Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EE04
Wirkungsmechanismus
Selumetinib ist ein oral verfügbarer Inhibitor der Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Kinasen 1 und 2 (MEK1/2). MEK1/2-Proteine stellen wichtige Komponenten des RASregulierten RAF-MEK-ERK-Signalweges dar, der häufig bei verschiedenen Krebsarten aktiviert wird. Selumetinib blockiert die MEK-Aktivität und hemmt das Wachstum von Zelllinien, die über den RAF-MEK-ERK-Signalweg aktiviert werden.
Pharmakodynamik
In genetisch modifizierten Mausmodellen der NF1, die Neurofibrome hervorbringen, die hinsichtlich Genotyp und Phänotyp humanen Typ-1-Neurofibromen entsprechen, bewirkt die orale Verabreichung von Selumetinib eine Hemmung der ERK-Phosphorylierung sowie eine Reduktion von Volumen, Proliferation, Anzahl und Wachstum der Neurofibrome.
Weitere Informationen
Kardiale Elektrophysiologie
Bei einer Dosis in Höhe des 1,5-Fachen der empfohlenen Höchstdosis verlängert Koselugo das QT/QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Umfang.
Klinische Wirksamkeit
SPRINT
Die Wirksamkeit von Koselugo wurde in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie [SPRINT Phase II Stratum 1 (NCT01362803)] an 50 pädiatrischen Patienten mit NF1-bedingten inoperablen PN untersucht, die signifikante Morbidität verursachten (NF1 = Neurofibromatose Typ 1; PN = plexiforme Neurofibromen). Inoperable PN waren definiert als PN, die aufgrund einer Umhüllung von oder in direkter Nähe zu lebenswichtigen Strukturen, von Invasivität oder hoher Vaskularität chirurgisch nicht vollständig entfernt werden konnten, ohne ein erhebliches Morbiditätsrisiko einzugehen. Patienten mit folgenden okulären Toxizitäten waren von der Studie ausgeschlossen: Jegliche aktuelle CSR oder Vorgeschichte einer CSR, ein aktueller RVO oder Vorgeschichte eines RVO, bekannter intraokularer Druck > 21 mmHg (oder die Obergrenze für den Normwert an das Alter angepasst) oder unkontrolliertes Glaukom. Die Patienten mussten ausserdem signifikante Morbidität in Bezug auf das Ziel-PN aufweisen. Die bei > 20% der Patienten vorliegenden Morbiditäten waren Entstellung, motorische Dysfunktion, Schmerzen, Atemwegsdysfunktion, Visuseinschränkung und Blasen-/Darmdysfunktion. Die Patienten erhielten 25 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) zweimal täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen (1 Behandlungszyklus) im Rahmen eines kontinuierlichen Behandlungsschemas bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), definiert als prozentualer Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen (definiert als Verschwinden der Ziel-PN) oder bestätigtem partiellen Ansprechen (definiert als Verringerung des PN-Volumens um ≥ 20%, bestätigt durch eine Tumorbeurteilung innerhalb von 3−6 Monaten). Das Ziel-PN, d. h. das PN, das relevante klinische Symptome oder Komplikationen (PN-bedingte Morbiditäten) verursachte, wurde hinsichtlich der Ansprechrate mithilfe einer zentral gelesenen volumetrischen Magnetresonanztomographie-(MRT-)Analyse gemäss den Kriterien der Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis (REiNS) beurteilt. Beurteilungen des Tumoransprechens erfolgten zu Studienbeginn sowie unter Behandlung über einen Zeitraum von 2 Jahren nach jeweils 4 Zyklen und anschliessend alle 6 Zyklen. Ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer (DoR).
Das mediane Alter der Patienten betrug 10,2 Jahre (Spanne: 3,5 – 17,4 Jahre), 60% waren männlich, 84% waren kaukasisch.
Das mediane Volumen der Ziel-PN bei Studienbeginn betrug 487,5 ml (Bereich: 5,6 - 3820 ml). Zu den PN-bedingten Morbiditäten, die bei > 20% der Patienten vorlagen, gehörten Entstellung, motorische Dysfunktion, Schmerzen, Atemwegsdysfunktion, Sehbehinderung und Blasen-/Darmdysfunktion.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ORR betrug 66% (95%-KI, 51,2 – 78,8). Von den 66 % der Patienten, die ein Ansprechen zeigten, hatten alle ein partielles Ansprechen (Partial Response, PR), kein Patient hatte ein vollständiges Ansprechen (Complete Response, CR. Eine unabhängige zentralisierte Überprüfung des Tumoransprechens nach REiNS-Kriterien ergab eine ORR von 44 % (95%-KI: 30,0; 58,7).
Die mediane Zeit bis zum Beginn des Ansprechens betrug 7,2 Monate (Bereich: 3,3 Monate bis 1,6 Jahre).Die mediane DoR ab dem Beginn des Ansprechens wurde nicht erreicht; zum Zeitpunkt der Datenauswertung betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 22,1 Monate. Von den Patienten, die ein Ansprechen zeigten, zeigten 27 (82%) eine DoR von mehr als 12 Monaten.
Befristete Zulassung
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel Koselugo befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.