Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
In einer 13-wöchigen Studie zur oralen Toxizität an Beagle-Hunden wurde Calcifediol in Rayaldee (retardiert) in einer Dosierung von einmal täglich 1,5, 3,0 und 4,5 μg/kg/Tag und Calcifediol (sofortige Wirkstofffreisetzung) in einer Dosierung von einmal täglich 2,8 und 4,2 μg/kg/Tag verabreicht. Bei Dosierungen bis zu 4,5 μg/kg/Tag Rayaldee (Expositionsgrenzwert Tier/Mensch basierend auf der mittleren Clast [letzte gemessene Plasmakonzentration in ng/ml] = 2,9× bei weiblichen und 2,1× bei männlichen Tieren) und 4,2 μg/kg/Tag Calcifediol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (Expositionsgrenzwert Tier/Mensch basierend auf der mittleren Clast [ng/ml]) = 2,4× bei weiblichen und 2,2× bei männlichen Tieren) wurden keine behandlungsbedingten Befunde erhoben.
In einer weiteren 13-wöchigen Studie an Hunden mit höheren Dosierungen, einschliesslich solcher oberhalb der maximal tolerierten Dosis wurden Toxizitäten, wie z.B. Mineralisierung von Gefässen und Weichgewebe beobachtet. Diese stimmen mit den übermässigen pharmakologischen Effekten von Vitamin-D-Analoga überein.
Mutagenität
Es wurden keine In-vitro- oder In-vivo-Mutagentitätsstudien mit Rayaldee durchgeführt. Es wurden keine genotoxischen oder mutagenen Auswirkungen von Calcifediol berichtet.
Karzinogenität
Es wurden keine neoplastischen Veränderungen bei subkutanen Dosen von 3, 10 und 33 µg/kg/Tag im Rahmen einer 26-wöchigen Studie mit transgenischen rasH2-Mäusen beobachtet, die auf Calcifediol zurückzuführen waren (Expositionsgrenzwert Tier/Mensch basierend auf der mittleren Clast [ng/ml]) = 3,6× bei weiblichen und 5,7× bei männlichen Tieren).
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine reproduktionstoxikologischen Untersuchungen mit Rayaldee durchgeführt.
Bei der oralen Verabreichung von Calcifediol an trächtige Kaninchen von 6. bis 18. Tag der Trächtigkeit wurden bei Dosierungen von 25 und 50 µg/kg/Tag in den viszeralen und skelettalen Untersuchungen der Nachkommen teratogene Effekte beobachtet. Eine Dosis von 5 µg/kg/Tag war nicht teratogen. In einer ähnlichen Studie an Ratten war Calcifediol in Dosierungen von bis zu 60 µg/kg/Tag nicht teratogen.