Dosierung/AnwendungNur zur intravenösen (i.v.) Infusion bestimmt.
Die Behandlung mit ZEPZELCA ist durch einen Arzt mit Erfahrung in Onkologie einzuleiten und zu beaufsichtigen.
Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe "Hinweise für die Handhabung" .
Allgemeine Zielpopulation
Die empfohlene Dosis bei Monotherapie und bei Kombinationstherapie mit Atezolizumab beträgt 3.2 mg/m2 als intravenöse Infusion über 1 Stunde alle 21 Tage bis zum Eintritt einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
Bei Verabreichung von ZEPZELCA am gleichen Tag ist zuerst Atezolizumab zu verabreichen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die empfohlene Dosierung von intravenösem oder subkutanem Atezolizumab ist der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.
Die Patienten müssen folgende Kriterien erfüllen, bevor ZEPZELCA erstmals oder wieder verabreicht wird:
Behandlungskriterien – vor Beginn des ersten Zyklus
a)Hämoglobin ≥9.0 g/dl, vorherige Erythrozytentransfusionen sind bei klinischer Indikationsstellung erlaubt; absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.5x109/l; Thrombozytenzahl ≥100x109/l.
b)Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤3.0xULN (Upper Limit of Normal, obere Normgrenze).
c)Gesamtbilirubin ≤1.5xULN oder direktes Bilirubin ≤ULN (wenn Gesamtbilirubin >1.5xULN).
d)Albumin ≥3 g/dl.
e)Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/Minute (mittels Cockcroft-Gault-Formel).
Kriterien für die Wiederbehandlung:
a)Hämoglobin ≥8.0 g/dl, vorherige Erythrozytentransfusionen sind bei klinischer Indikationsstellung erlaubt (um die Behandlung einzuleiten)
b)Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.5x109/l
c)Thrombozytenzahl ≥100x109/l.
d)Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤3.0xULN.
e)Gesamtbilirubin ≤1.5xULN oder direktes Bilirubin ≤ULN (wenn Gesamtbilirubin >1.5xULN).
f)Albumin ≥3 g/dl.
g)Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/Minute (mittels Cockcroft-Gault-Formel).
Fortsetzen der Behandlung und Behandlungsverzögerungen
Weitere Behandlungszyklen (d. h. Zyklus 2 oder darauf folgende) erfolgen alle 21 Tage, wenn der Patient alle oben angeführten Kriterien für die Behandlung und Wiederbehandlung erfüllt.
Wenn ein Patient an Tag 1 eines jeden Zyklus nach Zyklus 1 die Kriterien für die Weiterbehandlung nicht erfüllt, wird die Behandlung bis zur angemessenen Erholung ausgesetzt (bis maximal 21 Tage nach dem ursprünglich vorgesehenen Behandlungstermin). Wenn nach diesen 21 Tagen Verzögerung keine Erholung eingetreten ist, muss die Behandlung abgebrochen werden.
Wird Atezolizumab aufgrund eines schwerwiegenden unerwünschten immunologischen Ereignisses abgesetzt, kann die Behandlung mit Lurbinectedin als Monotherapie mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden. Die Evidenz für eine Fortsetzung der Erhaltungstherapie mit Lurbinectedin als Monotherapie ist begrenzt (2 Patienten in der Zulassungsstudie IMforte). Falls die Immuntoxizität trotz Absetzen von Atezolizumab wieder auftritt, sollte die/der Teilnehmende auch Lurbinectedin absetzen.
Medikation vor der Infusion:
Folgende Arzneimittel werden vor der Infusion als antiemetische Prophylaxe verabreicht:
-Kortikosteroide (intravenöses Dexamethason 8 mg oder Äquivalent)
-Serotonin-Antagonisten (intravenöses Ondansetron 8 mg oder Äquivalent)
Bei der Anwendung von ZEPZELCA mit Atezolizumab als Erhaltungstherapie bei kleinzelligem Lungenkarzinom im extensiven Stadium kann die Verabreichung einer Primärprophylaxe mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) (sofern nicht kontraindiziert) in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer febrilen Neutropenie zu verringern. Dabei sollen die einschlägigen Leitlinien zur Anwendung der Prophylaxe mit G-CSF beachtet werden. Es liegt keine vergleichende Evidenz für eine Prophylaxe mit G-CSF gegenüber einer bedarfsgesteuerten G-CSF Therapie bei der Anwendung von ZEPZELCA + Atezolizumab vor.
Medikation nach der Infusion:
Gegebenenfalls kann folgende Postmedikation verabreicht werden:
Verlängerte Gabe jeglicher der folgenden Antiemetika über 2 Tage nach der Infusion:
-Kortikosteroide (orales Dexamethason 4 mg oder Äquivalent)
-Serotonin-Antagonisten (orales Ondansetron 8 mg oder Äquivalent)
-Metoclopramid (10 mg oder Äquivalent intravenös oder oral alle 8 Stunden)
Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen/Interaktionen
Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen
In Tabelle 1 sind die empfohlenen Dosisverringerungen von ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen aufgelistet. Zu den empfohlenen Massnahmen hinsichtlich der Dosierung von Atezolizumab bei unerwünschten Wirkungen ist zusätzlich die jeweiligen Fachinformation zu konsultieren.
Tabelle 1: Dosisverringerung von ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen
Dosis 1. Dosisverringerung 2. Dosisverringerung 3. Dosisverringerung
3.2 mg/m2 2.6 mg/m2 2.0 mg/m2 Therapieabbruch
In Tabelle 2 sind die Dosisanpassungen von ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen angegeben.
Tabelle 2: Dosisanpassungskriterien für ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen
Unerwünschte Wirkung Schweregrada Dosisanpassung
Neutropenieb [siehe Neutropenie des Grads 4 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND
"Warnhinweise und oderFebrile Neutropenie -Behandlung mit ZEPZELCA mit
Vorsichtsmassnahmen" ] jeden Grades verringerter Dosis wiederaufnehmen
Thrombozytopenie [siehe Grad 3 mit Blutungen oder -ZEPZELCA aussetzen bis Thrombozytenzah
"Warnhinweise und Grad 4 l ≥100'000/mm3 UND -Behandlung mit
Vorsichtsmassnahmen" ] ZEPZELCA mit verringerter Dosis
wiederaufnehmen
Lebertoxizität [siehe Grad 2 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND
"Warnhinweise und -Behandlung mit ZEPZELCA mit derselben
Vorsichtsmassnahmen" ] Dosis wiederaufnehmen
Grad ≥3 -ZEPZELCA aussetzen bis
Grad ≤1 UND -Behandlung mit
ZEPZELCA mit verringerter
Dosis wiederaufnehmen
Rhabdomyolyse [siehe Grad 2 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND
"Warnhinweise und -Behandlung mit ZEPZELCA mit derselben
Vorsichtsmassnahmen" ] Dosis wiederaufnehmen
Grad ≥3 -Behandlung endgültig
abbrechen
Nichthämatologische Grad 2 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND
Toxizität -Behandlung mit ZEPZELCA mit derselben
Dosis wiederaufnehmen
Grad ≥3 -ZEPZELCA aussetzen bis
Grad ≤1 UND -Behandlung mit
ZEPZELCA mit verringerter
Dosis wiederaufnehmen
Neutropenie in Verbindung Alle Grade -ZEPZELCA aussetzen, bis Grad ≤1
mit Infektion/Sepsis erreicht ist und jede damit verbundene
Infektion/Sepsis abgeklungen ist.
-Dosis von ZEPZELCA verringern
Alle unerwünschten - -Dosis von ZEPZELCA verringern oder
Wirkungen, die ein Behandlung abbrechen
häufiges oder verlängertes
(>2 Wochen) Aussetzen
erfordern
Überempfindlichkeitsreaktio Grad ≥3 -ZEPZELCA endgültig absetzen
nen
a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0.
b Patienten mit isolierter Neutropenie Grad 4 (Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3), und die G-CSF nicht als primäre Prophylaxe erhalten haben, können anstelle einer Verringerung der Lurbinectedin-Dosis eine Prophylaxe mit G-CSF erhalten.
Nach einer Dosisreduktion ist eine erneute Dosissteigerung nicht erlaubt.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lurbinectedin bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Daher darf dieses Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter (CrCl 60-89 ml/min) oder mässiger (CrCl 30-59 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Für die Anwendung von Lurbinectedin bei schwerer (CrCl <30 ml/min) bzw. terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Untersuchungen an einer ausreichenden Patientenzahl vor, um das Risiko abschätzen zu können, daher darf es diesen Patienten nicht verabreicht werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Leichte Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin 1.0-1.5×ULN und beliebiger AST-Wert) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Mässige Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin >1.5 bis ≤3×ULN und AST = beliebig) wird eine Dosisreduktion der Anfangsdosis um 50 % empfohlen. Eine Erhöhung auf die volle Dosis von 3.2 mg/m2 in Abhängigkeit der Verträglichkeit kann in den nachfolgenden Zyklen in Betracht gezogen werden (siehe "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin >3xULN) ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" , "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
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