Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N06DA03
Wirkungsmechanismus
Die pathologischen Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit betreffen die cholinergen Nervenbahnen, welche vom basalen Vorderhirn zur Grosshirnrinde und zum Hippocampus aufsteigen. Diese Bahnen sind an Lern- und Gedächtnisfunktionen, Aufmerksamkeitsverhalten und an anderen kognitiven Prozessen beteiligt. Rivastigmin, ein zentral wirksamer Acetyl- und Butyrylcholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ, soll die cholinerge Neurotransmission durch eine Verlangsamung des Abbaus von Acetylcholin fördern. Das Acetylcholin wird von funktionell intakten cholinergen Neuronen freigesetzt. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Rivastigmin selektiv die Verfügbarkeit von Acetylcholin im Kortex und im Hippocampus erhöht.
Aus diesem Grund kann Rivastigmin die cholinerg vermittelten kognitiven Defizite, die bei Alzheimer-Patienten mit Demenz auftreten, günstig beeinflussen. Zudem gibt es Hinweise darauf, dass durch die Hemmung der Cholinesterase die Bildung von amyloidogenen Beta-Amyloid-Vorläufer-Protein-Fragmenten (APP-Fragmente) verlangsamt wird. In der Folge verlangsamt sich auch die Bildung der Amyloid-Plaques, die eine der wichtigsten pathologischen Veränderungen bei der Alzheimer-Demenz darstellen.
Pharmakodynamik
Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. In einer Studie mit gesunden jungen männlichen Freiwilligen setzte eine orale Dosis von 3,0 mg die Acetylcholinesterase-(AChE)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1,5 h nach Einnahme um etwa 40 % herab. Etwa 9 h nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrte die Aktivität des Enzyms auf den Ausgangswert zurück. Die Butyrylcholinesterase-(BuChE)-Aktivität im Liquor wurde bei gesunden jungen freiwilligen Männern vorübergehend gehemmt, die Hemmung hielt aber nur 3,6 h an. Bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung (AD) war die Hemmung der Acetylcholinesterase im Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von 2x6 mg/d dosisabhängig. Die Hemmung der BuChE-Aktivität im Liquor von Alzheimer-Patienten war ähnlich derjenigen der AChE. Nach Gabe von 2x6 mg/d nahm die Aktivität gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60 % ab. Die Wirkung von Rivastigmin auf die Aktivität von AChE und BuChE im Liquor hielt auch nach 12-monatiger Gabe, der längsten untersuchten Zeitdauer, noch an. Es fanden sich statistisch signifikante Korrelationen zwischen dem Ausmass der AChE- und BuChE-Hemmung durch Rivastigmin im Liquor und den Veränderungen der in verschiedenen Teiltesten gemessenen kognitiven Performance von Alzheimer-Patienten. Allerdings korrelierte nur die BuChE-Hemmung im Liquor konsistent und signifikant mit Verbesserungen in den Teiltests zu Geschwindigkeit, Aufmerksamkeit und Gedächtnis.
Klinische Studien bei Alzheimer-Demenz mit dem zweimal pro Woche anzuwendenden Pflaster
PK-PD-Korrelation von Rivastigmin-Plasmakonzentrationen und BuChE-Hemmung im Plasma
Die PK-PD-Korrelation zwischen der Rivastigmin-Plasmakonzentration und der Hemmung der Butyrylcholinesterase (BuChE) im Plasma nach wiederholter Anwendung von Rivasur zweimal wöchentlich 9,5 mg/24 Stunden, Transdermalem Pflaster wurde in einer offenen, randomisierten, 2-Perioden-, 2-Sequenz-, Mehrfachdosis-, Cross-over-Studie an gesunden Probanden untersucht, wobei das einmal täglich applizierte transdermale Referenzpflaster als Vergleich diente. Jeder Proband erhielt entweder Rivasur zweimal wöchentlich 9,5 mg/24 Stunden, Transdermales Pflaster, welches alternierend an 4 Tagen bzw. 3 Tagen appliziert wurde, oder ein einmal täglich anzuwendendes transdermales Referenzpflaster 9,5 mg/24 Stunden, wobei jedes transdermale Pflaster über einen Zeitraum von 24 Stunden appliziert wurde. Blutproben zur Messung der Rivastigmin-Plasmaspiegel sowie zur Bestimmung der inhibierenden Wirkung auf die BuChE-Aktivität im Plasma wurden im Laufe von 384 Stunden entnommen. Bei jeder Behandlung erfolgte vor der Applikation des ersten transdermalen Pflasters eine zusätzliche Probenentnahme (Vorab-Dosis).
Sowohl nach Anwendung des Rivasur zweimal wöchentlich 9,5 mg/24 Stunden, Transdermalen Pflasters als auch des einmal täglich anzuwendenden transdermalen Referenzpflasters wiesen die Hemmwerte von BuChE einen vergleichbar raschen Wirkungseintritt und Anstieg auf, mit Hemmwerten nahe dem Maximum nach 8 bis 12 Stunden. Es konnte eine Hemmung von bis zu 50 % der BuChE-Aktivität im Plasma beobachtet werden. Die maximal inhibierende Wirkung auf die Plasma-BuChE-Aktivität war für beide Formulierungen vergleichbar.
Die mittlere BuChE-Inhibitionskurve von Rivasur zweimal wöchentlich 9,5 mg/24 Stunden, Transdermalem Pflaster entsprach in hohem Masse der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve von Rivastigmin. Die in der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve vorhandenen Schwankungen konnten auch in der Zeitkurve der BuChE-Hemmung beobachtet werden, d.h. das Ausmass der BuChE-Hemmung war proportional zum Rivastigmin-Plasmaspiegel.
Klinische Wirksamkeit
Mit Rivasur zweimal wöchentlich, Transdermales Pflaster wurden keine klinischen Wirksamkeitsstudien durchgeführt. Anhand von Bioäquivalenzstudien konnte die Übertragbarkeit der nachfolgenden Ergebnisse von klinischen Wirksamkeitsstudien mit einmal täglich anzuwendenden Rivastigmin-Pflastern gezeigt werden.
Klinische Studien bei Alzheimer-Demenz mit dem einmal täglich anzuwendenden Referenzpflaster:
Die Wirksamkeit von Rivastigmin-Pflastern einmal täglich bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (ENA713D2320:24) und während der anschliessenden "open-label extension" -Phase gezeigt, sowie in einer 48-wöchigen doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie (ENA713D2340).
24-wöchige kontrollierte Studien
Die in einer Placebo-kontrollierten Studie untersuchten Patienten wiesen einen MMSE-Score (Mini-Mental State Examination) von 10-20 auf. Die Wirksamkeit wurde anhand von unabhängigen Prüfparametern, die in regelmässigen Abständen während der 24-wöchigen Behandlung angewendet wurden, belegt. Diese beinhalten den ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) zur Messung der kognitiven Leistungen, den ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change), eine umfassende globale Einschätzung des Patienten durch den Arzt, wobei auch Angaben der Betreuer miteinbezogen werden und den ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living). Die in der Woche 24 erhobenen Ergebnisse der 2 primären sowie der wichtigsten sekundären Prüfparameter sind in Tabelle 3 und 4 zusammengefasst.
Tabelle 3: 24-Wochen-Ergebnisse für die drei Bewertungsinstrumente bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz

                                          Rivastigmin- Pflaster        Rivastigmin- Kapsel   Placebo
                             einmal täglich 9,5 mg/24     12 mg/d               
                             Stunden                                            
ITT-LOCF Population          n=251                        n=256                 n=282
ADAS-Cog                     (n=248)                      (n=253)               (n=281)
Mittlere Baseline ±          27,0 ±10,3                   27,9 ± 9,4            28,6 ± 9,9
Standardabweichung (SD)                                                         
Mittlere Änderung in Woche   -0,6 ± 6,4                   -0,6 ± 6,2            1,0 ± 6,8
24 ± SD                                                                         
p-Wert versus Placebo        0,005*1                      0,003*1               
ADCS-CGIC                    (n=248)                      (n=253)               (n=278)
Mittlerer Wert ± SD          3,9 ± 1,20                   3,9 ± 1,25            4,2 ± 1,26
p-Wert versus Placebo        0,010*2                      0,009*2               
ADCS-ADL                     (n=247)                      (n=254)               (n=281)
Mittlere Baseline ± SD       50,1 ± 16,3                  49,3 ± 15,8           49,2 ± 16,0
Mittlere Änderung in Woche   -0,1 ± 9,1                   -0,5 ± 9,5            -2,3 ± 9,4
24 ± SD                                                                         
p-Wert versus Placebo        0,013*1                      0,039*1               

*p≤0,05 versus Placebo
ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward
1Basierend auf ANCOVA (Kovarianzanalyse) mit Behandlung und Land als Faktoren und Baseline-Werte als Kovariable.
2Basierend auf dem CMH-Test (van Elteren-Test) mit Länderblock.
Negative Änderung bedeutet Verbesserung für ADAS-Cog Test. Positive Änderung bedeutet Verbesserung für ADCS-ADL, ADCS-CGIC-Werte <4 bedeuten Verbesserung.
In einer Studie über 24 Wochen zeigten 17,4 % der mit Rivastigmin-Pflastern einmal täglich 9,5 mg/24 Stunden, 19,0 % der mit Rivastigmin-Kapseln (12 mg/d) und 10,5 % der mit Placebo behandelten Patienten klinisch relevantes Ansprechen auf die Behandlung (siehe Tabelle 4). Klinisch relevante Änderungen wurden a priori als eine Verbesserung um mindestens vier Punkte im ADAS-cog, dabei gleichzeitig keine Verschlechterung auf der Skala ADCS-CGIC und auf der Skala ADCS-ADL definiert.
Tabelle 4

                                Patienten mit klinisch
                             signifikantem Ansprechen
                             (%) nach 24 Wochen
                             Rivastigmin-Pflaster         Rivastigmin-Kapsel    Placebo
                             einmal täglich 9,5 mg/24     12 mg/d               
                             Stunden                                            
Verbesserung um mind. 4      17,4*                        19,0**                10,5
Punkte im ADAS-Cog ohne                                                         
Verschlechterung im                                                             
ADCS-CGIC und ADCS-ADL                                                          

*p<0,05, **p<0,01 versus Placebo
48-wöchige aktiv-kontrollierte Studie
Die in der aktiv-kontrollierten Studie untersuchten Patienten wiesen einen MMSE-Score (Mini-Mental State Examination) von 10-24 auf. Das Konzept der Studie bestand darin, die Wirksamkeit von Rivastigmin-Pflaster einmal täglich 13,3 mg/24 Stunden mit der Wirksamkeit von Rivastigmin-Pflaster einmal täglich 9,5 mg/24 Stunden während einer 48-wöchigen doppelblinden Behandlung bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit, welche nach der initialen 24-48-wöchigen "open-label extension" -Phase unter Rivastigmin-Pflastern einmal täglich 9,5 mg/24 Stunden einen Abbau von funktionalen und kognitiven Fähigkeiten zeigten, zu vergleichen. Der funktionale Abbau wurde durch den Assessor untersucht und der kognitive Abbau wurde entweder als Abnahme des MMSE-Scores von >2 Punkten verglichen mit der letzten Untersuchung oder als Abnahme von >3 Punkten verglichen mit der Baseline definiert. Die Wirksamkeit wurde anhand von unabhängigen Prüfparametern, die in regelmässigen Abständen während der 48-wöchigen Behandlung angewendet wurden, belegt. Diese beinhalten den ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) zur Messung der kognitiven Leistungen und den ADCS-instrumental ADL (eine Subscale von ADCS-ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living, welche die instrumentelle Aktivität erfasst).
Diese Scala erfasst komplexere kognitive Aktivitäten und repräsentiert somit eine klinisch signifikante Beurteilung der Alltagsaktivitäten wie z.B. Hausarbeiten wie Einkaufen, Essenszubereitung, Bewahrung der Fähigkeit, sich in der Umgebung zu orientieren, wie auch Aufgaben im Zusammenhang mit Finanzen. Die Ergebnisse der Prüfparameter der 48-wöchigen Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5: Mittlere Änderung der doppelblinden Baseline in ADAS-Cog und ADCS-IADL über Zeit

          Population Visit      Rivastigmin-Pflaster  Rivastigmin-Pflaster                                              
                       einmal täglich        einmal täglich 9,5                                               
                      13,3 mg/24 Stunden    mg/24 Stunden N=271                                               
                      N=265                                                                                   
N                     Mittel                N                     Mittel                DLSM                  95 % CI               p-Wert
ADAS-Cog
LOCF                  Baseline              264                   34,4                  268                   34,9                                                              
DB- Woche 48          Wert                  264                   38,5                  268                   39,7                                                              
                      Änderung              264                   4,1                   268                   4,9                   -0,8                  (-2,1, 0,5)           0,227
ADCS-IADL
LOCF                  Baseline              265                   27,5                  271                   25,8                                                              
Woche 48              Wert                  265                   23,1                  271                   19,6                                                              
                      Änderung              265                   -4,4                  271                   -6,2                  2,2                   (0,8, 3,6)            0,002*

CI-Confidence Interval
DLSM-Difference in Least Square Means
LOCF-Last Observation Carried Forward
ADAS-cog scores: Negative Änderung in DLSM bedeutet eine Verbesserung der Rivastigmin-Pflaster einmal täglich 13,3 mg/24 Stunden - Gruppe verglichen mit Rivastigmin-Pflaster einmal täglich 9,5 mg/24 Stunden-Gruppe.
ADCS-IADL scores: Positive Änderung in DLSM bedeutet eine Verbesserung der Rivastigmin-Pflaster einmal täglich 13,3 mg/24 Stunden - Gruppe verglichen mit Rivastigmin-Pflaster einmal täglich 9,5 mg/24 Stunden-Gruppe.
N ist die Anzahl der Patienten mit einer Baseline-Untersuchung (letzte Untersuchung in der open-label Phase) und mit mindestens einer Post-baseline-Untersuchung (für LOCF).
DLSM, 95 % CI, und der p-Wert basieren auf dem ANCOVA (Kovarianzanalyse) Model, angepasst an Land und Baseline-ADAS-cog score.
*p<0,05