Propriétés/EffetsCode ATC
N06DA03
Mécanisme d'action
Les anomalies pathologiques qui caractérisent la maladie d'Alzheimer concernent les voies cholinergiques qui se projettent des structures cérébrales antérieures basales vers le cortex cérébral et l'hippocampe. Ces voies jouent un rôle dans les fonctions d'apprentissage et de mémorisation, dans la faculté d'attention et dans d'autres processus cognitifs. La rivastigmine est un inhibiteur central de l'acétylcholinestérase et de la butyrylcholinestérase de type carbamate; elle est censée favoriser la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine. L'acétylcholine est libérée par les neurones cholinergiques fonctionnellement intacts. Les résultats des études menées chez l'animal indiquent que la rivastigmine augmente de manière sélective la disponibilité de l'acétylcholine au niveau du cortex et de l'hippocampe.
La rivastigmine est donc susceptible d'influencer favorablement les déficits cognitifs faisant intervenir ces voies cholinergiques qui surviennent chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer avec démence. Certaines données suggèrent par ailleurs que l'inhibition de la cholinestérase ralentit la formation de fragments protéiques précurseurs de bêta-amyloïde amyloïdogènes (fragments APP). Il s'ensuit également un ralentissement de la formation des plaques d'amyloïde, qui constituent l'une des anomalies pathologiques de la maladie d'Alzheimer.
Pharmacodynamique
La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d'une étude menée chez des jeunes hommes volontaires sains, l'administration d'une dose orale de 3,0 mg a entraîné une diminution d'env. 40 % de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) dans la première 1,5 h après la prise. L'activité enzymatique est revenue à son niveau initial environ après 9 h de l'obtention de l'effet inhibiteur maximal. L'activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement chez des jeunes hommes volontaires sains, mais cette inhibition ne s'est maintenue que pendant 3,6 h. Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer (AD), l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine a été dose-dépendante jusqu'à la dose maximale étudiée de 2x6 mg/jour. L'inhibition de l'activité de la BuChE dans le LCR de patients atteints de la maladie d'Alzheimer a été comparable à celle de l'AChE. Après l'administration de 2x6 mg/jour de rivastigmine, l'activité a diminué de plus de 60 % par rapport aux valeurs initiales. L'effet de la rivastigmine sur l'activité de l'AChE et de la BuChE dans le LCR s'est encore maintenu après une durée d'administration de 12 mois, la plus longue durée d'administration étudiée. Des corrélations statistiquement significatives ont été constatées entre l'ampleur de l'inhibition de l'AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées dans différents tests partiels destinés à évaluer les performances cognitives des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Une corrélation consistante et significative n'a cependant été établie uniquement entre l'inhibition de la BuChE dans le LCR et l'amélioration des résultats de tests partiels portant sur la rapidité, l'attention et la mémoire.
Études cliniques avec le patch deux fois par semaine en cas de démence de type Alzheimer
Corrélation PK-PD entre les concentrations plasmatiques de rivastigmine et l'inhibition de la BuChE dans le plasma
La corrélation entre la concentration plasmatique de rivastigmine et l'inhibition de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le plasma après une utilisation répétée de Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique a été évaluée dans une étude croisée, ouverte, randomisée, à 2 périodes, 2 séquences et doses multiples, menées chez des sujets sains, en utilisant comme comparaison le patch transdermique de référence appliqué une fois par jour. Chaque sujet recevait soit Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique qui était appliqué tous les 4 jours ou tous les 3 jours en alternance, soit un patch transdermique journalier de référence 9,5 mg/24 heures qui était appliqué pendant une durée de 24 heures. Des échantillons de sang ont été prélevés sur une période de 384 heures pour mesurer la concentration plasmatique de rivastigmine ainsi que pour déterminer l'effet inhibiteur sur l'activité de la BuChE dans le plasma. Pour chaque traitement, un prélèvement de sang supplémentaire (pré-dose) a été effectuée avant l'application du premier patch transdermique.
Après l'utilisation de Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique tout comme du patch transdermique journalier de référence, les résultats indiquent que l'inhibition de la BuChE entre en action et augmente avec rapidité comparable, avec des valeurs d'inhibition proche du maximum après 8 à 12 heures. D'après les observations, l'activité de la BuChE dans le plasma a été inhibée jusqu'à 50 %. L'effet inhibiteur maximal sur l'activité de la BuChE dans le plasma était comparable pour les deux formulations.
La courbe d'inhibition moyenne de la BuChE de Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique correspondait dans une large mesure à la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps de la rivastigmine. Les variations présentes dans la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps ont également pu être observées dans la courbe d'inhibition de la BuChE en fonction du temps, c.-à-d. que le degré d'inhibition de la BuChE était proportionnel au taux plasmatique de rivastigmine.
Efficacité clinique
Aucune étude clinique d'efficacité n'a été menée avec Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique. Des études de bioéquivalence ont permis de montrer la transférabilité des résultats suivants provenant d'études cliniques d'efficacité réalisées avec les patchs de rivastigmine une fois par jour.
Études cliniques avec le patch une fois par jour de référence en cas de démence de type Alzheimer
L'efficacité des patchs de rivastigmine une fois par jour dans le traitement de la maladie d'Alzheimer a été démontrée dans une étude en double aveugle et contrôlée par placebo sur 24 semaines (ENA713D2320:24) et au cours de la phase d'extension en ouvert qui a suivi, ainsi que dans une étude en double aveugle et contrôlée par substance active sur 48 semaines (ENA713D2340).
Études contrôlées sur 24 semaines
Les patients évalués dans une étude contrôlée par placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 20. L'efficacité a été établie à l'aide de critères d'évaluation indépendants, utilisés à intervalles réguliers pendant la phase de traitement de 24 semaines. Il s'agissait notamment de l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) mesurant les performances cognitives, de l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change), une appréciation globale du patient par le médecin tenant compte des informations fournies par les soignants, et de l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living). Les résultats recueillis à la semaine 24 pour les 2 critères d'évaluation primaires ainsi que pour les principaux critères d'évaluation secondaires sont résumés dans les Tableaux 3 et 4.
Tableau 3: Résultats à 24 semaines pour les trois instruments d'évaluation de patients atteints de démence de type Alzheimer légère à modérée
Patch de rivastigmine une Capsule de rivastigmin Placebo
fois par jour 9,5 mg/24 e12 mg/jour
heures
PopulationITT-LOCF n=251 n=256 n=282
ADAS-Cog (n=248) (n=253) (n=281)
Valeur initiale moyenne±é 27,0 ±10,3 27,9 ± 9,4 28,6 ± 9,9
cart-type(ET)
Variation moyenneà la -0,6 ± 6,4 -0,6 ± 6,2 1,0 ± 6,8
semaine 24 ± ET
Valeur p versus placebo 0,005*1 0,003*1
ADCS-CGIC (n=248) (n=253) (n=278)
Valeur p moyenne ± ET 3,9 ± 1,20 3,9 ± 1,25 4,2 ± 1,26
Valeur p versus placebo 0,010*2 0,009*2
ADCS-ADL (n=247) (n=254) (n=281)
Valeur initiale moyenne 50,1 ± 16,3 49,3 ± 15,8 49,2 ± 16,0
±ET
Variation moyenneà la -0,1 ± 9,1 -0,5 ± 9,5 -2,3 ± 9,4
semaine 24 ± ET
Valeur p versus placebo 0,013*1 0,039*1
*p≤0,05 versus placebo
ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward
1Basé sur l'ANCOVA (analyse de covariance) avec le traitement et le pays comme facteurs et les valeurs initiales comme covariable.
2Basé sur le test CMH (test de van Elteren) stratifié par pays.
Une variation négative indique une amélioration pour le test ADAS-Cog. Une variation positive indique une amélioration pour l'ADCS-ADL, des valeurs d'ADCS-CGIC <4 indiquent amélioration.
Dans une étude sur 24 semaines, 17,4 % des patients traités par patchs de rivastigmine une fois par jour 9,5 mg/24 heures, 19,0 % de ceux traités par des capsules de rivastigmine (12 mg/jour) et 10,5 % de ceux sous placebo ont présenté une réponse cliniquement pertinente au traitement (voir Tableau 4). Des modifications cliniquement pertinentes étaient définies à priori par une amélioration d'au moins quatre points sur l'ADAS-cog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.
Tableau 4
Patients avec réponse
cliniquement significative
(%) après 24 semaines
Patch de rivastigmine une Capsule de rivastigm Placebo
fois par jour 9,5 mg/24 ine12 mg/jour
heures
Amélioration d'au moins 4 17,4* 19,0** 10,5
points sur l'ADAS-Cog sans
péjoration des scores
ADCS-CGIC et ADCS-ADL
*p<0,05, **p<0,01 versus placebo
Étude contrôlée par substance active sur 48 semaines
Les patients examinés dans l'étude contrôlée par substance active avaient des scores MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L'objectif de l'étude était de comparer l'efficacité du patch de rivastigmine une fois par jour 13,3 mg/24 heures à l'efficacité du patch de rivastigmine une fois par jour 9,5 mg/24 heures lors d'un traitement en double aveugle sur 48 semaines chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer qui ont présenté une diminution des aptitudes fonctionnelles et cognitives après la phase initiale d'extension en ouvert de 24 à 48 semaines avec les patchs de rivastigmine une fois par jour 9,5 mg/24 heures. La diminution fonctionnelle a été évaluée par l'investigateur et la diminution cognitive a été définie comme une diminution du score MMSE soit de >2 points par rapport au dernier examen, soit de >3 points par rapport à la valeur initiale. L'efficacité a été établie à l'aide de critères d'évaluation indépendants, utilisés à intervalles réguliers pendant la phase de traitement de 48 semaines. Il s'agissait notamment de l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) mesurant les performances cognitives et l'ADCS-instrumental ADL (une sous-catégorie de l'échelle de l'ADCS-ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living qui permet d'évaluer les activités instrumentales).
Cette échelle évalue des activités cognitives plus complexes et constitue ainsi une évaluation cliniquement significative des activités quotidiennes telles que les activités domestiques, notamment les achats, la préparation des repas, la conservation de la capacité à s'orienter dans l'environnement, ainsi que les tâches liées aux finances. Les résultats des critères d'évaluation de l'étude sur 48 semaines sont résumés dans le Tableau 5.
Tableau 5: Variation moyenne des valeurs initiales en double aveugle de l'ADAS-Cog et de l'ADCS-IADL dans le temps
Population visite Patch de rivastigmin Patch de rivastigmin
e une fois par jour e une fois par jour
13,3 mg/24 heures 9,5 mg/24 heures
N=265 N=271
N Moyenne N Moyenne DLSM IC à 95 % Valeur de p
ADAS-Cog
LOCF Valeur initiale 264 34,4 268 34,9
Semaine 48en double Valeur 264 38,5 268 39,7
aveugle
Variation 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227
ADCS-IADL
LOCF Valeur initiale 265 27,5 271 25,8
Semaine 48 Valeur 265 23,1 271 19,6
Variation 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002*
IC-intervalle de confiance
DLSM-Difference in Least Square Means
LOCF-Last Observation Carried Forward
Scores ADAS-cog: une variation négative de la DLSM indique une amélioration du groupe Patch de rivastigmine une fois par jour 13,3 mg/24 heures par rapport au groupe Patch de rivastigmine une fois par jour 9,5 mg/24 heures.
Scores ADCS-IADL: une variation positive de la DLSM indique une amélioration du groupe Patch de rivastigmine une fois par jour 13,3 mg/24 heures par rapport au groupe Patch de rivastigmine une fois par jour 9,5 mg/24 heures.
N est le nombre de patients disposant d'un examen initial (dernier examen pendant la phase en ouvert) et d'au moins un examen post-situation initiale (pour le LOCF).
La DLSM, l'IC à 95 % et la valeur p se basent sur le modèle de l'ANCOVA (analyse de covariance), ajusté en fonction du pays et de la valeur initiale du score ADAS-cog.
*p<0,05
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