Eigenschaften/WirkungenATC-Code
B06AX05
Wirkungsmechanismus
Casgevy ist eine Zelltherapie, bestehend aus autologen CD34+-HSPC, die mithilfe der CRISPR/Cas9-Technologie ex vivo editiert wurden. Die hochspezifische Leit-RNA ermöglicht es, mittels CRISPR/Cas9 einen präzisen DNA-Doppelstrangbruch an der kritischen Transkriptionsfaktor-Bindungsstelle (GATA1) in der Erythroid-spezifischen Enhancer-Region des BCL11A-Gens zu erzielen. Durch die Editierung wird die GATA1-Bindung irreversibel unterbrochen und die BCL11A-Expression reduziert. Die reduzierte BCL11A-Expression führt zu einem Anstieg der γ-Globin-Expression und zur Bildung des Proteins fetales Hämoglobin (HbF) in den erythroiden Zellen, wodurch das fehlende Globin bei der transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie (TDT) und das abweichende Globin bei der Sichelzellkrankheit (SCD), die die zugrundeliegenden Krankheitsursachen sind, ersetzt werden. Bei Patienten mit TDT wird durch die Bildung von γ-Globin die Korrektur des Ungleichgewichts zwischen dem α-Globin und dem Nichtα-Globin erwartet, wodurch die ineffektive Erythropoese und Hämolyse verringert wird, und der Gesamthämoglobinspiegel ansteigt. Bei Patienten mit schwerer SCD wird durch die Expression von HbF die Verringerung der intrazellulären HbS-Konzentration erwartet, was die Sichelbildung der roten Blutzellen verhindert.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Casgevy wurde bei Jugendlichen und Erwachsenen im Alter von 12 bis 35 Jahren mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie (TDT) oder Sichelzellkrankheit (SCD) in zwei offenen, einarmigen Studien (Studie 111 und Studie 121) und einer Langzeit-Nachbeobachtungsstudie (Studie 131) untersucht.
Transfusionsabhängige Beta-Thalassämie
Studie 111 war eine offene, multizentrische, einarmige Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Casgevy bei Erwachsenen und Jugendlichen mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie. Nach Abschluss der 24-monatigen Nachbeobachtung in Studie 111 wurden die Patienten eingeladen, an Studie 131 teilzunehmen, einer noch laufenden Langzeitstudie zur Sicherheit und Wirksamkeit.
Die Patienten kamen für die Studie in Frage, wenn sie in den 2 Jahren vor der Aufnahme in die Studie mindestens 100 ml/kg/Jahr oder 10 Einheiten/Jahr an Erythrozytentransfusionen benötigten. Die Patienten benötigten ausserdem einen Lansky- oder Karnofsky-Performance-Score von ≥80 %.
Ausgeschlossen von der Studie waren Patienten, für die ein HLA-kompatibler, verwandter HSZ-Spender zur Verfügung stand. Patienten mit stark erhöhtem Eisengehalt im Herzen (d.h. Patienten mit einer kardialen T2* von weniger als 10 ms in der Magnetresonanztomographie [MRT]) oder einer fortgeschrittenen Lebererkrankung wurden von der Studie ausgeschlossen. Bei allen Patienten wurde eine MRT der Leber durchgeführt. Bei Patienten mit MRT-Ergebnissen, die einen Eisengehalt in der Leber von ≥15 mg/g zeigten, wurde zur weiteren Abklärung eine Leberbiopsie durchgeführt. Patienten mit einer Leberbiopsie, die eine Brückenfibrose oder Zirrhose zeigten, wurden ausgeschlossen.
Von den 59 Patienten, die in Studie 111 mit der Mobilisierung begannen, brachen 3 Patienten (5,1 %) die Behandlung vor der Casgevy-Infusion ab, alle wegen Widerrufs der Einwilligungserklärung.
Die wichtigsten demographischen Daten und Baseline-Charakteristika sind in Tabelle 5 gezeigt, und zwar (1) von allen Patienten, die in Studie 111 aufgenommen wurden, und (2) von allen Patienten, die in Studie 111 eine Infusion von Casgevy erhielten.
Tabelle 5: Demographische Daten und Baseline-Charakteristika in Study 111
Demographische Daten und Krankheitsmerkmale Casgevy aufgenommene Casgevy Patienten mit
Patienten (N=59) § Infusion (N=56)
Alter (Jahre), n (%)
Erwachsene (≥18 und ≤35 Jahre) Jugendliche 39 (66,1 %) 20 (33,9 %) 36 (64,3 %) 20 (35,7 %)
(≥12 und < 18 Jahre)
Alle Altersgruppen (≥12 und ≤35 Jahre)
Median (min., max.) 19 (12; 35) 19,5 (12; 35)
Geschlecht, n (%)
Weiblich 28 (47,5 %) 25 (44,6 %)
Männlich 31 (52,5 %) 31 (55,4 %)
Ethnie, n (%)
Asiatisch 25 (42,4 %) 24 (42,9 %)
Weisshäutig 19 (32,2 %) 18 (32,1 %)
Sonstige# 6 (10,2 %) 5 (8,9 %)
Nicht erfasst 9 (15,3 %) 9 (16,1 %)
Genotyp, n (%)
β0/β0-artig ‡ 38 (64,4 %) 35 (62,5 %)
Nicht-β0/β0-artig 21 (35,6 %) 21 (37,5 %)
Annualisiertes Erythrozytentransfusionsvolumen
zu Studienbeginn (ml/kg)
Median (min., max.) 211,2 (48,3; 330,9) 206,7 (48,3; 330,9)
Annualisierte Erythrozytentransfusionsepisoden
zu Studienbeginn
Median (min., max.) 16,5 (5,0; 34,5) 16,5 (5,0; 34,5)
Intakte Milz, n (%) 43 (72,9 %) 40 (71,4 %)
Eisenkonzentration in der Leber zu
Studienbeginn (mg/g)
Median (min., max.) 3,5 (1,2; 14,8) 3,6 (1,2; 14,8)
Kardiales Eisen T2* (msec) zu Studienbeginn
Median (min., max.) 34,1 (12,4; 61,1) 34,0 (12,4; 61,1)
Serumferritin (pmol/l) zu Studienbeginn
Median (min., max.) 3'100,9 (584,2; 10 837,3) 2'877,3 (584,2;
10'837,3)
§ N steht für die Gesamtzahl der aufgenommenen Patienten, die eine Einwilligungserklärung unterzeichneten.
‡ Niedrige bis keine endogene Beta-Globinbildung (β0/β0, β0/IVS-I-110 und IVS-I-110/IVS-I-110).
# Einschliesslich "gemischtrassig" .
Mobilisierung und Apherese
Zur Aufrechterhaltung eines Gesamt-Hb-Werts von ≥11 g/dl mussten die Patienten vor der Mobilisierung und Apherese Erythrozytentransfusionen erhalten und weitere Transfusionen bis zum Beginn der myeloablativen Konditionierung.
Zur Mobilisierung von Stammzellen für die Apherese wurde den Patienten in Studie 111 Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) verabreicht. Patienten mit Milz wurde eine geplante Dosis von 5 μg/kg G-CSF etwa alle 12 Stunden als intravenöse oder subkutane Injektion über 5 bis 6 Tage gegeben. Splenektomierte Patienten erhielten eine geplante Dosis von 5 μg/kg G-CSF einmal täglich für 5 bis 6 Tage. Die Dosis wurde bei splenektomierten Patienten auf alle 12 Stunden erhöht, wenn kein Anstieg der weissen Blutzellen oder der CD34+-Zellen im peripheren Blut zu verzeichnen war. Nach viertägiger Anwendung von G-CSF erhielten alle Patienten Plerixafor in einer geplanten Dosis von 0,24 mg/kg, die etwa 4 bis 6 Stunden vor jeder geplanten Apherese subkutan injiziert wurde. Die Apherese wurde an bis zu 3 aufeinanderfolgenden Tagen durchgeführt, um die angestrebte Zellentnahme für die Herstellung des Arzneimittels und für die unveränderten CD34+-Reservezellen zu erreichen. Die mittlere (SD) und mediane (min., max.) Anzahl der Mobilisierungs- und Apheresezyklen, die für die Herstellung von Casgevy und für die Gewinnung von CD34+-Reservezellen erforderlich waren, betrug 1,3 (0,7) bzw. 1 (1, 4).
Konditionierung zur Vorbehandlung
Alle Patienten erhielten vor der Behandlung mit Casgevy eine vollständige myeloablative Konditionierung mit Busulfan. Busulfan wurde an 4 aufeinanderfolgenden Tagen intravenös über einen zentralen Venenkatheter in einer geplanten Anfangsdosis von 3,2 mg/kg/Tag einmal täglich oder 0,8 mg/kg alle 6 Stunden verabreicht. Die Busulfan-Plasmaspiegel wurden durch serielle Blutentnahmen gemessen und die Dosis angepasst, um die Exposition im Zielbereich zu halten. Bei einmal täglicher Anwendung betrug die angestrebte kumulative Busulfan-Exposition über vier Tage 82 mg*h/l (Bereich: 74 bis 90 mg*h/l), entsprechend einer AUC0-24h von 5'000 μM*min (Bereich: 4'500 bis 5'500 μM*min). Bei einer Anwendung alle 6 Stunden betrug die angestrebte viertägige kumulative Busulfan-Exposition 74 mg*h/l (Bereich: 59 bis 89 mg*h/l), was einer AUC0-6h von 1'125 μM*min (Bereich: 900 bis 1'350 μM*min) entspricht.
Alle Patienten erhielten vor Beginn der Konditionierung mit Busulfan eine Prophylaxe gegen Krampfanfälle mit anderen Arzneimitteln als Phenytoin. Phenytoin wurde wegen seiner Induktion von Cytochrom P-450 und der daraus resultierenden erhöhten Clearance von Busulfan nicht zur Prophylaxe von Krampfanfällen eingesetzt.
Eine Prophylaxe gegen die hepatische venookklusive Erkrankung (VOD)/das hepatische sinusoidale Obstruktionssyndrom wurde gemäss den institutionellen Richtlinien durchgeführt.
Anwendung von Casgevy
Die Patienten erhielten Casgevy in einer medianen (min., max.) Dosis von 8,0 (3,0; 19,7) × 106 CD34+-Zellen/kg als intravenöse Infusion. Allen Patienten wurde vor der Infusion von Casgevy ein Antihistaminikum und ein fiebersenkendes Arzneimittel gegeben.
Nach der Anwendung von Casgevy
G-CSF wurde in den ersten 21 Tagen nach der Infusion von Casgevy nicht empfohlen. Da es sich bei Casgevy um eine autologe Therapie handelt, waren nach der ersten myeloablativen Konditionierung keine immunsuppressiven Arzneimittel erforderlich.
Ergebnisse zur Wirksamkeit – Beta-Thalassämie
In Studie 111 war der primäre Endpunkt der Anteil von Patienten, die 12 Monate in Folge transfusionsunabhängig waren (TI12). Dies war definiert als Aufrechterhaltung eines gewichteten durchschnittlichen Hb-Werts von ≥9 g/dl ohne Erythrozytentransfusionen für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb der ersten 24 Monate nach der Infusion von Casgevy. Die Bewertung erfolgte ab 60 Tagen nach der letzten Erythrozytentransfusion als Unterstützung nach der Transplantation oder zur Behandlung der TDT.
Zum Zeitpunkt der finalen Analyse von Studie 111 waren 59 Patienten in der Studie eingeschlossen und 56 Patienten waren mit Casgevy behandelt worden. Die mediane (min., max.) Gesamtdauer der Nachbeobachtung in den Studien 111 und 131 betrug 53,4 (23,2; 82,5) Monate ab dem Zeitpunkt der Casgevy-Infusion.
Die statistische Signifikanz wurde bei einer vorab festgelegten Zwischenanalyse nachgewiesen. In der finalen Analyse erreichten 53 von 56 Patienten (94,6 %, 95 %-KI: 85,1 %, 98,9 %) bis Monat 24 TI12. Die mediane (min., max.) Zeit bis zur letzten Erythrozytentransfusion bei Patienten, die TI12 erreichten, betrug 30 (7; 91) Tage nach der Infusion von Casgevy.
Drei Patienten erreichten TI12 während der Studie 111 nicht. Zwei dieser Patienten erreichten TI12 bei einer längeren Nachbeobachtungszeit in Studie 131 (Datenstichtag der Zwischenanalyse 13. November 2025). Der dritte Patient blieb 23,5 Monate lang transfusionsfrei, hat TI12 jedoch nicht erreicht, da der gewichtete durchschnittliche Hb-Wert nicht ≥9 g/dl betrug. Insgesamt erreichten 98,2 % der Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Behandlung mit Casgevy TI12.
Alle Patienten, die TI12 erreichten, blieben transfusionsunabhängig, mit einer medianen (min., max.) Dauer der Transfusionsunabhängigkeit von 50,3 Monaten (20,2; 79,5) und normalen gewichteten durchschnittlichen Gesamt-Hb-Werten (Mittelwert [SD] 13,5 [1,7] g/dl).
Die Daten zur Wirksamkeit sind in Tabelle 6 und Tabelle 7 zusammengestellt. Tabelle 6 zeigt den primären Endpunkt für (1) alle Patienten, die in Studie 111 aufgenommen wurden, und (2) alle Patienten, die in Studie 111 eine Infusion von Casgevy erhielten. Tabelle 7 zeigt die sekundären Endpunkte von Patienten, die in Studie 111 eine Infusion von Casgevy erhielten.
Tabelle 6: Primärer Wirksamkeitsendpunkt bei Patienten mit TDT in Studie 111
Primärer Endpunkt Casgevy aufgenommene Patienten Casgevy Patienten mit
(N=59) † Infusion (N=56)
Anteil von Patienten, die TI12
erreichten
n (%) 53 (89,8 %) 53 (94,6 %)
(95 %-KI) (79,2 %; 96,2%) (85,1 %; 98,9 %)
† N steht für die Gesamtzahl der aufgenommenen Patienten, die eine Einwilligungserklärung unterzeichneten.
Table 7: Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte bei Patienten mit TDT in Studie 111
Sekundäre Endpunkte Casgevy Patienten mit Infusion (N=56)
Gesamt-Hb (g/dl) **
in Monat 6
n 56
Mittelwert (SD) 12,4 (2,2)
in Monat 24
n 55
Mittelwert (SD) 13,2 (2,1)
HbF (g/dl) **
in Monat 6
n 56
Mittelwert (SD) 11,3 (2,9)
in Monat 24
n 55
Mittelwert (SD) 12,3 (2,5)
SD: Standardabweichung.
** Hb/HbF-Daten liegen nicht für alle Patienten zu allen Zeitpunkten vor.
Abbildung 1 zeigt die Gesamt-Hb- (g/dl) und HbF-Werte (g/dl) in den Studien 111 und 131 im Zeitverlauf für alle 56 Patienten, die Casgevy zur Behandlung von Beta-Thalassämie erhielten.
Abbildung 1: Mittlere Gesamt-Hb- (g/dl) und HbF-Werte (g/dl) im Zeitverlauf von Patienten mit TDT (Studien 111 und 131)
Die Mittelwerte sind in der Linie dargestellt, und die +Standardfehler (standard error, SE)-Werte und -SE-Werte der Mittelwerte sind als Balken bei jedem Besuch dargestellt. Die Anzahl der Patienten mit verfügbaren Werten bei den entsprechenden Besuchen ist unter der Abbildung angegeben. Die Abbildung zeigt die Daten für alle Zeitpunkte mit n ≥ 5.
Bereits im 3. Monat nach der Infusion von Casgevy wurde ein Anstieg der mittleren (SD) Gesamt-Hb- und HbF-Werte beobachtet, und diese Werte stiegen bis zum 6. Monat auf 12,4 (2,2) g/dl bzw. 11,3 (2,9) g/dl weiter an. Nach dem 6. Monat blieben die Gesamt-Hb- und HbF-Werte über die Dauer der Nachbeobachtung hinweg konstant [mediane (min., max.) Dauer der Nachbeobachtung: 53,4 (23,2; 82,5) Monate], wobei HbF ≥90 % des Gesamt-Hb-Werts ausmachte.,
Alle Patienten, die in Studie 111 (n = 53) TI12 erreichten, hatten normale (43/53 Patienten, 81,1 %) oder nahezu normal (10/53 Patienten, 18,9 %) gewichtete durchschnittliche Gesamt-Hb-Werte. Die Patienten mit nahezu normal gewichteten durchschnittlichen Gesamt-Hb-Werten umfassten 5 Männer mit gewichteten durchschnittlichen Gesamt-Hb-Werten zwischen < 0,2 und 1,3 g/dl der alters- und geschlechtsabhängigen WHO-Referenzschwelle und 5 Frauen mit gewichteten durchschnittlichen Gesamt-Hb-Werten zwischen < 0,6 und 1,1 g/dl der alters- und geschlechtsabhängigen WHO-Referenzschwelle.
In den Studien 111 und 131 wurden zudem die Eisenüberladung im Gewebe und die Eisenentzugstherapie (IRT) untersucht. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse für Studie 131 (Datenstichtag 13. November 2025 für Studie 111) konnte bei 43 Patienten (76,8 %) die Eisenentzugstherapie nach der Behandlung mit Casgevy aufgrund gesunkener mittlerer Ferritin- und Leber-Eisenkonzentrationen (LIC) abgesetzt werden. Nach Beendigung der IRT blieben das Serumferritin und die LIC während der Nachbeobachtungszeit stabil, wobei die mediane Dauer (Bereich) der Unabhängigkeit von der Eisenentzugstherapie 25,2 (6,1 bis 71,9) Monate betrug.
Subgruppenanalysen, in denen die Auswirkungen auf transfusionsbezogene Endpunkte und hämatologische Parameter in den Subgruppen Alter, Geschlecht, Ethnie oder Genotyp untersucht wurden, ergaben keine Unterschiede aufgrund dieser Faktoren.
Sichelzellkrankheit
Studie 121 war eine offene, multizentrische, einarmige Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Casgevy bei Erwachsenen und Jugendlichen mit schwerer Sichelzellkrankheit. Nach Abschluss der 24-monatigen Nachbeobachtung in Studie 121 wurden die Patienten eingeladen, an Studie 131 teilzunehmen, einer noch laufenden Langzeitstudie zur Sicherheit und Wirksamkeit.
Die Patienten kamen für die Studie in Frage, wenn sie in den letzten 2 Jahren vor dem Screening mindestens 2 schwere vasookklusive Krisen (VOC) pro Jahr erlitten hatten, die definiert waren als:
akutes Schmerzereignis, das einen Besuch in einer medizinischen Einrichtung und die Anwendung von Schmerzmitteln (Opioide oder intravenöse nichtsteroidale Entzündungshemmer [NSAR]) oder Erythrozytentransfusionen erfordert,
akutes Thoraxsyndrom.
-Priapismus mit einer Dauer von > 2 Stunden, der einen Besuch in einer medizinischen Einrichtung erfordert,
-Sequestrierung der Milz.
Patienten mit den Genotypen HbS/S, HbS/β0 und HbS/β+ kamen für die Aufnahme in Frage. Die Patienten benötigten ausserdem einen Lansky- oder Karnofsky-Leistungsscore von ≥80 %.
Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn für sie ein HLA-kompatibler, verwandter HSZ-Spender zur Verfügung stand. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie eine fortgeschrittene Lebererkrankung, eine unbehandelte Moyamoya-Krankheit in der Vorgeschichte hatten oder eine Moyamoya-Krankheit vorlag, die nach Ansicht des Prüfarztes ein Blutungsrisiko für den Patienten darstellte. Patienten im Alter von 12 bis 16 Jahren mussten eine transkraniale Doppler-Untersuchung (TCD) mit unauffälligem Befund vorweisen, und Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren wurden ausgeschlossen, wenn sie in der Vergangenheit eine auffällige TCD in der mittleren Hirnarterie und der inneren Carotisarterie hatten.
Von den 58 Patienten, die in Studie 121 mit der Mobilisierung begannen, brachen 12 Patienten (20,7 %) die Behandlung nach Beginn der Mobilisierung und Apherese und vor der Verabreichung von Casgevy ab. Sieben Patienten (12,1 %) erreichten nicht die Mindestdosis. Fünf Patienten (8,6 %) brachen die Studie ab wegen mangelnder Compliance, Widerruf der Einwilligungserklärung oder weil sie die Eignungskriterien nicht mehr erfüllten.
Die wichtigsten demographischen Daten und Baseline-Charakteristika sind in Tabelle 8 unten gezeigt, und zwar für (1) alle Patienten, die in Studie 121 aufgenommen wurden, und (2) alle Patienten, die in Studie 121 eine Infusion von Casgevy erhielten.
Tabelle 8: Demographische Daten und Baseline-Charakteristika in Studie 121
Demographische Daten und Krankheitsmerkmale Casgevy aufgenommene Casgevy Patienten
Patienten (N=63) * mit Infusion (N=46)
Alter (Jahre), n (%)
Erwachsene (≥18 und ≤35 Jahre) 50 (79,4 %) 34 (73,9 %)
Jugendliche (≥12 und < 18 Jahre) 13 (20,6 %) 12 (26,1 %)
Alle Altersgruppen (≥12 und ≤35 Jahre)
Median (min., max.) 21 (12, 35) 20,5 (12, 34)
Geschlecht, n (%)
Männlich 36 (57,1 %) 25 (54,3 %)
Weiblich 27 (42,9 %) 21 (45,7 %)
Ethnie, n (%)
Dunkelhäutig oder afroamerikanisch 55 (87,3 %) 39 (84,8 %)
Weisshäutig 4 (6,3 %) 4 (8,7 %)
Sonstige 4 (6,3 %) 3 (6,5 %)
Genotyp, n (%) ‡
βS/βS 58 (92,1 %) 41 (89,1 %)
βS/β0 3 (4,8 %) 3 (6,5 %)
βS/β+ 2 (3,2 %) 2 (4,3 %)
Annualisierte Rate von schweren VOC in den 2 Jahren vor
Studieneintritt (Ereignisse/Jahr)
Median (min., max.) 3,5 (2,0; 19,0) 3,5 (2,0; 18,5)
Annualisierte Rate der Hospitalisierungen wegen
schwerer VOC in den 2 Jahren vor Studieneintritt
(Ereignisse/Jahr)
Median (min., max.) 2,5 (0,0; 11,0) 2,5 (0,0; 9,5)
Annualisierte Dauer der Krankenhausaufenthalte wegen
schwerer VOC in den 2 Jahren vor Studieneintritt
(Ereignisse/Jahr)
Median (min., max.) 15,5 (0,0; 136,5) 14,0 (0,0; 136,5)
Annualisierte Einheiten von Erythrozytentransfusionen
wegen SCD-bedingter Indikationen in den 2 Jahren vor
Studieneintritt (Ereignisse/Jahr)
Median (min., max.) 5,0 (0,0; 86,1) 5,0 (0,0; 86,1)
* N steht für die Gesamtzahl der aufgenommenen Patienten, die eine Einwilligungserklärung unterzeichneten.
‡ Von Patienten mit anderen Genotypen liegen keine Daten vor.
Mobilisierung und Apherese
Die Patienten erhielten mindestens 8 Wochen vor dem geplanten Beginn der Mobilisierung einen Erythrozytenaustausch oder einfache Transfusionen und bis zum Beginn der myeloablativen Konditionierung weiterhin Transfusionen oder Erythrozytenaustausche. Die HbS-Werte wurden auf < 30 % des Gesamt-Hb-Werts eingestellt, während ein Gesamt-Hb-Wert von ≤11 g/dl aufrechterhalten wurde.
Zur Mobilisierung von Stammzellen für die Apherese wurde den Patienten in Studie 121 Plerixafor in einer geplanten Dosis von 0,24 mg/kg als subkutane Injektion etwa 2 bis 3 Stunden vor jeder geplanten Apherese gegeben. Die Patienten unterzogen sich an bis zu 3 aufeinanderfolgenden Tagen einer Apherese, um die angestrebte Zellentnahme für die Herstellung des Arzneimittels und für die unveränderten CD34+-Reservezellen zu erreichen. Der Median (min., max.) und der Mittelwert (SD) der Mobilisierungs- und Apheresezyklen, die für die Herstellung von Casgevy und für die Gewinnung von CD34+-Reservezellen erforderlich waren, betrugen 2 (1, 6) bzw. 2,4 (1,5).
Konditionierung zur Vorbehandlung
Alle Patienten erhielten vor der Behandlung mit Casgevy eine vollständige myeloablative Konditionierung mit Busulfan. Busulfan wurde an 4 aufeinanderfolgenden Tagen intravenös über einen zentralen Venenkatheter in einer geplanten Anfangsdosis von 3,2 mg/kg/Tag einmal täglich oder 0,8 mg/kg alle 6 Stunden verabreicht. Die Busulfan-Plasmaspiegel wurden durch serielle Blutentnahmen gemessen und die Dosis angepasst, um die Exposition im Zielbereich zu halten. Bei einmal täglicher Anwendung betrug die angestrebte kumulative Busulfan-Exposition über vier Tage 82 mg*h/l (Bereich: 74 bis 90 mg*h/l), entsprechend einer AUC0-24h von 5'000 μM*min (Bereich: 4'500 bis 5'500 μM*min). Bei einer Anwendung alle 6 Stunden betrug die angestrebte viertägige kumulative Busulfan-Exposition 74 mg*h/l (Bereich: 59 bis 89 mg*h/l), was einer AUC0-6h von 1'125 μM*min (Bereich: 900 bis 1'350 μM*min) entspricht.
Alle Patienten erhielten vor Beginn der Konditionierung mit Busulfan eine Prophylaxe gegen Krampfanfälle mit anderen Arzneimitteln als Phenytoin. Phenytoin wurde wegen seiner Induktion von Cytochrom P450 und der daraus resultierenden erhöhten Clearance von Busulfan nicht zur Prophylaxe von Krampfanfällen eingesetzt.
Eine Prophylaxe gegen die hepatische venookklusive Erkrankung (VOD)/das hepatische sinusoidale Obstruktionssyndrom wurde gemäss den regionalen und institutionellen Richtlinien durchgeführt.
Anwendung von Casgevy
Die Patienten erhielten Casgevy in einer medianen (min., max.) Dosis von 4,0 (2,9 - 14,4) × 106 CD34+-Zellen/kg als intravenöse Infusion. Allen Patienten wurde vor der Infusion von Casgevy ein Antihistaminikum und ein fiebersenkendes Arzneimittel gegeben.
Nach der Anwendung von Casgevy
G-CSF wurde in den ersten 21 Tagen nach der Infusion von Casgevy nicht empfohlen. Da es sich bei Casgevy um eine autologe Therapie handelt, waren nach der ersten myeloablativen Konditionierung keine immunsuppressiven Arzneimittel erforderlich.
Ergebnisse zur Wirksamkeit – Sichelzellkrankheit
Der primäre Endpunkt von Studie 121 war der Anteil von Patienten, die in den ersten 24 Monaten nach der Infusion von Casgevy in Studie 121 mindestens 12 Monate in Folge keine schweren VOC erlitten (VF12, primärer Wirksamkeitsendpunkt). Für diesen Endpunkt war eine schwere VOC definiert als entweder (a) ein akutes Schmerzereignis, das einen Besuch in einer medizinischen Einrichtung und die Verabreichung von Schmerzmitteln (Opioide oder intravenöse nichtsteroidale Entzündungshemmer [NSAR]) oder Erythrozytentransfusionen erforderte, (b) ein akutes Thoraxsyndrom, (c) Priapismus, der mehr als 2 Stunden andauerte und einen Besuch in einer medizinischen Einrichtung erforderte, oder (d) eine Milzsequestration. Der Anteil von Patienten, die in mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keinen Krankenhausaufenthalt wegen schwerer VOC benötigten (HF12, wichtiger sekundärer Endpunkt), wurde ebenfalls bewertet. Die Bewertung von VF12 und HF12 begann 60 Tage nach der letzten Erythrozytentransfusion als Unterstützung nach der Transplantation oder zur Behandlung von SCD.
Zum Zeitpunkt der finalen Analyse von Studie 121 waren 63 Patienten in der Studie eingeschlossen und 46 davon hatten Casgevy erhalten. Die mediane (min., max.) Gesamtdauer der Nachbeobachtung in den Studien 121 und 131 betrug 44,7 (8,9; 73,7) Monate ab dem Zeitpunkt der Casgevy-Infusion.
Die statistische Signifikanz wurde bei einer vorab festgelegten Zwischenanalyse nachgewiesen. In der finalen Analyse erreichten 41 von 45 Patienten (91,1 %, 95 %-KI: 78,8 %; 97,5 %) VF12 und 44 von 45 Patienten (97,8 %, 95 %-KI: 88,2 %; 99,9 %) erreichten HF12 bis Monat 24.
Vier Patienten, die VF12 in Studie 121 nicht erreichten, erreichten VF12 bei einer längeren Nachbeobachtungszeit in Studie 131. Ein Patient, der HF12 in Studie 121 nicht erreichte, erreichte HF12 bei einer längeren Nachbeobachtungszeit in Studie 131 (Datenstichtag der Zwischenanalyse 20. Juli 2025). Insgesamt erreichten 100 % der Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Behandlung mit Casgevy VF12 und HF12. Die mediane (min., max.) Dauer des Zeitraums, in dem die Patienten (n = 45), die zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Behandlung mit Casgevy VF12 erreichten, frei von schweren VOC waren, betrug 41,1 (14,4; 71,1) Monate. Die Daten zur Wirksamkeit sind in Tabelle 9 und Tabelle 10 zusammengestellt. Tabelle 9 zeigt den primären Endpunkt für (1) alle Patienten, die in Studie 121 aufgenommen wurden, und (2) alle Patienten, die in Studie 121 eine Infusion von Casgevy erhielten. Tabelle 10 zeigt die sekundären Endpunkte von allen Patienten, die in Studie 121 eine Infusion von Casgevy erhielten.
Tabelle 9: Primärer Wirksamkeitsendpunkt bei Patienten mit SCD in Studie 121
Primärer Endpunkt Casgevy aufgenommene Casgevy Patienten mit
Patienten (N=63) † Infusion (N=45) ‡
Anteil von Patienten, die VF12
erreichen (%)
n (%) 41 (65,1 %) 41 (91,1 %)
(95 %-KI) (52,0 %; 76,7 %) (78,8 %;97,5 %)
† N steht für die Gesamtzahl der aufgenommenen Patienten, die eine Einwilligungserklärung unterzeichneten.
‡ N steht für die Gesamtzahl der Patienten, die eine Infusion erhielten, mit Ausnahme eines Patienten, der nicht auswertbar war, weil er an einer COVID-19-Infektion verstarb. Das Ereignis stand nicht in Zusammenhang mit Casgevy.
Tabelle 10: Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte bei Patienten mit SCD in Studie 121
Sekundäre Endpunkt Casgevy Patienten mit
Infusion * (N=46)
Anteil von Patienten ohne Krankenhausaufenthalte wegen schwerer VOC
für mindestens 12 Monate (HF12) (%)
n/N (%) 44/45* (97,8 %)
(95 %-KI) (88,2 %; 99,9 %)
Anteil von Patienten mit einem HbF-Wert ≥20 %, der mindestens12 Monate
lang erhalten blieb (%) §
n/N 45/46
% (95 %-KI) 97,8 % (88,5 %; 99,9 %)
Gesamt-Hb (g/dl) **
in Monat 6
n 44
Mittelwert (SD) 12,5 (1,8)
in Monat 24
n 45
Mittelwert (SD) 13,2 (1,8)
Anteil von HbF am Gesamt-Hb (%)**
in Monat 6
n 44
Mittelwert (SD) 44,3 (8,7)
in Monat 24
n 45
Mittelwert (SD) 43,0 (7,4)
* Unter Ausschluss eines Patienten, der nicht auswertbar war, weil er an einer COVID-19-Infektion verstarb. Das Ereignis stand nicht in Zusammenhang mit Casgevy.
§ Der gleiche Anteil von Patienten erreichte einen HbF-Wert ≥ 20 %, der mindestens 3 oder 6 Monate erhalten blieb.
** Hb/HbF-Daten liegen nicht für alle Patienten zu allen Zeitpunkten vor.
Abbildung 2 zeigt die Gesamt-Hb- (g/dl) und HbF-Werte (g/dl) im Zeitverlauf in den Studien 121 und 131 für alle 46 Patienten, die Casgevy zur Behandlung der Sichelzellkrankheit erhielten.
Abbildung 2: Mittlere Gesamt-Hb- und HbF-Spiegel (g/dl) im Zeitverlauf bei Patienten mit SCD (in den Studien 121 und 131)
Die Mittelwerte sind in der Linie dargestellt, und die +SE-Werte und -SE-Werte der Mittelwerte sind als Balken bei jedem Besuch dargestellt. Die Anzahl von Patienten mit verfügbaren Werten bei den entsprechenden Besuchen ist unter der Abbildung angegeben. Die Abbildung zeigt die Daten für alle Zeitpunkte mit n ≥5.
Bereits im 3. Monat nach der Infusion von Casgevy wurde ein Anstieg des mittleren (SD) Gesamt-Hb-Spiegels beobachtet, der bis zum 6. Monat weiter auf 12,5 (1,8) g/dl anstieg und während der Nachbeobachtungsdauer [median (min., max.): 44,7 (8,9; 73,7) Monate] erhalten blieb.
Der mittlere (SD) Anteil von HbF am Hb betrug 44,3 % (8,7 %) im 6. Monat und blieb während der Nachbeobachtungsdauer [mediane (min., max.): 44,7 (8,9; 73,7) Monate] erhalten.
In Übereinstimmung mit dem Anstieg der HbF-Werte lag der mittlere (SD) Anteil der zirkulierenden Erythrozyten, die HbF exprimieren (F-Zellen), bei allen behandelten Patienten im 3. Monat bei 71,0 % (13,7 %) und stieg im Laufe der Zeit bis auf 94,2 % (11,6 %) im 6. Monat an, wobei die Werte während der Nachbeobachtungsdauer [mediane (min., max.): 44,7 (8,9; 73,7) Monate] stabil blieben, was auf eine anhaltende panzelluläre Expression von HbF hinweist.
Subgruppenanalysen, in denen die Auswirkungen auf VOC-bezogene Endpunkte und hämatologische Parameter in den Subgruppen Alter, Geschlecht, Ethnie oder Genotyp untersucht wurden, ergaben keine Unterschiede aufgrund dieser Faktoren.
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