Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Die pharmakokinetischen Parameter von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 13 gezeigt.

Absorption
Siehe Tabelle 13 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
Distribution
Siehe Tabelle 13 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
Metabolismus
Siehe Tabelle 13 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
Elimination
Siehe Tabelle 13 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Elexacaftor allein oder in Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor wurde nicht bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C, Score 10-15) untersucht. Nach mehreren Dosen von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor über 10 Tage zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) eine um 25 % höhere AUC und eine um 12 % höhere Cmax für Elexacaftor, eine um 73 % höhere AUC und eine um 70 % höhere Cmax für M23-Elexacaftor, eine um 36 % höhere AUC und eine um 24 % höhere Cmax für die Kombination Elexacaftor und M23-Elexacaftor, eine um 20 % höhere AUC, aber eine vergleichbare Cmax für Tezacaftor sowie eine um 50 % höhere AUC und eine um 10 % höhere Cmax für Ivacaftor im Vergleich zu gesunden Probanden mit vergleichbaren demographischen Merkmalen (siehe »Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Tezacaftor und Ivacaftor
Nach wiederholter Gabe von Tezacaftor und Ivacaftor über 10 Tage zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion eine Zunahme der AUC von Tezacaftor um ca. 36 % und eine Zunahme der Cmax von Tezacaftor um 10 % sowie eine Zunahme der AUC von Ivacaftor auf das 1,5-Fache, aber eine vergleichbare Cmax von Ivacaftor, im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten.
Ivacaftor
In einer Studie mit Ivacaftor allein zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion eine vergleichbare Cmax von Ivacaftor, aber eine um das etwa 2,0-Fache höhere AUC0-∞ von Ivacaftor im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten.
Nierenfunktionsstörungen
Elexacaftor allein oder in Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR weniger als 30 ml/min/1,73 m2) oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht.
In humanpharmakokinetischen Studien mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor wurde eine minimale Elimination von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor mit dem Urin festgestellt (lediglich 0,23 %, 13,7 % [davon 0,79 % als unveränderte Muttersubstanz] resp. 6,6 % der Gesamtradioaktivität).
Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen (PK) Analyse wurde festgestellt, dass die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (N=75; eGFR 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m2) mit der von Patienten mit normaler Nierenfunktion (N=341; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 oder mehr) vergleichbar war.
In einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten Daten von 817 Patienten, die in klinischen Studien der Phase 2 oder 3 mit Tezacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden, dass eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion (N=172; eGFR 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m2) und eine mässig eingeschränkte Nierenfunktion (N=8; eGFR 30 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) keinen bedeutsamen Einfluss auf die Clearance von Tezacaftor haben (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Geschlecht
Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde festgestellt, dass die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei Männern und Frauen vergleichbar ist.
Pädiatrische Patienten im Alter von 2 Jahren bis unter 18 Jahren
Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor, und die Bioverfügbarkeit der Metaboliten M1-Tezacaftor und M23-Elexacaftor, die in den Phase-3-Studien mithilfe populationspharmakokinetischer Analysen festgestellt wurde, ist in Tabelle 14 nach Altersgruppen und angewendeter Dosis aufgeführt. Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren liegt in dem bei Patienten ab 18 Jahren beobachteten Bereich.