Pharmakokinetik

Bei Dosen ≥50 mg (Salzform) nehmen die Cmax und die AUC etwas mehr als dosisproportional zu. Über einen Dosisbereich von 43 mg bis 862 mg einmal täglich (das 0.125- bis 2.5-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosierung) nehmen die Cmax und die AUC von Elacestrant mehr als dosisproportional zu.
Absorption
Nach oraler Verabreichung wurde Elacestrant rasch resorbiert und erreichte die Cmax innert 1-4 Stunden. Die orale Bioverfügbarkeit von ORSERDU beträgt ca. 10%. Der Steady State wird bei einmal täglicher Gabe an Tag 6 nach Behandlungsbeginn erreicht. Der anhand der AUC0-24h-Werte berechnete mittlere Kumulationsquotient liegt nach täglicher oraler Verabreichung über 7 Tage bei 2. Im Steady State beträgt die mittlere (%VK) maximale Konzentration (Cmax) von Elacestrant nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 345 mg einmal täglich 119 ng/ml (43.6%) und die AUC0-24h 2'440 ng*h/ml (44.3%).
Einfluss der Nahrungsaufnahme
Bei Einnahme einer Tablette Elacestrant 345 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sich die Cmax um 42% und die AUC0-∞ um 22%, jeweils im Vergleich zur Verabreichung unter Nüchternbedingungen.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Elacestrant liegt bei > 99% und ist unabhängig von der Konzentration.
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse war das scheinbare periphere Verteilungsvolumen 5'411 l und das zentrale Verteilungsvolumen von Elacestrant im Steady State 422 l.
Metabolismus
Elacestrant wird primär durch CYP3A4 metabolisiert, eventuell mit einem geringen Beitrag von CYP2A6 und CYP2C9. Nach Verabreichung einer radioaktiven Einzeldosis von 345 mg, war Elacestrant eine geringfügige (< 10% der Plasmaradioaktivität) Komponente im menschlichen Plasma. Das 4-[2-(Ethylamino)ethyl]benzoesäure (EAEBA)-Glucuronid war ein Hauptmetabolit im menschlichen Plasma (etwa 41% der Plasmaradioaktivität).
Elimination
Die Halbwertszeit von Elacestrant beträgt etwa 30-50 Stunden. Im Steady State beträgt die mittlere (% VK) vorhergesagte Clearance von Elacestrant 186 l/h (43.5%).
Nach oraler Einmalgabe von 345 mg radioaktiv markiertem Elacestrant wurden 82% (zu 34% als unveränderte Muttersubstanz) in den Fäzes und 7.5% (<1% als unveränderte Muttersubstanz) im Urin wiedergefunden. Die renale Clearance von Elacestrant ist sehr gering (≤2.3 ml/min), und die Elimination erfolgte durch oxidative Metabolisierung und Ausscheidung mit den Fäzes.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen ist keine Dosisanpassung nach Körpergewicht (41 - 143 kg), Alter (24 - 89 Jahre) und Geschlecht erforderlich.
Leberfunktionsstörungen
Nach Einmalgabe von Elacestrant 176 mg waren die Cmax- und AUC-Werte zwischen den Probanden in der Gruppe mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) und denjenigen in der Gruppe mit normaler Leberfunktion vergleichbar. Erhebliche Anstiege der AUC0–t (76%) und AUC0–∞ (83%) fanden sich in der Gruppe mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) im Vergleich zur Gruppe mit normaler Leberfunktion. Die Cmax-Werte waren in den Gruppen mit normaler Leberfunktion bzw. mässiger Leberfunktionsstörung vergleichbar.
Bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde Elacestrant nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die renale Ausscheidung von Elacestrant ist minimal; daher wurden keine pharmakokinetischen Untersuchungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurde Elacestrant nicht untersucht.