Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BD02
Wirkungsmechanismus
Efanesoctocog alfa ist eine Faktor-VIII-Substitutionstherapie. Aktivierter Faktor VIII wirkt als Co-Faktor für den aktivierten Faktor IX, der die Umwandlung von Faktor X in aktivierten Faktor X beschleunigt. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wandelt anschliessend Fibrinogen in Fibrin um und es kann sich ein Blutgerinnsel bilden. Hämophilie A ist eine X-chromosomal vererbte Blutgerinnungsstörung, die durch einen niedrigen Spiegel des funktionellen Faktors VIII:C bedingt ist. Sie führt zu Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen, entweder spontan oder infolge eines unfallbedingten oder chirurgischen Traumas. Durch Substitutionstherapie werden die Faktor-VIII-Spiegel im Plasma angehoben, wodurch der Faktor-Mangel und die Blutungsneigung vorübergehend korrigiert werden können.
Es gilt zu beachten, dass die annualisierte Blutungsrate (ABR) zwischen verschiedenen Faktorkonzentraten und zwischen den verschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.
ALTUVOCT (Efanesoctocog alfa) oder rekombinanter Gerinnungsfaktor-VIII-Fc-von-Willebrand-Faktor-XTEN ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das den fehlenden Gerinnungsfaktor VIII vorübergehend ersetzt, der für eine wirksame Hämostase benötigt wird.
ALTUVOCT ist ein FVIII-Protein, das so konzipiert ist, dass es nicht an endogenen von-Willebrand-Faktor (vWF) bindet und so die durch FVIII/vWF-Interaktionen begrenzte Halbwertszeit überwindet. Die D'D3-Domäne von vWF ist die Region, die mit FVIII interagiert. Das Anhängen der D'D3-Domäne des vWF an ein rFVIII-Fc-Fusionsprotein bietet Schutz und Stabilität für FVIII und verhindert die Interaktion von FVIII mit endogenem vWF, wodurch die durch vWF-Clearance bedingte Begrenzung der Halbwertszeit von FVIII überwunden wird.
Die Fc-Region des humanen Immunglobulins G1 (IgG1) bindet an den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn). FcRn ist Teil eines natürlichen Stoffwechselwegs, der den lysosomalen Abbau von Immunglobulinen verzögert, indem er sie wieder in den Kreislauf zurückführt und so die Plasmahalbwertszeit des Fusionsproteins verlängert.
ALTUVOCT enthält 2 XTEN®-Polypeptide, die die Pharmakokinetik (PK) weiter verbessern. In ALTUVOCT ist die natürliche FVIII-B-Domäne (mit Ausnahme von 5 Aminosäuren) durch das erste XTEN-Polypeptid ersetzt, das zwischen den FVIII-Aminosäureresten N745 und E 1649 eingefügt ist. Das zweite XTEN befindet sich zwischen D'D3-Domäne und Fc.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von ALTUVOCT wurden in zwei multizentrischen, prospektiven, offenen klinischen Studien (eine Studie mit Erwachsenen und Jugendlichen [XTEND-1] sowie eine pädiatrische Studie mit Kindern < 12 Jahren [XTEND-Kids]) bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit schwerer Hämophilie A (< 1 % endogene FVIII-Aktivität oder eine dokumentierte genetische Mutation, die mit schwerer Hämophilie A vereinbar ist) untersucht. Die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von ALTUVOCT wird zudem im Rahmen einer Langzeitstudie beurteilt.
In allen Studien wurde die Wirksamkeit einer Routineprophylaxe mit einer wöchentlichen Dosis von 50 I.E./kg untersucht und die hämostatische Wirksamkeit bei der Behandlung von Blutungsepisoden sowie bei der perioperativen Behandlung von Patienten ermittelt, die sich einer grösseren oder kleineren Operation unterzogen haben. Ausserdem wurde die Wirksamkeit der ALTUVOCT-Prophylaxe im Vergleich zu einer vorherigen prophylaktischen Faktor-VIII-Behandlung auch bei Probanden untersucht, die vor der Teilnahme an der XTEND-1-Studie an einer prospektiven Beobachtungsstudie (OBS16221) teilgenommen hatten.
Klinische Wirksamkeit während der Routineprophylaxe bei Erwachsenen / Jugendlichen
An der abgeschlossenen Studie mit Erwachsenen und Jugendlichen (XTEND-1) nahmen insgesamt 159 PTPs (158 männliche und 1 weibliche Person) mit schwerer Hämophilie A teil. Die Patienten waren zwischen 12 und 72 Jahre alt, darunter 25 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren. Alle 159 Patienten erhielten mindestens eine Dosis ALTUVOCT und waren im Hinblick auf die Wirksamkeit auswertbar. Insgesamt 149 Patienten (93,7 %) schlossen die Studie ab.
Die Wirksamkeit von wöchentlich verabreichten 50 I.E./kg ALTUVOCT als Routineprophylaxe wurde durch Schätzung der mittleren annualisierten Blutungsrate (ABR) (Tabelle 3) beurteilt sowie durch den Vergleich der ABR während der Prophylaxe in der Studie mit der ABR während der Faktor-VIII-Prophylaxe vor der Studie (Tabelle 4). Insgesamt 133 Erwachsene und Jugendliche, die vor Aufnahme in die Studie eine Faktor-VIII-Prophylaxe erhalten hatten, erhielten 52 Wochen lang ALTUVOCT als Routineprophylaxe in einer Dosis von 50 I.E./kg einmal wöchentlich (Studienarm A). Weitere 26 Patienten, die vor der Studie bei Blutungsepisoden (Bedarfsbehandlung) mit Faktor VIII behandelt wurden, wurden 26 Wochen lang bei Blutungsepisoden (Bedarfsbehandlung) mit ALTUVOCT in Dosen von 50 I.E./kg behandelt, gefolgt von einer 26-wöchigen Routineprophylaxe mit einer Dosis von 50 I.E./kg einmal wöchentlich (Studienarm B). Insgesamt absolvierten in Studienarm A 115 Patienten mindestens 50 Expositionstage und in Studienarm B 17 Patienten mindestens 25 Expositionstage der Routineprophylaxe.
Tabelle 3: Zusammenfassung der annualisierten Blutungsrate (ABR) unter ALTUVOCT-Prophylaxe, ALTUVOCT-Bedarfsbehandlung und nach Umstellung auf ALTUVOCT-Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren

1 Alle Analysen der Blutungsendpunkte basieren auf behandelten Blutungen.
2 Patienten, die einer ALTUVOCT-Prophylaxe über 52 Wochen zugewiesen wurden.
3 Patienten, die einer ALTUVOCT-Behandlung über 26 Wochen zugewiesen wurden.
4 Basierend auf einem negativen Binomialmodell.
ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsbereich, 25. Perzentil bis 75. Perzentil.
Ein Intra-Subjekt-Vergleich der ABR während der Prophylaxe in der Studie und vor der Studie zeigte eine statistisch signifikante Reduktion der ABR um 77 % während der Routineprophylaxe mit ALTUVOCT im Vergleich zur Faktor-VIII-Prophylaxe vor der Studie (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Intra-Subjekt-Vergleich der annualisierten Blutungsrate (ABR) unter ALTUVOCT-Prophylaxe im Vergleich zur Faktor-VIII-Prophylaxe vor der Studie bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren

1 Basierend auf einem negativen Binomialmodell.
2 Prospektive Beobachtungsstudie (OBS16221).
ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsbereich, 25. Perzentil bis 75. Perzentil.
Ein Intra-Subjekt-Vergleich (N=26) der ABR während der ersten 26 Wochen der ALTUVOCT-Bedarfsbehandlung mit der ABR in den folgenden 26 Wochen der wöchentlichen ALTUVOCT-Prophylaxe (Studienarm B) zeigte eine klinisch bedeutsame Reduktion der Blutungen von 97 % bei der wöchentlichen Prophylaxe und eine Zunahme der Patienten, bei denen keine Blutungen auftraten, von 0 auf 76,9 %.
Routineprophylaxe: Gelenkgesundheit
Alle Patienten mit Zielgelenken zu Studienbeginn (definiert als ≥ 3 spontane Blutungsepisoden in einem grösseren Gelenk, die in einem zusammenhängenden Zeitraum von 6 Monaten auftraten) erreichten unter einer 12-monatigen prophylaktischen Behandlung mit ALTUVOCT eine Rückbildung aller Zielgelenke (45/45, 100 %; definiert als ≤ 2 Blutungsepisoden im Zielgelenk in 12 Monaten).
Wirksamkeit bei der Blutungskontrolle
In der Studie mit Erwachsenen und Jugendlichen (XTEND-1) wurden insgesamt 362 Blutungsepisoden mit ALTUVOCT behandelt, die meisten davon während der Bedarfsbehandlung in Studienarm B. Die Mehrzahl der Blutungsepisoden betraf die Gelenke. Das Ansprechen auf die erste Injektion wurde von den Patienten mindestens 8 Stunden nach der Behandlung beurteilt. Zur Beurteilung des Ansprechens wurde eine 4-Punkte-Skala mit ausgezeichnetem, gutem, mässigem und keinem Ansprechen verwendet.
Bei 96,7 % aller Blutungsepisoden konnten die Blutungen mit einer Einzelinjektion von 50 I.E./kg ALTUVOCT gestoppt werden. Die mediane (Q1; Q3) Gesamtdosis, die zur Behandlung einer Blutungsepisode erforderlich war, betrug 50,9 I.E./kg (50,0; 51,9). Die Wirksamkeit bei der Kontrolle von Blutungsepisoden bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren ist in Tabelle 5 zusammengefasst. Die Kontrolle der Blutungsepisoden war in allen Behandlungsarmen ähnlich.
Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeit bei der Blutungskontrolle bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren

Perioperatives Management von Blutungen
Grössere Operationen
Die perioperative Hämostase wurde bei 49 grösseren Operationen bei 41 Patienten (32 Erwachsene und 9 Jugendliche und Kinder) in Phase-III-Studien untersucht. Von den 49 grösseren Operationen erforderten 48 eine einzige präoperative Dosis, um die Hämostase während der Operation aufrechtzuerhalten. Bei einer grösseren Operation während der Routineprophylaxe wurde am Tag der Operation und/oder am Tag vor der Operation keine präoperative Ladedosis verabreicht. Die mediane Dosis je präoperativer Injektion betrug 50 I.E./kg (Bereich 12,7-84,7). Der mittlere (SD) Gesamtverbrauch und die Anzahl der Injektionen während des perioperativen Zeitraums (vom Tag vor der Operation bis zum Tag 14 nach der Operation) betrugen 171,85 (51,97) I.E./kg bzw. 3,9 (1,4).
Zur klinischen Evaluierung des hämostatischen Ansprechens während einer grösseren Operation wurde eine 4-Punkte-Skala mit den Kategorien ausgezeichnet, gut, mässig oder schlecht/kein verwendet. Die hämostatische Wirkung von ALTUVOCT wurde bei 48 von 49 Operationen (98 %) mit «ausgezeichnet» oder «gut» bewertet. Bei keiner Operation wurde das Ergebnis mit «schlecht/kein» oder «fehlend» bewertet.
Zu den untersuchten grösseren Operationen gehörten umfangreichere orthopädische Operationen wie Arthroplastiken (Ersatz von Knie-, Hüft- und Ellenbogengelenk), Gelenkrevisionen und Knöchelfusionen. Zu den anderen grösseren Operationen gehörten Extraktion von Molaren, dentale Restauration und Zahnextraktion, Beschneidung, Resektionen von Gefässfehlbildungen, Hernienreparaturen und Rhino-/Mentoplastiken.
Kleinere Operationen
Die perioperative Hämostase wurde bei 32 kleineren Operationen bei 28 Patienten (15 Erwachsene und 13 Jugendlichen und Kinder) in Phase-III-Studien untersucht. Bei 25 dieser kleineren Operationen wurde das hämostatische Ansprechen vom Prüfarzt/Chirurgen beurteilt; bei allen Operationen (100 %) wurde ein ausgezeichnetes Ansprechen berichtet.
Immunogenität
Die Immunogenität wurde während der klinischen Studien mit ALTUVOCT bei vorbehandelten Erwachsenen und Kindern mit schwerer Hämophilie A untersucht. Eine Inhibitorbildung gegen ALTUVOCT wurde in den klinischen Studien nicht festgestellt.
Während der klinischen Studien der Phase III (mediane Behandlungsdauer 96,3 Wochen) entwickelten 4/276 (1,4 %) der auswertbaren Patienten vorübergehend behandlungsbedingte Anti-Drug-Antikörper (ADA). Es wurden keine Hinweise auf einen Einfluss von ADA auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet.
Pädiatrie
Routineprophylaxe
Die Wirksamkeit von wöchentlich verabreichten 50 I.E./kg ALTUVOCT als Routineprophylaxe bei Kindern < 12 Jahren wurde durch Schätzung der mittleren ABR beurteilt. Insgesamt 74 Kinder (38 Kinder < 6 Jahren und 36 Kinder 6 bis < 12 Jahre) wurden aufgenommen und erhielten 52 Wochen lang ALTUVOCT als Routineprophylaxe in einer intravenös verabreichten Dosis von 50 I.E./kg einmal wöchentlich. Bei allen 74 Patienten führte die Routineprophylaxe zu einer mittleren Gesamt-ABR (95%-KI) von 0,9 (0,6; 1,4) und einer medianen (Q1; Q3) ABR von 0 (0; 1,0) bei behandelten Blutungen.
Eine Sensitivitätsanalyse (N = 73), unter Ausschluss eines Patienten, der die wöchentliche Prophylaxe-Behandlung, wie im Prüfplan vorgesehen, über einen längeren Zeitraum nicht erhalten hatte, zeigte eine mittlere ABR (95%-KI) von 0,6 (0,4; 0,9) für behandelte Blutungen (mediane ABR [Q1; Q3] 0 [0; 1,0]). Bei 47 Kindern (64,4 %) trat keine behandlungsbedürftige Blutungsepisode auf. Die mittlere ABR (95%-KI) für behandelte spontane Blutungen betrug 0,2 (0; 0,3) (mediane ABR [Q1; Q3] 0 [0; 0]). Bei behandelten Gelenkblutungen betrug die mittlere ABR (95%-KI) 0,3 (0,2; 0,6) und die mediane ABR (Q1; Q3) 0 (0; 0).
Blutungskontrolle
Die Wirksamkeit der Blutungskontrolle bei Kindern im Alter von < 12 Jahren wurde in der pädiatrischen Studie untersucht, wobei ein Patient nicht berücksichtigt wurde, da dieser die gemäss Prüfplan spezifizierte wöchentliche Prophylaxe-Behandlung nicht über einen längeren Zeitraum erhielt. Insgesamt wurden 43 Blutungsereignisse mit ALTUVOCT behandelt. Bei 95,3 % aller Blutungsepisoden konnten die Blutungen mit einer Einzelinjektion von 50 I.E./kg ALTUVOCT gestoppt werden. Die mediane (Q1; Q3) Gesamtdosis, die zur Behandlung einer Blutungsepisode erforderlich war, betrug 52,6 I.E./kg (50,0; 55,8).