Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BX11
Wirkungsmechanismus
Marstacimab ist ein humaner, monoklonaler IgG1-Antikörper, der gegen die Kunitz-Domäne 2 (K2) von TFPI (tissue factor pathway inhibitor) gerichtet ist, dem primären Inhibitor der extrinsischen Koagulationskaskade. TFPI bindet zuerst an Faktor Xa und hemmt dessen aktives Zentrum über seine zweite Kunitz-Inhibitordomäne (K2). Die Wirkung von Marstacimab zur Neutralisierung der inhibitorischen Aktivität von TFPI kann dazu dienen, den extrinsischen Weg zu verstärken und Mängel im intrinsischen Weg der Gerinnung zu umgehen, indem die Verfügbarkeit des freien Faktor Xa erhöht wird, und dadurch die Thrombinbildung gesteigert und die Hämostase gefördert wird.
Pharmakodynamik
Entsprechend seinem Anti-TFPI-Wirkmechanismus bewirkt Marstacimab bei Verabreichung an Hämophilie-Patienten einen Anstieg der nachgeschalteten Biomarker der Thrombinbildung, wie Prothrombin-Fragmente 1+2, Spitzen-Thrombin und D-Dimer. Es wird ein Anstieg des Gesamt-TFPI beobachtet, der mit der Bindung von freiem TFPI an Marstacimab konsistent ist, was zu einer verzögerten Elimination von marstacimab-gebundenem TFPI führt, da Marstacimab eine wesentlich längere Halbwertszeit als TFPI aufweist. Diese Veränderungen waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel. In der Phase-3-Studie wurden sporadische oder vorübergehende Erhöhungen der D-Dimere und der Prothrombin-Fragmente 1+2 über die physiologischen Werte hinaus berichtet, ohne dass damit zusammenhängende Sicherheitsbedenken auftraten. In den Standardgerinnungstests aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) und Prothrombinzeit (PT) zeigte die Marstacimab-Therapie keine klinisch bedeutsamen Veränderungen.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Hämophilie A ohne FVIII-Inhibitoren oder Hämophilie B ohne FIX-Inhibitoren
Patienten (Alter ≥12 Jahre und einem Körpergewicht ≥35 kg) mit Hämophilie A ohne Inhibitoren und Hämophilie B ohne Inhibitoren (Studie B7841005/BASIS)
Die Phase-3-Zulassungsstudie war eine einarmige, offene, multizentrische Crossover-Studie mit 116 erwachsenen und jugendlichen männlichen Patienten (Alter ≥12 Jahren und einem Körpergewicht ≥35 kg) mit schwerer Hämophilie A ohne FVIII-Inhibitoren oder schwerer Hämophilie B ohne FIX-Inhibitoren, die zuvor als Bedarfstherapie (n = 33) oder prophylaktisch (n = 83) FVIII- oder FIX-Präparate erhalten hatten. Patienten, die zuvor oder aktuell aufgrund bestehender oder früherer koronarer Herzkrankheit, venöser oder arterieller Thrombose oder ischämischer Erkrankung behandelt wurden, waren aus der Studie ausgeschlossen.
Die Studienpopulation war charakterisiert durch einen Phänotyp mit schweren Blutungen. In der Beobachtungsphase betrugen die mittleren jährlichen Blutungsraten (annualized bleeding rates, ABRs) vor dem Wechsel auf die wöchentliche Prophylaxe mit Hympavzi in den Bedarfs- bzw. Prophylaxe-Kohorten 39.86 bzw. 7.90 für behandelte Blutungen. Alle (100%) Patienten in der Bedarfskohorte hatten bei Studienbeginn Blutungen in einem oder mehr Zielgelenken und 36% hatten bei Studienbeginn Blutungen in 3 oder mehr Zielgelenken. In der Routineprophylaxe-Kohorte hatten 56.6% der Patienten bei Studienbeginn Blutungen in einem oder mehr Zielgelenken und 15.7% hatten bei Studienbeginn Blutungen in 3 oder mehr Zielgelenken.
Nach einer 6-monatigen Beobachtungsphase, in der die Patienten eine Faktor-basierte Behandlung entweder als Bedarfstherapie oder Routineprophylaxe erhielten, wurde den Patienten über 12 Monate Hympavzi mit einer Initialdosis von 300 mg gefolgt von Erhaltungsdosen von 150 mg Hympavzi einmal wöchentlich verabreicht. Für Patienten mit einem Körpergewicht ≥50 kg, bei denen 2 oder mehr Durchbruchblutungen auftraten, war nach 6 Monaten eine Dosiserhöhung auf 300 mg Hympavzi einmal wöchentlich zulässig. Bei vierzehn (12.1%) von 116 Patienten, die Hympavzi mindestens 6 Monate lang erhalten hatten, wurde die Erhaltungsdosis erhöht.
Das mittlere Alter lag in allen Behandlungsgruppen bei 32.4 Jahren (mindestens 13, höchstens 66). 16.4% der Patienten waren 12 bis <18 Jahre und 83.6% ≥18 Jahre alt, 100% waren männlich. In dieser Studie waren 48.3% der Patienten Kaukasier, 50.0% Asiaten, 0.9% Schwarze oder Afroamerikaner und für 0.9% lagen keine Angaben zur ethnischen Herkunft vor. 10.3% der Patienten waren Hispanos oder Latinos. Bei keinem Patienten wurden Inhibitoren nachgewiesen (78.4% Hämophilie A, 21.6% Hämophilie B).
Das primäre Studienziel im Hinblick auf die Wirksamkeit war der Vergleich der Prophylaxe mit Hympavzi während der aktiven Behandlungsphase mit einer Faktor-basierten Routineprophylaxe in der Beobachtungsphase, gemessen anhand der ABR der behandelten Blutungen. Weitere wichtige Wirksamkeitsziele der Studie waren die Bewertung einer Prophylaxe mit Hympavzi im Vergleich zu einer Routineprophylaxe mit einer Faktorbasierten Therapie, gemessen anhand der Anzahl der Spontanblutungen, Gelenkblutungen, Zielgelenkblutungen und aller Blutungen sowie durch Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Health-Related Quality of Life [HRQoL]) der Patienten.
In Tabelle 1 sind die Wirksamkeitsergebnisse der Prophylaxe mit Hympavzi im Vergleich zur Faktor-basierten Routineprophylaxe dargestellt. Gemessen anhand der ABR der behandelten Blutungen zeigte Hympavzi eine Nicht-Unterlegenheit und eine Überlegenheit im Vergleich zur Faktor-basierten Routineprophylaxe.
Tabelle 1. Vergleich der ABR bei Prophylaxe mit Hympavzi gegenüber vorangegangener Routineprophylaxe mit einem Faktor-basierten Präparat bei Patienten ≥12 Jahren ohne Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Inhibitoren

                  Endpunkte in der Reihenfolge der Testhierarchie           Faktor-basierte       Prophylaxe mit
                                                          Routineprophylaxe     Hympavzi während
                                                          während 6-monatiger   12-monatiger ATP (n
                                                          OP (n = 83)           = 83)
Behandelte Blutungen (primär)
ABR, Modell-basiert (95%-KI)                              7.90 (5.14, 10.66)    5.09 (3.40, 6.78)
Differenz vs. RP (95%-KI)                                 -2.81 (-5.42,
                                                          -0.20) p-Wert =
                                                          0.0349*
Patienten mit 0 Blutungen, n (%)                          33 (39.8)             29 (34.9)
Behandelte spontane Blutungen
ABR, Modell-basiert (95%-KI)                              5.89 (3.57, 8.22)     3.78 (2.25, 5.31)
Differenz vs. RP (95%-KI)                                 -2.11 (-4.26, 0.03)
                                                          Nicht-Unterlegenheit
                                                          *
Behandelte Gelenkblutungen
ABR, Modell-basiert (95%-KI)                              5.69 (3.36, 8.02)     4.13 (2.59, 5.67)
Differenz vs. RP (95%-KI)                                 -1.55 (-3.73, 0.62)
                                                          Nicht-Unterlegenheit
                                                          *
Alle Blutungen, behandelt und unbehandelt
ABR, Modell-basiert (95%-KI)                              8.90 (6.02, 11.77)    5.98 (4.14, 7.82)
Differenz vs. RP (95%-KI)                                 -2.91 (-5.66,
                                                          -0.17) Nicht-Unterle
                                                          genheit*
Behandelte Blutungen in Zielgelenken
ABR, Modell-basiert (95%-KI)                              3.37 (1.60, 5.15)     2.51 (1.26, 3.76)
Differenz vs. RP (95%-KI)                                 -0.87 (-2.42, 0.69)
                                                          Nicht-Unterlegenheit
                                                          *
*Kriterium erfüllt (Nicht-Unterlegenheit/p-Wert bei
Erfüllung des Überlegenheitskriteriums). -Das im
Prüfplan festgelegte Kriterium für die
Nicht-Unterlegenheit (obere Grenze des 95%-KI für die
Differenz) betrug 2.5 für behandelte Blutungen,
Spontanblutungen und Gelenkblutungen sowie 1.2 für
Zielgelenkblutungen und 2.9 für alle Blutungen. Wurde
das Kriterium für die Nicht-Unterlegenheit erfüllt,
wurde anschliessend die Überlegenheit getestet und als
erwiesen eingestuft, wenn das Konfidenzintervall Null
nicht einschloss. -Der p-Wert wird für die Prüfung der
Überlegenheit verwendet. -Geschätzter Mittelwert,
Differenz und Konfidenzintervalle (KI) für die ABR
wurden nach dem negativen binominalen Regressionsmodell
berechnet. -Anpassung der Blutungsdefinitionen
basierend auf Kriterien der ISTH (International Society
on Thrombosis and Haemostasis). -Behandelte Blutungen =
Blutungen, die mit FVIII- oder FIX-Präparaten behandelt
wurden. -Alle Blutungen = Blutungen, die mit FVIII-
oder FIX-Präparaten behandelt oder nicht behandelt
wurden. -ABR = jährliche Blutungsrate (Annualized
Bleeding Rate); KI = Konfidenzintervall; OP =
Beobachtungsphase (Observational Phase); ATP = aktive
Behandlungsphase (Active Treatment Phase); RP =
Routineprophylaxe.

In einer unterstützenden Analyse zeigte sich Hympavzi auch gegenüber einer Faktor-basierten Bedarfstherapie überlegen, bezogen auf die Anzahl der behandelten Blutungen, Spontanblutungen, Gelenkblutungen, aller Blutungen und Zielgelenkblutungen.
Interimsanalyse der Studie B7841007
In der offenen Verlängerungsstudie der Phase-3-Zulassungsstudie erhielten 87 Patienten bis zu weitere 16 Monate (durchschnittlich 7 Monate) lang Marstacimab in den während der Teilnahme an Studie B7841005 festgelegten Dosen (d.h. 150 mg oder 300 mg einmal wöchentlich als subkutane Gabe). Die Erhaltung der Langzeitwirksamkeit (>12 Monate) wurde für Marstacimab gezeigt.
Es wurden deskriptive Analysen zur Bewertung der Prophylaxe mit Hympavzi im Zeitverlauf durchgeführt. Der Modellbasierte Mittelwert und weitere deskriptive Zusammenfassungen für die ABR der behandelten Blutungen sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2. Jährlichen Blutungsrate bei Prophylaxe mit Hympavzi im Zeitverlauf bei Patienten ≥12 Jahren ohne Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Inhibitoren

      Endpunkt                            Zeitintervall
Erste 6 Monate der ATP (n = 116)    Zweite 6 Monate der   B7841007* (n = 87)
                                    ATP (n = 112)         
Behandelte Blutungen
Mittlere ABR (95%-KI)               4.96 (3.67, 6.70)     3.26 (2.39, 4.44)     2.79 (1.90, 4.10)
Mediane ABR (IQR)                   2.00 (0.00, 5.99)     1.91 (0.00, 4.09)     0.00 (0.00, 4.10)
*Patienten erhielten Hympavzi
während der Studie B7841007 bis
zu weitere 16 Monate (durchschnitt
lich 7 Monate) lang. -Geschätzter
Mittelwert und Konfidenzintervalle
 (KI) für die ABR wurden nach dem
negativen binominalen
Regressionsmodell berechnet.
-Median und Interquartilbereich
(IQR), 25. Perzentil bis 75.
Perzentil, für die ABR stammen
aus der deskriptiven Zusammenfassu
ng. -ABR = jährliche Blutungsrate
(Annualized Bleeding Rate); KI =
Konfidenzintervall; IQR =
Interquartilbereich (Interquartile
 Range); ATP = aktive
Behandlungsphase (Active
Treatment Phase, B7841005); n =
Anzahl der Patienten mit
verfügbaren Analysedaten für
jedes Zeitintervall.

Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Patienten, die mit Marstacimab behandelt werden, die Möglichkeit einer Immunreaktion. Der ermittelte Nachweis von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) hängt in hohem Masse von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Unterschiedliche Assay-Methoden lassen keinen aussagekräftigen Vergleich der Inzidenz von ADA in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von ADA in anderen Studien, einschliesslich zu Marstacimab, zu.
Während des 12-monatigen Behandlungszeitraums der Phase-3-Zulassungsstudie B7841005 entwickelten 23 der 116 Patienten (19.8%), die Marstacimab erhalten hatten und hinsichtlich ADA auswertbar waren, ADA. Bei 61% (14/23) der ADA-positiven Patienten waren ADA vorübergehend und bei 39% (9/23) dauerhaft nachweisbar, das heisst die meisten Patienten hatten ein vorübergehendes ADA-Profil. Bei 22/23 (95.7%) der Patienten normalisierten sich die ADA-Titer bis zum Studienende. 6/116 (5.2%) der hinsichtlich ADA auswertbaren und mit Marstacimab behandelten Patienten entwickelten neutralisierende Antikörper (Neutralizing antibodies, NAbs). Diese waren bei allen Patienten nur vorübergehend nachweisbar, und bei Studienende wurde kein Patient positiv auf NAb getestet. Obwohl bei ADA-positiven Patienten im Vergleich zu ADA-negativen Patienten leicht niedrigere mittlere Marstacimab-Konzentrationen berichtet wurden (arithmetisches Mittel: ~ 24%-32% niedriger; geometrisches Mittel: ~ 24%-50% niedriger), überschneiden sich die Konzentrationen weitgehend zwischen diesen beiden Gruppen, und es wurde kein klinisch signifikanter Einfluss der ADAs, einschliesslich NAbs, auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Marstacimab über die 12-monatige Behandlungsdauer festgestellt. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Marstacimab bei Patienten mit ADA (einschliesslich NAb) mit dem von Patienten ohne ADA vergleichbar.
In der offenen Phase-3-Verlängerungsstudie wurde nur einer der 44 hinsichtlich ADA auswertbaren Patienten, die seit mindestens 6 Monaten Marstacimab erhielten, dauerhaft positiv auf ADA getestet.