Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FF12
Wirkungsmechanismus
Serplulimab (HLX10) ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der an den PD-1-Rezeptor (programmiertes Zelltod-Protein 1) bindet und dessen Interaktion mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Der PD-1-Rezeptor verhindert die Aktivierung der T-Zellen und ist nachweislich an der Steuerung der T-Zell-Immunreaktion beteiligt. Die Bindung von PD-1 an die Liganden PD-L1 und PD-L2, die in Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert werden und auch von Tumoren oder anderen Zellen in der Mikroumgebung des Tumors exprimiert werden können, führt zur Hemmung der T-Zell-Proliferation und Zytokinsekretion. Serplulimab verstärkt die T-Zell-Reaktion, einschliesslich der Antitumorreaktion, durch die Blockade der Bindung von PD-1 an die PDL-1- und PDL-2-Liganden.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Serplulimab in Kombination mit einer Chemotherapie (Carboplatin plus Etoposid) zur Erstlinienbehandlung von ES-SCLC wurde in der ASTRUM-005-Prüfung (NCT04063163), einer randomisierten, doppelblinden, multiregionalen klinischen Phase-III-Prüfung, untersucht. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (Progression free survival, PFS), die objektive Ansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (Duration Of the Response, DOR), die von einem unabhängigen radiologischen Prüfungsausschuss (Independent Radiology Review Committee, IRRC) und dem Prüfarzt auf der Grundlage von RECIST 1.1 bewertet wurden.
Die Prüfung umfasste erwachsene Patienten (18 Jahre und älter) mit ES-SCLC (gemäss dem Staging-System der Veterans Administration Lung Study Group [VALG]), die noch nicht mit einer systemischen Therapie behandelt worden waren und einen ECOG-Performance-Status-Score von 0 oder 1 aufwiesen. Patienten mit aktiven oder unbehandelten Metastasen im zentralen Nervensystem, mit einer aktiven Erkrankung des Autoimmunsystems oder mit einer systemischen Immunsuppression innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis wurden ausgeschlossen.
Insgesamt wurden 585 Patienten in die Studie aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip (2:1) einer Behandlungsgruppe zugewiesen:
Arm A: Serplulimab (4,5 mg/kg) + Carboplatin (AUC=5, bis zu 750 mg) + Etoposid (100 mg/m2) als intravenöse Infusion alle 3 Wochen über 4 Zyklen Induktionstherapie, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Serplulimab (4,5 mg/kg) alle 3 Wochen; Arm B: Placebo + Carboplatin (AUC=5, bis zu 750 mg) + Etoposid (100 mg/m2) als intravenöse Infusion alle 3 Wochen über 4 Zyklen der Induktionstherapie, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Placebo (4,5 mg/kg) alle 3 Wochen. Etoposid wurde an den Tagen 1, 2 und 3 jedes Zyklus verabreicht. Carboplatin und Etoposid wurden bis zum Abschluss von 4 Zyklen oder bis zum Auftreten einer fortschreitenden Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität verabreicht, je nachdem, was zuerst eintrat. Serplulimab wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität verabreicht.
Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach PD-L1-Expressionslevel (negativ: Tumor-Proportion-Scores [TPS] < 1 %, positiv: TPS ≥ 1 % oder nicht auswertbar/nicht verfügbar, gemessen mit dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-Kit), Hirnmetastasen (ja oder nein) und Alter (≥ 65 Jahre oder < 65 Jahre).
Die Baseline-Charakteristika waren in den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Von den in die Studie aufgenommenen Patienten waren 68.5 % Asiaten (401 Patienten) und 31.5 % Nichtasiaten (184 Patienten), die alle Kaukasier waren. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 28-83) mit 39.3 % der Patienten ≥ 65 Jahre und 1.9 % der Patienten ≥ 75 Jahre. 82.2 % der Patienten waren Männer. Der ECOG-Ausgangswert für den Performance-Status lag bei 0 (17.6 %) oder 1 (82.4 %). 16.9 % der Patienten waren PD-L1-positiv (TPS ≥ 1 %). 13.3 % der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Anamnese.
Zum Zeitpunkt des Cut-off für die Interimsanalyse am 22. Oktober 2021 (25 Monate nach Beginn der Studie), als 66 % der vordefinierten OS-Ereignisse beobachtet wurden (definiert als ca. 226, tatsächlich 246 OS-Ereignisse), hatten die Patienten eine mediane Follow up Zeit für das Überleben von 12.3 Monaten. Die Ergebnisse der Interimsanalyse zu OS, PFS und ORR sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3. Wirksamkeitsdaten bei der Primäranalyse (Daten-Cutoff: 22. Oktober 2021)

                                Arm A (Serplulimab +         Arm B (Placebo + Carboplati
                      Carboplatin + Etoposid)      n + Etoposid)
Anzahl der Patienten  389                          196
Primärer Endpunkt
OS                    Anzahl der Patienten mit     146 (37.5 %)                 100 (51.0 %)
                      Ereignissen, n (%)                                        
Medianes OS (Monate)  15.4                         10.9
Hazard ratio (95%-KI  0.63 (0.49-0.82)
)                     
p-Wert                < 0.001
Sekundäre Endpunkte
PFS -IRRC gemäss      Medianes PFS (Monate)        5.7                          4.3
RECIST 1.1                                                                      
Hazard ratio (95%-KI  0.48 (0.38-0.59)
)                     

Eine aktualisierte Analyse nach der Entblindung (nach Primäranalyse) mit längerer Nachbeobachtungszeit (median: 19.7 Monate) wurde bis zum Cut-off-Datum am 13. Juni 2022 durchgeführt, als 100 % der vordefinierten OS-Ereignisse erfasst waren (definiert ca. 342, tatsächlich 363 OS-Ereignisse). Die mediane OS betrug 15.8 Monate in der Serplulimab-Gruppe und 11.1 Monate in der Placebo-Gruppe. Die stratifizierte Hazard Ratio (95 %-KI) betrug 0.62 (0.50, 0.76).
Immunogenität
Die Immunogenität von Serplulimab wurde bei 389 Patienten untersucht, die in der ASTRUM-005-Studie mit Serplulimab in einer Dosierung von 4.5 mg/kg alle 3 Wochen (Q3W) behandelt wurden. Sieben Patienten (1.8 %) wiesen einen positiven Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug antibody, ADA) auf, wobei 6 Patienten (1.5 %) behandlungsbedingt ADA-positiv waren, definiert als mindestens ein ADA-positiver Fall nach Baseline.
In der Dosis-Eskalations- und Dosis-Expansionsstudie HLX10-001 wurden bei 13 von 66 Patienten (19.7 %) ADA festgestellt.
In keiner der Schlüsselstudien wurden neutralisierende Antikörper festgestellt. Seitens der ADA wurden keine Hinweise auf Auswirkungen auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit festgestellt. Die Daten sind jedoch noch begrenzt.