Propriétés/Effets

Code ATC
L01FF12
Mécanisme d’action
Le serplulimab (HLX10) est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG4 qui se lie au récepteur de la mort cellulaire programmée 1 (PD-1) et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2. Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l’activité des cellules T dont l’implication dans le contrôle des réponses immunitaires des cellules T a été démontrée. La liaison de PD-1 avec les ligands PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés dans les cellules présentatrices d’antigènes et peuvent être exprimés par les tumeurs ou d’autres cellules du microenvironnement tumoral, entraîne l’inhibition de la prolifération des cellules T et de la sécrétion de cytokines. Le serplulimab potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses antitumorales, en bloquant la liaison de PD-1 aux ligands PD-L1 et PD-L2.
Efficacité clinique
L’efficacité du serplulimab en association avec la chimiothérapie (carboplatine plus étoposide) pour le traitement de première ligne du CPPC-SE a été évaluée dans l’étude ASTRUM-005 (NCT04063163), une étude clinique multirégionale de phase 3, randomisée, en double aveugle. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la survie globale (SG). Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DDR), tels qu’évalués par un comité d’examen radiologique indépendant (CERI) et le médecin investigateur sur la base de RECIST 1.1.
L’étude incluait des patients adultes (18 ans ou plus) atteints de CPPC-SE (selon le système de stadification du Veterans Administration Lung Study Group [VALG]) qui n’avaient pas encore été traités par thérapie systémique et dont le score de performance ECOG était de 0 ou 1. Les patients ont été exclus s’ils présentaient des métastases actives ou non traitées du système nerveux central, une maladie auto-immune active, ou s’ils avaient suivi un traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 14 jours précédant la première dose.
Au total, 585 patients ont été recrutés et affectés de manière aléatoire (selon un rapport de 2:1) à un groupe de traitement:
Bras A: serplulimab (4,5 mg/kg) + carboplatine (ASC = 5, jusqu’à 750 mg) + étoposide (100 mg/m2) par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 4 cycles de traitement d’induction suivis d’un traitement d’entretien par le serplulimab (4,5 mg/kg) toutes les 3 semaines; bras B: placebo + carboplatine (ASC = 5, jusqu’à 750 mg) + étoposide (100 mg/m2) par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 4 cycles de traitement d’induction suivis d’un traitement d’entretien par un placebo (4,5 mg/kg) toutes les 3 semaines. L’étoposide a été administré les jours 1, 2 et 3 de chaque cycle. Le carboplatine et l’étoposide ont été administrés jusqu’à la fin des 4 cycles, ou jusqu’à l’apparition d’une progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable, selon la première éventualité. Le serplulimab a été administré jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
La randomisation a été stratifiée en fonction du niveau d’expression de PD-L1 (négatif: scores de proportion tumorale [Tumor-Proportion-Scores, TPS] < 1 %, positif: TPS ≥ 1 %, ou non évaluable/non disponible, mesuré par le kit pharmDx PD L1 IHC 22C3), des métastases cérébrales (oui/non) et de l’âge (≥ 65 ans contre < 65 ans).
Les caractéristiques de base étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. Parmi les patients inclus dans l’étude, 68,5 % étaient asiatiques (401 patients) et 31,5 % n’étaient pas asiatiques (184 patients), tous de type caucasien. L’âge médian était de 62 ans (intervalle: 28-83) avec 39,3 % de patients ≥ 65 ans et 1,9 % de patients ≥ 75 ans. 82,2 % des patients étaient des hommes. Le score de performance ECOG de base était de 0 (17,6 %) ou de 1 (82,4 %). 16,9 % des patients étaient PD-L1 positifs (TPS ≥ 1 %). 13,3 % des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales.
Au moment de la clôture de l’analyse intermédiaire le 22 octobre 2021 (25 mois après le début de l’étude), lorsque 66 % des événements de SG prédéfinis ont été observés (environ 226 définis, 246 événements de SG réels), les patients avaient une durée de suivi médiane pour la survie de 12,3 mois. Les résultats en termes de SG, de SSP et de TRO de l’analyse intermédiaire sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3. Données d’efficacité lors de l’analyse primaire (date de clôture des données: 22 octobre 2021)

                                 Bras A (Serplulimab +       Bras B (Placebo +
                       carboplatine + étoposide)   carboplatine + étoposide)
Nombre de patients     389                         196
Critère d’évaluation
principal
SG                     Nombre de patients ayant    146 (37,5 %)                 100 (51,0 %)
                       présenté des événements,                                 
                       n (%)                                                    
SG médiane (mois)      15,4                        10,9
Hazard ratio (IC 95    0,63 (0,49-0,82)
%)                     
Valeur p               < 0,001
Critères d’évaluation
 secondaires
SSP -CERI selon        SSP médiane (mois)          5,7                          4,3
RECIST 1.1                                                                      
Hazard ratio (IC 95    0,48 (0,38-0,59)
%)                     

Une analyse actualisée après la levée d’aveugle (après l’analyse primaire) avec une durée de suivi plus longue (médiane: 19,7 mois) a été réalisée à la date de clôture des données du 13 juin 2022, lorsque 100 % des événements de SG prédéfinis ont été observés (environ 342 définis, 363 événements de SG réels). La SG médiane était de 15,8 mois dans le groupe serplulimab et de 11,1 mois dans le groupe placebo. Le hazard ratio stratifié (IC 95 %) était de 0,62 (0,50 / 0,76).
Immunogénicité
L’immunogénicité du serplulimab a été évaluée chez 389 patients traités par le serplulimab à la dose de 4,5 mg/kg toutes les 3 semaines (Q3W) dans le cadre de l’étude ASTRUM-005. Sept patients (1,8 %) présentaient des anticorps anti-médicament (AAM) positifs, et 6 d’entre eux (1,5 %) présentaient des AAM positifs induits par le traitement, définis comme au moins un ADA positif après l’inclusion.
Dans l’étude d’escalade et d’extension de dose HLX10-001, des AAM ont été observés chez 13 des 66 patients (19,7 %).
Aucun anticorps neutralisant n’a été observé dans les deux études principales. Aucune évidence de l’impact des AAM sur la pharmacocinétique, sur l’efficacité, ou sur la sécurité n’a été établie. Cependant, les données sont encore limitées.