Eigenschaften/WirkungenATC-Code
A10XX01
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antidiabetika
Wirkungsmechanismus
Teplizumab erhält die Betazellfunktion, indem es an CD3 (ein auf T-Lymphozyten vorhandenes Zelloberflächenantigen) bindet, wodurch sich das Fortschreiten von T1D in das Stadium 3 bei Patienten im Stadium 2 verzögert. Der Mechanismus könnte eine partielle agonistische Signalübertragung und Deaktivierung der gegen pankreatische Betazellen autoreaktiven T-Lymphozyten beinhalten. Teplizumab führt zu einem Anstieg des Anteils regulatorischer T-Zellen und erschöpfter CD8+-T-Zellen im peripheren Blut.
Pharmakodynamik
Klinische Studien haben gezeigt, dass Teplizumab während der Behandlung an CD3-Moleküle auf der Oberfläche von CD4+- und CD8+-T-Zellen bindet, mit Internalisierung des Teplizumab/CD3-Komplexes von der Oberfläche von T-Zellen. Pharmakodynamische Wirkungen umfassen Lymphopenie ohne Depletion von T-Zellen mit einem Nadir am 5. Tag der Dosierung während eines 14-tägigen Behandlungszyklus mit Teplizumab (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Beziehung zwischen Exposition und Ansprechen auf Teplizumab und der zeitliche Verlauf des pharmakodynamischen Ansprechens für die Sicherheit und Wirksamkeit von Teplizumab sind nicht vollständig charakterisiert.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Teplizumab wurde in der folgenden Studie untersucht:
Studie TN-10
Eine randomisierte, doppelblinde, ereignisabhängige, placebokontrollierte Studie mit 76 Patienten im Alter von 8 bis 49 Jahren mit Typ-1-Diabetes (T1D) im Stadium 2. T1D im Stadium 2 wurde definiert durch die beiden folgenden Kriterien:
1.Zwei oder mehr der folgenden pankreatischen Insel-Autoantikörper:
-Glutaminsäuredecarboxylase 65- (GAD-) Autoantikörper
-Insulin-Autoantikörper (IAA)
-Insulinoma-assoziiertes Antigen-2-Autoantikörper (IA-2A)
-Zinktransporter 8-Autoantikörper (ZnT8A)
-Autoantikörper für Inselzellen (ICA)
2.Dysglykämie bei oralen Glukosetoleranztests
In dieser Studie erhielten die Patienten randomisiert eine Behandlung mit einmal täglich Teplizumab oder Placebo als intravenöse Infusion über 14 Tage. Die Gesamtexposition der Patienten in der Teplizumab-Gruppe war vergleichbar mit der Gesamtexposition, die mit der empfohlenen Gesamtdosis von Teplizumab erreicht wird (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in dieser Studie war die Zeit von der Randomisierung bis zur Entwicklung einer T1D-Diagnose im Stadium 3.
Patientenmerkmale bei Baseline
In dieser Studie waren 45 % der Patienten weiblich und das mediane Alter betrug 14 Jahre (72 % waren < 18 Jahre alt). Die Merkmale der Patienten sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Altersmerkmale bei Baseline bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 8 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 1 im Stadium 2 (Studie TN-10)1
Teplizumab n = 44 Placebo n = 32
Altersgruppe
≥18 Jahre 34 % 19 %
< 18 Jahre 66 % 81 %
Pädiatrische Altersgruppen Quartile
8 bis < 11 Jahre 21 % 25 %
11 bis < 14 Jahre 27 % 31 %
14 bis < 18 Jahre 18 % 25 %
1Intent-to-treat (ITT)-Population.
Krankheitsmerkmale bei Baseline
Tabelle 3 zeigt die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn in Studie TN-10.
Tabelle 3: Krankheitsmerkmale bei Baseline bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 8 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 1 im Stadium 2 (Studie TN-10)
Teplizumab n = 44 Placebo n = 32
Glukose, mg/dl2
Median (min.; max.) 165 (115, 207) 154 (103, 200)
HbA1c, %
Median (min.; max.) 5,2 (4,6; 6,1) 5,3 (4,3; 5,6)
HLA-DR3/DR4
Sowohl DR3 als auch DR4 25 % 22 %
Nur DR3 23 % 25 %
Nur DR4 36 % 44 %
Angabe fehlt 5 % 0
Weder DR3 noch DR4 11 % 9 %
Autoantikörper positiv (N)
1 2 % 0
2 27 % 22 %
3 25 % 16 %
4 27 % 44 %
5 18 % 19 %
1Intent-to-treat-Population (ITT) 2Die Glukosedaten sind Werte der "Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve" (AUC) des oralen Glukosetoleranztests. Abkürzungen: HbA1c = Hämoglobin A1c, SD = Standardabweichung, HLA = humanes Leukozytenantigen.
Wirksamkeitsergebnisse
In der Studie TN-10 wurde bei 20 (45 %) der mit Teplizumab behandelten Patienten und bei 23 (72 %) der mit Placebo behandelten Patienten ein Typ-1-Diabetes im Stadium 3 diagnostiziert. Ein Cox-proportionales Hazard-Modell, stratifiziert nach Alter und oralem Glukosetoleranztest bei der Randomisierung, zeigte, dass die mediane Zeit von der Randomisierung bis zur Typ-1-Diabetesdiagnose im Stadium 3, 50 Monate in der Teplizumab-Gruppe und 25 Monate in der Placebo-Gruppe war; ein Unterschied von 25 Monaten. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 51 Monaten führte die Behandlung mit Teplizumab zu einer statistisch signifikanten Verzögerung in der Entwicklung eines Typ-1-Diabetes im Stadium 3, Hazard Ratio 0,41 (95 %-KI: 0,22 bis 0,78; p = 0,0066) (Abbildung 1).
Die Studie TN-10 war nicht darauf ausgelegt, zu beurteilen, ob es Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen den Subgruppen, basierend auf demographischen- oder Baseline-Krankheitsmerkmalen, gab.
Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zur Diagnose von Diabetes Typ 1 im Stadium 3 bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 8 Jahren mit Diabetes Typ 1 im Stadium 2 nach Behandlungsgruppe (Studie TN-10)1
1 ITT-Population
In einer zweiten verlängerten Nachbeobachtung der Studie TN-10 waren nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 80,5 Monaten 16 (36 %) der mit Teplizumab behandelten Patienten nicht mit T1D im Stadium 3 diagnostiziert worden, verglichen mit 4 (13 %) in der Placebo-Gruppe.
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