Propriétés/EffetsCode ATC
A10XX01
Classe pharmacothérapeutique: autres antidiabétiques
Mécanisme d'action
Le téplizumab préserve la fonction des cellules bêta en se liant au CD3 (antigène de surface présent sur les lymphocytes T), ce qui retarde la progression du DT1 vers le stade 3 chez les patients au stade 2. Ce mécanisme pourrait impliquer une transmission partielle du signal agoniste et une désactivation des lymphocytes T autoréactifs dirigés contre les cellules bêta pancréatiques. Le téplizumab entraîne une augmentation de la proportion de lymphocytes T régulateurs et de lymphocytes T CD8+ épuisés dans le sang périphérique.
Pharmacodynamique
Des études cliniques ont montré que, pendant le traitement, le téplizumab se lie aux molécules CD3 présentes à la surface des lymphocytes T CD4+ et CD8+, ce qui entraîne l'internalisation du complexe téplizumab/CD3 à partir de la surface des lymphocytes T. Les effets pharmacodynamiques comprennent une lymphopénie sans déplétion des lymphocytes T, avec un nadir observé au 5e jour de l'administration au cours d'un cycle de traitement de 14 jours par téplizumab (voir "Mises en garde et précautions" ). La relation entre l'exposition au téplizumab et la réponse au traitement, ainsi que l'évolution dans le temps de la réponse pharmacodynamique, n'ont pas encore été entièrement caractérisées en ce qui concerne la sécurité et l'efficacité du téplizumab.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité du téplizumab a été évaluée dans l'étude suivante:
Etude TN-10
Etude randomisée, en double aveugle, basée sur les événements et contrôlée par placebo, menée auprès de 76 patients âgés de 8 à 49 ans atteints de diabète de type 1 (DT1) au stade 2. Le DT1 au stade 2 a été défini par les deux critères suivants:
1.Au moins deux des auto-anticorps anti-îlots pancréatiques suivants:
-Auto-anticorps anti-glutamate décarboxylase 65 (GAD)
-Auto-anticorps anti-insuline (IAA)
-Auto-anticorps anti-antigène 2 associé à l'insulinome (IA-2A)
-Auto-anticorps anti-transporteur du zinc 8 (ZnT8A)
-Auto-anticorps anti-cellules des îlots (ICA)
2.Dysglycémie lors des tests d'hyperglycémie provoquée par voie orale
Dans cette étude, les patients ont été randomisés pour recevoir soit du téplizumab, soit un placebo, administrés une fois par jour par perfusion intraveineuse pendant 14 jours. L'exposition totale des patients du groupe traité par téplizumab était comparable à celle obtenue avec la dose totale recommandée de téplizumab (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Le critère d'efficacité principal de cette étude était le délai entre la randomisation et l'apparition d'un diagnostic de DT1 au stade 3.
Caractéristiques des patients au début de l'étude
Dans cette étude, 45% des patients étaient des femmes et l'âge médian était de 14 ans (72% avaient moins de 18 ans). Les caractéristiques des patients sont présentées dans le tableau 2.
Tableau 2: Caractéristiques liées à l'âge au début de l'étude chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 8 ans et plus atteints de diabète de type 1 de stade 2 (étude TN-10)1
Téplizumab n = 44 Placebo n = 32
Groupe d'âge
≥18 ans 34 % 19 %
< 18 ans 66 % 81 %
Quartiles des groupes d'âge pédiatriques
8 à < 11 ans 21 % 25 %
11 à < 14 ans 27 % 31 %
14 à < 18 ans 18 % 25 %
1Population en intention de traiter (ITT).
Caractéristiques de la maladie au début de l'étude
Le tableau 3 présente les caractéristiques de la maladie au début de l'étude TN-10.
Tableau 3: Caractéristiques de la maladie au début de l'étude chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 8 ans et plus atteints de diabète de type 1 de stade 2 (étude TN-10)
Téplizumab n = 44 Placebo n = 32
Glucose, mg/dl2
Médiane (min.; max.) 165 (115, 207) 154 (103, 200)
HbA1c, %
Médiane (min.; max.) 5,2 (4,6; 6,1) 5,3 (4,3; 5,6)
HLA-DR3/DR4
DR3 et DR4 25 % 22 %
Seulement DR3 23 % 25 %
Seulement DR4 36 % 44 %
Information manquante 5 % 0
Ni DR3 ni DR4 11 % 9 %
Auto-anticorps positifs (N)
1 2 % 0
2 27 % 22 %
3 25 % 16 %
4 27 % 44 %
5 18 % 19 %
1Population en intention de traiter (ITT) 2Les données glycémiques correspondent aux valeurs de l' "aire sous la courbe de la concentration" (AUC) du test d'hyperglycémie provoquée par voie orale. Abréviations: HbA1c = hémoglobine A1c, ET = écart-type, HLA = antigène leucocytaire humain.
Résultats d'efficacité
Dans l'étude TN-10, un diabète de type 1 de stade 3 a été diagnostiqué chez 20 patients (45%) traités par téplizumab et chez 23 patients (72%) traités par placebo. Un modèle de risque proportionnel de Cox, stratifié en fonction de l'âge et des résultats du test d'hyperglycémie provoquée par voie orale au moment de la randomisation, a montré que le délai médian entre la randomisation et le diagnostic de diabète de type 1 au stade 3 était de 50 mois dans le groupe traité par téplizumab et de 25 mois dans le groupe placebo, soit une différence de 25 mois. Avec une durée médiane de suivi de 51 mois, le traitement par téplizumab a entraîné un retard statistiquement significatif dans l'apparition du diabète de type 1 au stade 3, avec un rapport de risque de 0,41 (IC à 95%: 0,22 à 0,78; p = 0,0066) (Figure 1).
L'étude TN-10 n'avait pas pour objectif d'évaluer s'il existait des différences d'efficacité entre les sous-groupes, en fonction de caractéristiques démographiques ou de l'état initial de la maladie.
Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier représentant le délai avant le diagnostic du diabète de type 1 au stade 3 chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 8 ans et plus atteints de diabète de type 1 au stade 2, par groupe de traitement (étude TN-10)1
1 Population ITT
Dans le cadre d'un deuxième suivi prolongé de l'étude TN-10, après une durée médiane de suivi de 80,5 mois, 16 patients (36%) traités par téplizumab n'avaient pas reçu de diagnostic de DT1 de stade 3, contre 4 (13%) dans le groupe placebo.
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