• -Retardtabletten: Excip. pro compr. obducto
• +Retardtabletten: Excip. pro compr. obducto.
• -Lescol: Kapseln zu 40 mg.
• +Lescol: Kapseln zu 40 mg.
• -Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden In klinischen Studien wurde eine Anfangsdosis von 20 mg/d verabreicht. Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg/d, 40 mg/d oder 80 mg/d (1 Kapsel Lescol mite oder Lescol oder 1 Retardtablette Lescol Retard).
• +Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden. In klinischen Studien wurde eine Anfangsdosis von 20 mg/d verabreicht. Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg/d, 40 mg/d oder 80 mg/d (1 Kapsel Lescol mite oder Lescol oder 1 Retardtablette Lescol Retard).
• +HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), inkl. Fluvastatin dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden.
• +Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (s. «Interaktionen»).
• +Die Behandlung mit Fluvastatin ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder –empfindlichkeit bemerken.
• +Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.
• +In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Fluvastatin und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
• +Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM)
• +In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myophatie (immune- mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
• +
• -•Beeinträchtigte Nierenfunktion,
• -•Hypothyreose,
• -•Persönliche oder familiäre Krankengeschichte mit erblichen Muskelstörungen,
• -•Anamnese von Muskeltoxizität durch Statine oder Fibrate,
• -•Alkoholabusus,
• -•Sepsis,
• -•Hypotonie,
• -•Trauma,
• -•Grosse operative Eingriffe,
• -•Schwerwiegende metabolische, endokrine oder elektrolytische Störungen,
• -•Unkontrollierte Epilepsie,
• -•Bei älteren Patienten (>70 Jahre) sollte die Notwendigkeit einer solchen Bestimmung in Betracht gezogen werden, angesichts eines möglichen Vorliegens prädisponierender Faktoren für eine Rhabdomyolyse.
• +·Beeinträchtigte Nierenfunktion,
• +·Hypothyreose,
• +·Persönliche oder familiäre Krankengeschichte mit erblichen Muskelstörungen,
• +·Anamnese von Muskeltoxizität durch Statine oder Fibrate,
• +·Alkoholabusus,
• +·Sepsis,
• +·Hypotonie,
• +·Trauma,
• +·Grosse operative Eingriffe,
• +·Schwerwiegende metabolische, endokrine oder elektrolytische Störungen,
• +·Unkontrollierte Epilepsie,
• +·Bei älteren Patienten (>70 Jahre) sollte die Notwendigkeit einer solchen Bestimmung in Betracht gezogen werden, angesichts eines möglichen Vorliegens prädisponierender Faktoren für eine Rhabdomyolyse.
• -Sind die Grundwerte des Kreatinkinase-Spiegels signifikant erhöht (>5 x ULN), sollten die Werte zur Bestätigung 5 bis 7 Tage später erneut gemessen werden.
• -Sind die Grundwerte des Kreatinkinase-Spiegels dann immer noch signifikant erhöht (>5 x ULN), ist von einer Behandlung mit einem Statin abzusehen.
• +Sind die Grundwerte des Kreatinkinase-Spiegels signifikant erhöht (>5× ULN), sollten die Werte zur Bestätigung 5 bis 7 Tage später erneut gemessen werden.
• +Sind die Grundwerte des Kreatinkinase-Spiegels dann immer noch signifikant erhöht (>5× ULN), ist von einer Behandlung mit einem Statin abzusehen.
• -Wenn bei Patienten, die mit Fluvastatin behandelt werden, Muskelschmerzen, Schwäche oder Krämpfe auftreten, sollten deren Plasmakreatinkinase-Werte gemessen werden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, falls diese Werte signifikant erhöht sind (>5 x ULN).
• -Sind die Muskelsymptome schwerwiegend und verursachen tägliche Beschwerden, sollte, selbst bei einem erhöhten Kreatinkinase-Wert von ≤5 x ULN, ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• +Wenn bei Patienten, die mit Fluvastatin behandelt werden, Muskelschmerzen, Schwäche oder Krämpfe auftreten, sollten deren Plasmakreatinkinase-Werte gemessen werden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, falls diese Werte signifikant erhöht sind (>5× ULN).
• +Sind die Muskelsymptome schwerwiegend und verursachen tägliche Beschwerden, sollte, selbst bei einem erhöhten Kreatinkinase-Wert von ≤5× ULN, ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• -Fibrinsäurederivate (Fibrate) und Niacin (Nikotinsäure):
• -Die gleichzeitige Anwendung von Fluvastatin und Gemfibrozil oder Niacin (Nikotinsäure) hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin oder die anderen lipidsenkenden Substanzen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Bezafibrat und Lescol erhöht die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin um ca. 50%. Da ein erhöhtes Risiko für Myopathie beobachtet wurde bei Patienten, die andere HMG-CoA-Reduktase Hemmer zusammen mit einer dieser Substanzen erhielten, sollten diese Kombinationen mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Fibrinsäurederivate (Fibrate) und Niacin (Nikotinsäure): Die gleichzeitige Anwendung von Fluvastatin und Gemfibrozil oder Niacin (Nikotinsäure) hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin oder die anderen lipidsenkenden Substanzen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Bezafibrat und Lescol erhöht die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin um ca. 50%. Da ein erhöhtes Risiko für Myopathie beobachtet wurde bei Patienten, die andere HMG-CoA-Reduktase Hemmer zusammen mit einer dieser Substanzen erhielten, sollten diese Kombinationen mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten (n=32), welche zur Behandlung von nicht-Insulin-abhängigem (Typ 2) Diabetes mellitus Glibenclamid erhielten, stieg die Cmax, AUC und die t1/2 von Glibenclamid bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin (2 x täglich 40 mg während 14 Tagen) um ca. 50%, 69% resp. 121%. Glibenclamide (5 bis 20 mg täglich) erhöhte die mittlere Cmax und AUC von Fluvastatin um 44% resp. 51%. In dieser Studie zeigten sich keine Veränderungen im Glukose-, Insulin- und C-Peptid-Spiegel. Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Glibenclamid und Fluvastatin sollten jedoch kontinuierlich überwacht werden, wenn die Fluvastatindosis auf 80 mg pro Tag erhöht wird.
• -Clopidogrel: Fluvastatin hat die Anti-Plättchenaggregationswirkung von Clopidogrel nicht beeinflusst. Daher kann Fluvastatin und Clopidogrel gleichzeitig verabreicht werden ohne Dosisanpassungen.
• +Bei Patienten (n=32), welche zur Behandlung von nicht-Insulin-abhängigem (Typ 2) Diabetes mellitus Glibenclamid erhielten, stieg die Cmax, AUC und die t½ von Glibenclamid bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin (2× täglich 40 mg während 14 Tagen) um ca. 50%, 69% resp. 121%. Glibenclamide (5 bis 20 mg täglich) erhöhte die mittlere Cmax und AUC von Fluvastatin um 44% resp. 51%. In dieser Studie zeigten sich keine Veränderungen im Glukose-, Insulin- und C-Peptid-Spiegel. Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Glibenclamid und Fluvastatin sollten jedoch kontinuierlich überwacht werden, wenn die Fluvastatindosis auf 80 mg pro Tag erhöht wird.
• +Clopidogrel: Fluvastatin hat die Anti-Plättchenaggregationswirkung von Clopidogrel nicht beeinflusst. Daher kann Fluvastatin und Clopidogrel gleichzeitig verabreicht werden ohne Dosisanpassungen.
• +Systemische Fusidinsäurepräparate: Die Kombination von Statinen, inkl. Fluvastatin mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• +Die Behandlung mit Fluvastatin ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.
• +Die Behandlung mit Fluvastatin kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebes- und Knochenerkrankungen
• +Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Laborwerte: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und andere lipidsenkende Substanzen wurden mit biochemischen Veränderungen der Leberfunktion in Zusammenhang gebracht. Bei einer geringen Anzahl der Patienten (1-2%) traten gesicherte Erhöhungen der Serumtransaminasen auf mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze auf. Markante Erhöhungen der Kreatinphosphokinase-Spiegel auf mehr als das Fünffache der Normwerte wurden bei einer sehr geringen Anzahl von Patienten beobachtet (0.3 – 1.0%).
• +Laborwerte: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und andere lipidsenkende Substanzen wurden mit biochemischen Veränderungen der Leberfunktion in Zusammenhang gebracht. Bei einer geringen Anzahl der Patienten (1-2%) traten gesicherte Erhöhungen der Serumtransaminasen auf mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze auf. Markante Erhöhungen der Kreatinphosphokinase-Spiegel auf mehr als das Fünffache der Normwerte wurden bei einer sehr geringen Anzahl von Patienten beobachtet (0.3–1.0%).
• -ATC-Code: C10A A04
• +ATC-Code: C10AA04
• -Lescol (40mg, 1x /d) 84.8 39.0 19.7 9.1
• -Lescol Retard (80 mg, 1 x /d) 95.9 73.5 58.0 40.2
• +Lescol (40mg, 1×/d) 84.8 39.0 19.7 9.1
• +Lescol Retard (80 mg, 1×/d) 95.9 73.5 58.0 40.2
• -Lescol (40 mg, 1 x /d)Lescol Retard (80 mg, 1 x /d) - 17%- 23% - 25%- 34% + 6%+ 9% + 10%+ 14% - 18%- 26% - 12%- 19%
• +Lescol (40 mg, 1×/d) -17% -25% +6% +10% -18% -12%
• +Lescol Retard (80 mg, 1×/d) -23% -34% +9% +14% -26% -19%
• -Von den 857 randomisierten Lescol Retard Patienten zeigte sich bei 271 Patienten mit primärer gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIb) und definierten Ausgangswerten von ≥200 mg/dl, eine mittlere Reduktion der Triglyceride um 25%. Zudem führte Lescol Retard bei diesen Patienten zu einer bedeutenden Erhöhung der HDL-C um 13%. Dieser Effekt war bei Patienten mit sehr tiefen HDL-C Ausganswerten (z.B. <35 mg/dl) noch ausgeprägter, mit einer durchschnittlichen HDL-C Erhöhung um 16%. Zudem wurde eine signifikante Reduktion von total-C, LDL-C und apo-B erzielt (s. Tabelle 3). (Patienten mit Triglyceridwerten von >400 mg/dl wurden aus diesen Studien ausgeschlossen).
• +Von den 857 randomisierten Lescol Retard Patienten zeigte sich bei 271 Patienten mit primärer gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIb) und definierten Ausgangswerten von ≥200 mg/dl, eine mittlere Reduktion der Triglyceride um 25%. Zudem führte Lescol Retard bei diesen Patienten zu einer bedeutenden Erhöhung der HDL-C um 13%. Dieser Effekt war bei Patienten mit sehr tiefen HDL-C Ausganswerten (z.B. <35 mg/dl) noch ausgeprägter, mit einer durchschnittlichen HDL-C Erhöhung um 16%. Zudem wurde eine signifikante Reduktion von total-C, LDL-C und apo-B erzielt (s. Tabelle 3). (Patienten mit Triglyceridwerten von >400 mg/dl wurden aus diesen Studien ausgeschlossen).
• -Lescol (40 mg, 1 x /d)Lescol Retard (80 mg, 1 x /d) − 17%− 24% − 23%− 33% + 7%+ 13% − 17%− 24% − 18%− 25%
• +Lescol (40 mg, 1×/d) −17% −23% +7% −17% −18%
• +Lescol Retard (80 mg, 1×/d) −24% −33% +13% −24% −25%
• -In der «Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS)» wurden mittels quantitativer Koronarangiographie die Auswirkungen von Fluvastatin auf die Koronarsklerose bei männlichen und weiblichen Patienten (35 - 75 Jahre) mit leichter bis mittelschwerer Hypercholesterinämie (LDL-C zu Studienbeginn: 115 - 190 mg/dl bzw. 3.0 - 4.9 mmol/l) und koronarer Herzkrankheit untersucht. In dieser randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie wurden 429 Patienten zusätzlich zu konventionellen Massnahmen mit 2x täglich 20 mg Fluvastatin oder mit Placebo behandelt. Die Angiogramme wurden zu Beginn und nach 2.5 Jahren ausgewertet.
• +In der «Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS)» wurden mittels quantitativer Koronarangiographie die Auswirkungen von Fluvastatin auf die Koronarsklerose bei männlichen und weiblichen Patienten (35-75 Jahre) mit leichter bis mittelschwerer Hypercholesterinämie (LDL-C zu Studienbeginn: 115-190 mg/dl bzw. 3.0-4.9 mmol/l) und koronarer Herzkrankheit untersucht. In dieser randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie wurden 429 Patienten zusätzlich zu konventionellen Massnahmen mit 2× täglich 20 mg Fluvastatin oder mit Placebo behandelt. Die Angiogramme wurden zu Beginn und nach 2.5 Jahren ausgewertet.
• -In der Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) wurde der Effekt von Fluvastatin auf schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE) bei männlichen und weiblichen Patienten (18-80 jährig) mit koronarer Herzkrankheit und einem grossen Spektrum von Cholesterin-Spiegeln (Grundwerte-Gesamtcholesterin: 3.5 – 7.0 mmol/l) untersucht. In dieser randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Studie reduzierte Fluvastatin (n= 542), in einer Tagesdosis von 80 mg über 4 Jahre, das Risiko einer erneuten Revaskularisationsmassnahme bei Koronarpatienten im Vergleich zu Plazebo (n= 425) signifikant (p= 0.045). Die vorteilhafte Wirkung war besonders ausgeprägt bei Diabetikern und bei Patienten mit Mehrgefässerkrankung. Die Behandlung mit Fluvastatin bewirkte keine Risikoreduktion für Herztod und/oder Myokardinfarkt (p = 0.958).
• +In der Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) wurde der Effekt von Fluvastatin auf schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE) bei männlichen und weiblichen Patienten (18-80 jährig) mit koronarer Herzkrankheit und einem grossen Spektrum von Cholesterin-Spiegeln (Grundwerte-Gesamtcholesterin: 3.5–7.0 mmol/l) untersucht. In dieser randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Studie reduzierte Fluvastatin (n= 542), in einer Tagesdosis von 80 mg über 4 Jahre, das Risiko einer erneuten Revaskularisationsmassnahme bei Koronarpatienten im Vergleich zu Plazebo (n= 425) signifikant (p= 0.045). Die vorteilhafte Wirkung war besonders ausgeprägt bei Diabetikern und bei Patienten mit Mehrgefässerkrankung. Die Behandlung mit Fluvastatin bewirkte keine Risikoreduktion für Herztod und/oder Myokardinfarkt (p = 0.958).
• -Die Studien schlossen Knaben im Alter zwischen 9 und 12 Jahren (ZA01) bzw. Knaben und postmenarchale Mädchen zwischen 10 und 16 Jahren (2301) ein, bei denen die Diagnose einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie gestellt worden war. Diese war wie folgt definiert:
• -•LDL-C Spiegel ≥190 mg/dl (4.9 mmol/l),
• -•oder LDL-C Spiegel ≥160 mg/dl (4.1 mmol/l) und ein oder mehrere Risikofaktoren (positive Familienanamnese für eine frühzeitige koronare Herzerkrankung (KHK), Raucher, Hypertonie, High-density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) nachweislich <35 mg/dl, Diabetes mellitus),
• -•oder nachgewiesener LDL-C Rezeptor-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Defekt und LDL-C Spiegel >160 mg/dl (4.1 mmol/l) mit Serumtriglyzeridspiegeln bis zu 600 mg/dl.
• -Die Hauptausschlusskriterien waren Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie; sekundäre Formen der Dyslipoproteinämie; Serumtriglyzeridspiegel >600 mg/dl; ALAT, ASAT oder Kreatininspiegel >1.5 x ULN (obere Normgrenze); Serum-CK oder Serum-TSH >2 x ULN; Körpermassindex (BMI) >30 kg/m2.
• +Die Studien schlossen Knaben im Alter zwischen 9 und 12 Jahren (ZA01) bzw. Knaben und postmenarchale Mädchen zwischen 10 und 16 Jahren (2301) ein, bei denen die Diagnose einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie gestellt worden war. Diese war wie folgt definiert:
• +·LDL-C Spiegel ≥190 mg/dl (4.9 mmol/l),
• +·oder LDL-C Spiegel ≥160 mg/dl (4.1 mmol/l) und ein oder mehrere Risikofaktoren (positive Familienanamnese für eine frühzeitige koronare Herzerkrankung (KHK), Raucher, Hypertonie, High-density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) nachweislich <35 mg/dl, Diabetes mellitus),
• +·oder nachgewiesener LDL-C Rezeptor-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Defekt und LDL-C Spiegel >160 mg/dl (4.1 mmol/l) mit Serumtriglyzeridspiegeln bis zu 600 mg/dl.
• +Die Hauptausschlusskriterien waren Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie; sekundäre Formen der Dyslipoproteinämie; Serumtriglyzeridspiegel >600 mg/dl; ALAT, ASAT oder Kreatininspiegel >1.5× ULN (obere Normgrenze); Serum-CK oder Serum-TSH >2× ULN; Körpermassindex (BMI) >30 kg/m2.
• -Studie ZA 01 (präpubertäre Knaben) Baseline (mmol/l) n=29 Monat 24 (mmol/l) n=27 Mittlere prozentuale (%) Veränderung seit Studienbeginn (baseline)(95% KI)n=27
• -LDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)] 5.8 (1.4) 4.2 (1.5) -27.0%( -34.7%, -19.4%)
• -Gesamtcholesterin [Mittelwert (SD)] 7.7 (1.4) 5.9 (1.5) -21.1%( -26.8%, -15.4%)
• -HDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)] 1.4 (0.3) 1.4 (0.4) 1.3%( -8.0%, 10.7%)
• -Triglyzeride [Median (Varianzbereich)] 0.8 (0.4-2.5) 0.7 (0.4-2.8) - 7.0%(-22.1%, 8.0%)
• +Studie ZA 01 (präpubertäre Knaben) Baseline (mmol/l) n=29 Monat 24 (mmol/l) n=27 Mittlere prozentuale (%) Veränderung seit Studienbeginn (baseline) (95% KI) n=27
• +LDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)] 5.8 (1.4) 4.2 (1.5) -27.0% ( -34.7%, -19.4%)
• +Gesamtcholesterin [Mittelwert (SD)] 7.7 (1.4) 5.9 (1.5) -21.1% ( -26.8%, -15.4%)
• +HDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)] 1.4 (0.3) 1.4 (0.4) 1.3% ( -8.0%, 10.7%)
• +Triglyzeride [Median (Varianzbereich)] 0.8 (0.4-2.5) 0.7 (0.4-2.8) -7.0% (-22.1%, 8.0%)
• +
• +
• -LDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)] 6.0 (1.27) 4.1 (1.14) -30.5%( -34.8%, -26.2%)
• -Gesamtcholesterin [Mittelwert (SD)] 7.7 (1.33) 5.8 (1.16) -23.6%( -27.2%, -19.9%)
• -HDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)] 1.2 (0.23) 1.3 (0.23) 5.0%( 1.6%, 8.5%)
• -Triglyzeride [Median (Varianzbereich)] 0.93 (0.5-3.0) 0.84 (0.4-2.4) -5.2%( -13.2%, 2.7%)
• +LDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)] 6.0 (1.27) 4.1 (1.14) -30.5% ( -34.8%, -26.2%)
• +Gesamtcholesterin [Mittelwert (SD)] 7.7 (1.33) 5.8 (1.16) -23.6% ( -27.2%, -19.9%)
• +HDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)] 1.2 (0.23) 1.3 (0.23) 5.0% ( 1.6%, 8.5%)
• +Triglyzeride [Median (Varianzbereich)] 0.93 (0.5-3.0) 0.84 (0.4-2.4) -5.2% ( -13.2%, 2.7%)
• -Fluvastatin wird von gesunden Probanden nach Nüchterneinnahme einer Lösung rasch und vollständig (98%) resorbiert. Nach oraler Verabreichung von Lescol Retard, Retardtabletten, ist die Absorptionsrate im Vergleich zu den Kapseln langsamer (tmax von Lescol Retard ca. 3 Stunden, tmax von Lescol ca. 1 Stunde), während die durchschnittliche Verweildauer (mean residence time) von Fluvastatin um ca. 4 Stunden verlängert wird. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff langsamer resorbiert. Nach Einnahme einer Kapsel Lescol/- mite wird die Spitzenkonzentration im Plasma nach etwa 1 Stunde erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen betragen etwa 140 bzw. 365 ng/ml.
• -Die AUC ist unabhängig davon, ob Fluvastatin zusammen mit einem fettarmen Abendessen oder 4 Stunden danach eingenommen wird. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lescol/- mite, berechnet auf Grund der systemischen Blutspiegel, beträgt 24%. Nach einer fettreichen Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit um ca. 50% erhöht. Die Pharmakokinetik von Fluvastatin ist nicht linear; die Dosisverdoppelung von 40 mg auf 80 mg (1 Kapsel Lescol à 40 mg, 2× täglich) führt zu einer AUC- und Cmax-Erhöhung von rund 50% (sättigbarer First-pass Effekt).
• +Fluvastatin wird von gesunden Probanden nach Nüchterneinnahme einer Lösung rasch und vollständig (98%) resorbiert. Nach oraler Verabreichung von Lescol Retard, Retardtabletten, ist die Absorptionsrate im Vergleich zu den Kapseln langsamer (tmax von Lescol Retard ca. 3 Stunden, tmax von Lescol ca. 1 Stunde), während die durchschnittliche Verweildauer (mean residence time) von Fluvastatin um ca. 4 Stunden verlängert wird. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff langsamer resorbiert. Nach Einnahme einer Kapsel Lescol/-mite wird die Spitzenkonzentration im Plasma nach etwa 1 Stunde erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen betragen etwa 140 bzw. 365 ng/ml.
• +Die AUC ist unabhängig davon, ob Fluvastatin zusammen mit einem fettarmen Abendessen oder 4 Stunden danach eingenommen wird. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lescol/-mite, berechnet auf Grund der systemischen Blutspiegel, beträgt 24%. Nach einer fettreichen Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit um ca. 50% erhöht. Die Pharmakokinetik von Fluvastatin ist nicht linear; die Dosisverdoppelung von 40 mg auf 80 mg (1 Kapsel Lescol à 40 mg, 2× täglich) führt zu einer AUC- und Cmax-Erhöhung von rund 50% (sättigbarer First-pass Effekt).
• -Desgleichen sollten CYP3A4-Substrate durch Fluvastatin nicht beeinflusst werden, da Fluvastatin weder als Induktor noch als Hemmer von CYP3A4 bekannt ist (IC 50 >100 µM).
• +Desgleichen sollten CYP3A4-Substrate durch Fluvastatin nicht beeinflusst werden, da Fluvastatin weder als Induktor noch als Hemmer von CYP3A4 bekannt ist (IC 50>100 μM).
• -Nach Gabe von 3H-Fluvastatin an gesunde Probanden werden im Urin etwa 6% und in den Faeces 93% der Radioaktivität wieder gefunden, wobei weniger als 2% der gesamten ausgeschiedenen Radioaktivität auf Fluvastatin entfallen. Die Plasmaclearance (Cl/f) beim Menschen wurde mit 1,8 ± 0,8 l/min berechnet. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen ergeben keinen Hinweis auf eine Kumulation nach Gabe von 80 mg/d. Nach oraler Gabe von 40 mg Fluvastatin betrug die terminale Halbwertszeit 2,3 ± 0,9 Stunden.
• +Nach Gabe von 3H-Fluvastatin an gesunde Probanden werden im Urin etwa 6% und in den Faeces 93% der Radioaktivität wieder gefunden, wobei weniger als 2% der gesamten ausgeschiedenen Radioaktivität auf Fluvastatin entfallen. Die Plasmaclearance (Cl/f) beim Menschen wurde mit 1.8 ± 0.8 l/min berechnet. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen ergeben keinen Hinweis auf eine Kumulation nach Gabe von 80 mg/d. Nach oraler Gabe von 40 mg Fluvastatin betrug die terminale Halbwertszeit 2.3±0.9 Stunden.
• -Eine an Mäusen mit 0.3, 15 und 30 mg/kg/Tag durchgeführte Kanzerogenitätsstudie zeigte — ähnlich wie bei Ratten — einen statistisch signifikanten Anstieg von squamösen Papillomen des Vormagens bei männlichen ebenso wie bei weiblichen Tieren bei 30 mg/kg/Tag, sowie bei weiblichen Tieren bei 15 mg/kg/Tag. Diese Dosierungen entsprechen in etwa dem 0.2-, 10- bzw. 21-fachen der Plasmaspiegel beim Menschen nach oraler Gabe von 40 mg.
• +Eine an Mäusen mit 0.3, 15 und 30 mg/kg/Tag durchgeführte Kanzerogenitätsstudie zeigte - ähnlich wie bei Ratten - einen statistisch signifikanten Anstieg von squamösen Papillomen des Vormagens bei männlichen ebenso wie bei weiblichen Tieren bei 30 mg/kg/Tag, sowie bei weiblichen Tieren bei 15 mg/kg/Tag. Diese Dosierungen entsprechen in etwa dem 0.2-, 10- bzw. 21-fachen der Plasmaspiegel beim Menschen nach oraler Gabe von 40 mg.
• -In einer zweiten Studie mit Dosen von 2, 6, 12 und 24 mg/kg/Tag bestätigten sich diese Ergebnisse. Es wurde daraufhin eine modifizierte peri- und postnatale Studie mit 12 bzw. 24 mg/kg/Tag durchgeführt. Dabei wurde Mevalonsäure, ein Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese, zusätzlich verabreicht bzw. nicht verabreicht. Dass durch die gleichzeitige Gabe von Mevalonsäure sowohl die mütterliche als auch die neonatale Sterblichkeit vollständig verhindert werden konnte, ist ein indirekter Beweis für den pharmakodynamischen Effekt von Fluvastatin — Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und damit der Mevalonsäuresynthese — der sich während der Schwangerschaft stärker auswirkt.
• +In einer zweiten Studie mit Dosen von 2, 6, 12 und 24 mg/kg/Tag bestätigten sich diese Ergebnisse. Es wurde daraufhin eine modifizierte peri- und postnatale Studie mit 12 bzw. 24 mg/kg/Tag durchgeführt. Dabei wurde Mevalonsäure, ein Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese, zusätzlich verabreicht bzw. nicht verabreicht. Dass durch die gleichzeitige Gabe von Mevalonsäure sowohl die mütterliche als auch die neonatale Sterblichkeit vollständig verhindert werden konnte, ist ein indirekter Beweis für den pharmakodynamischen Effekt von Fluvastatin - Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und damit der Mevalonsäuresynthese - der sich während der Schwangerschaft stärker auswirkt.
• -Oktober 2012.
• +Mai 2016