• -AMZV
• -Wirkstoff: Blutgerinnungsfaktor IX, vom Menschen.
• -Hilfsstoffe: Heparin, Antithombin III, Glycin, Calciumchlorid, Natriumchlorid, Natriumcitrat.
• +Wirkstoff: Blutgerinnungsfaktor IX, aus Humanplasma.
• +Hilfsstoffe: Heparin, Antithrombin III, Glycin, Calciumchlorid, Natriumchlorid, Natriumcitrat.
• -Berinin P liegt als Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung vor und enthält nominal 600/1200 IE Blutgerinnungsfaktor IX vom Menschen pro Injektionsflasche.
• -Das mit 5/10 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Produkt enthält ca. 120 IE/ml (600 IE/5 ml; 1200 IE/10 ml) Blutgerinnungsfaktor IX vom Menschen.
• -Die Aktivität (IE) wird mittels Einphasen-Gerinnungstest gemäss Europäischem Arzneibuch bestimmt. Die spezifische Aktivität von Berinin P beträgt mindestens 50 IE Faktor IX pro mg Gesamtprotein.
• +Berinin P liegt als weisses Pulver und klares, farbloses Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung vor und enthält nominal 600/1200 IE Blutgerinnungsfaktor IX aus Humanplasma pro Injektionsflasche.
• +Berinin P 600/1200 IE enthält nach Rekonstitution mit 5/10 ml Wasser für Injektionszwecke ungefähr 120 IE/ml Faktor IX. Die Aktivität (IE) wird mittels Einphasen-Gerinnungstest gemäss Europäischem Arzneibuch bestimmt. Die spezifische Aktivität von Berinin P beträgt mindestens 50 IE Faktor IX pro mg Gesamtprotein.
• +Überwachung der Behandlung
• +Während der Behandlung sollten die Faktor IX-Spiegel entsprechend bestimmt werden, um die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit wiederholter Infusionen zu steuern. Einzelne Patienten können in ihrer Reaktion auf Berinin P variieren, wobei unterschiedliche Werte der In-vivo-Recovery erreicht und unterschiedliche Halbwertszeiten gemessen werden. Die Dosierung nach Körpergewicht muss bei unter- oder übergewichtigen Patienten allenfalls angepasst werden. Bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue gerinnungsanalytische Überwachung (Faktor IX-Aktivität im Plasma) der Substitutionstherapie unerlässlich.
• +
• -
• -Eine Internationale Einheit (IE) Faktor IX-Aktivität entspricht dem Faktor IX-Gehalt von 1 ml normalem Humanplasma. Die Berechnung der benötigten Dosierung von Faktor IX basiert auf dem empirischen Ergebnis, dass 1 IE Faktor IX pro kg Körpergewicht (KG) die Faktor IX-Aktivität im Plasma um 1,0 % der normalen Aktivität anhebt. Die benötigte Dosis wird nach folgender Formel berechnet:
• -Erforderliche Einheiten = Körpergewicht [kg] × gewünschter Faktor IX-Anstieg [% oder IE/dl] × 1,0*.
• +Eine Internationale Einheit (IE) Faktor IX-Aktivität entspricht dem Faktor IX-Gehalt von 1 ml normalem Humanplasma.
• +Die Berechnung der benötigten Dosierung von Faktor IX basiert auf dem empirischen Ergebnis, dass 1 IE Faktor IX pro kg Körpergewicht (KG) die Faktor IX-Aktivität im Plasma um 1.0% der normalen Aktivität anhebt. Die benötigte Dosis wird nach folgender Formel berechnet:
• +Erforderliche Einheiten = Körpergewicht [kg] × gewünschter Faktor IX-Anstieg [% oder I.E./dl] × 1.0.
• -Faktor IX-Produkte müssen selten mehr als einmal täglich verabreicht werden.
• -* Kehrwert der gemessenen Recovery.
• -Schweregrad der Benötigter Häufigkeit der Dosen
• -Blutung/Art des Faktor-IX- (Stunden)/
• -chirurgischen Spiegel(% Dauer der Behandlung
• -Eingriffs oder IE/dl) (Tage)
• -Blutung
• -Beginnende 20–40 Wiederholung alle
• -Hämarthrosen, 24 Stunden. Mind.
• -Muskelblutungen 1 Tag, bis Beendigung
• -oder Blutungen des Blutungsereig-
• -in der Mundhöhle nisses (durch Schmerz
• - angezeigt) oder bis
• - Abschluss der Wund-
• - heilung.
• -Ausgedehntere 30–60 Wiederholung alle
• -Hämarthrosen, 24 Stunden für
• -Muskelblutungen 3–4 Tage oder länger,
• -oder Hämatome bis zur Beseitigung
• - des Schmerzzustandes
• - und der akuten Bewe-
• - gungseinschränkung.
• -Lebensbedrohliche 60–100 Wiederholung alle
• -Blutungen 8 bis 24 Stunden bis
• - zur Aufhebung des
• - lebensbedrohlichen
• - Zustandes.
• -Chirurgische Eingriffe
• -Kleinere 30–60 Alle 24 Stunden,
• -Eingriffe mind. 1 Tag bis
• -einschliesslich Abschluss
• -Zahnextraktion der Wundheilung.
• -Grössere 80–100 Wiederholung alle
• -Eingriffe (prä- und 8 bis 24 Stunden bis
• - post- zum adäquaten
• - operativ) Abschluss der Wund-
• - heilung, dann Behand-
• - lung für mind. weitere
• - 7 Tage zur Erhaltung
• - einer Faktor-IX-
• - Aktivität bei 30 bis
• - 60% (IE/dl).
• +Schweregrad der Blutung/Art des chirurgischen Eingriffs Benötigter Faktor-IX Spiegel (% oder IE/dl) Häufigkeit der Dosen (Stunden)/Dauer der Behandlung (Tage)
• +Blutung
• +Beginnende Hämarthrosen, Muskelblutungen oder Blutungen in der Mundhöhle 20–40 Wiederholung alle 24 Stunden. Mind. 1 Tag, bis Beendigung des Blutungsereignisses (durch Schmerz angezeigt) oder bis Abschluss der Wundheilung.
• +Ausgedehntere Hämarthrosen, Muskelblutungen oder Hämatome 30–60 Wiederholung alle 24 Stunden für 3-4 Tage oder länger, bis zur Beseitigung des Schmerzzustandes und der akuten Bewegungseinschränkung
• +Lebensbedrohliche Blutungen 60–100 Wiederholung alle 8 bis 24 Stunden bis zur Aufhebung des Lebensbedrohlichen Zustandes.
• +Chirurgische Eingriffe
• +Kleinere Eingriffe einschliesslich Zahnextraktion 30–60 Alle 24 Stunden, mind. 1 Tag bis Abschluss der Wundheilung.
• +Grössere Eingriffe 80–100 (prä- und postoperativ) Wiederholung alle 8 bis 24 Stunden bis zum adäquaten Abschluss der Wundheilung, dann Behandlung für mind. weitere 7 Tage zur Erhaltung einer Faktor IX-Aktivität bei 30 bis 60% (IE/dl).
• -Während der Behandlung sollten die Faktor IX-Spiegel entsprechend bestimmt werden, um die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit wiederholter Infusionen zu steuern.
• -Vor allem bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue gerinnungsanalytische Überwachung (Faktor IX-Aktivität im Plasma) der Substitutionstherapie unerlässlich.
• -Einzelne Patienten können in ihrer Reaktion auf Berinin P variieren; wobei unterschiedliche Werte der In-vivo-Recovery erreicht und unterschiedliche Halbwertszeiten gemessen werden.
• -Patienten mit Hemmkörpern
• -
• -Die Patienten sollen bezüglich einer Entwicklung von Antikörpern gegen Faktor IX (Hemmkörper) überwacht werden. Wenn die erwarteten Spiegel der Faktor IX-Aktivität im Plasma nicht erreicht werden, oder wenn die Blutung nicht mit einer entsprechenden Dosis beherrscht wird, soll ein biologischer Test durchgeführt werden, um zu bestimmen, ob Faktor IX-Hemmkörper vorhanden sind. Bei Patienten mit hohen Hemmkörperspiegeln kann die Faktor IX-Behandlung unwirksam sein und sollten andere Behandlungsmöglichkeiten erwogen werden.
• -Die Behandlung solcher Patienten soll von Ärzten durchgeführt werden, die in der Behandlung von Hämophilie-Patienten erfahren sind. Siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Dosierung bei Kindern
• -
• +Die Patienten sollen bezüglich einer Entwicklung von Antikörpern gegen Faktor IX (Hemmkörper) überwacht werden. Siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Kinder und Jugendliche
• -
• -Das Auflösen von Berinin P erfolgt wie im Kapitel «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung» beschrieben. Die rekonstituierte Lösung soll vor der Anwendung auf Raum- oder Körpertemperatur angewärmt und langsam intravenös mit einer vom Patienten als angenehm empfundenen Geschwindigkeit injiziert oder infundiert werden. Sorgfältig darauf achten, dass kein Blut in die mit Produkt gefüllte Spritze gelangt. Die Injektions-/Infusionsgeschwindigkeit sollte nicht mehr als 2 ml pro Minute betragen. Der Patient ist auf jegliche Sofortreaktionen zu beobachten. Wenn eine solche Reaktion erfolgt, die mit der Verabreichung von Berinin P in Zusammenhang gebracht werden könnte, soll – in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten – die Infusionsgeschwindigkeit gesenkt bzw. die Infusion abgebrochen werden. (Siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».)
• +Das Auflösen von Berinin P erfolgt wie im Kapitel «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung» beschrieben. Die rekonstituierte Lösung soll vor der Anwendung auf Raum- oder Körpertemperatur angewärmt und langsam intravenös mit einer vom Patienten als angenehm empfundenen Geschwindigkeit injiziert oder infundiert werden. Sorgfältig darauf achten, dass kein Blut in die mit Produkt gefüllte Spritze gelangt. Die Injektions-/Infusionsgeschwindigkeit sollte nicht mehr als 2 ml pro Minute betragen. Der Patient ist auf jegliche Sofortreaktionen zu beobachten. Wenn eine solche Reaktion erfolgt, die mit der Verabreichung von Berinin P in Zusammenhang gebracht werden könnte, soll – in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten – die Infusionsgeschwindigkeit gesenkt bzw. die Infusion abgebrochen werden. (Siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Bestandteilen des Präparates.
• +Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Wie bei jedem intravenös verabreichten Proteinpräparat sind allergieartige Überempfindlichkeitsreaktionen möglich.
• -Die Patienten sollen über Frühzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen informiert werden, wie quaddelartiger Hautausschlag, generalisierte Nesselsucht, Angina pectoris, Stridor, Hypotension und Anaphylaxie. Bei Auftreten dieser Symptome soll ihnen geraten werden, die Anwendung sofort zu unterbrechen und ihren Arzt aufzusuchen.
• +Überempfindlichkeit
• +Allergieartige Überempfindlichkeitsreaktionen sind mit Berinin P möglich. Für den Fall, dass Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollten die Patienten angewiesen werden, die Behandlung sofort zu stoppen und ihren Arzt zu konsultieren, Die Patienten sollen über Frühzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen informiert werden, wie quaddelartiger Hautausschlag, generalisierte Nesselsucht, Angina pectoris, Stridor, Hypotension und Anaphylaxie.
• -Nach wiederholter Behandlung mit Blutgerinnungsfaktor-IX-Produkten vom Menschen sollen die Patienten auf Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern (Hemmkörper) durch Bestimmung in Bethesda-Einheiten (BU) mittels geeigneter biologischer Tests überwacht werden. In der Literatur finden sich Berichte über eine Korrelation zwischen dem Auftreten eines Faktor IX-Hemmkörpers und allergischen Reaktionen. Daher sollen Patienten mit allergischen Reaktionen auf das Vorhandensein eines Hemmkörpers getestet werden. Es sollte beachtet werden, dass bei Patienten mit Faktor-IX-Hemmkörpern ein höheres Risiko anaphylaktischer Reaktionen mit einem daraus entstehenden hohen Faktor-IX-Verbrauch besteht. Wegen des Risikos allergischer Reaktionen durch Faktor-IX-Konzentrate sollen die initialen Anwendungen von Faktor IX dort unter ärztlicher Beobachtung durchgeführt werden, wo eine geeignete medizinische Versorgung der allergischen Reaktionen sichergestellt werden kann.
• -Die Anwendung von Faktor IX-Komplexkonzentraten ist in der Vergangenheit mit der Entwicklung thromboembolischer Komplikationen in Verbindung gebracht worden. Hierbei ist das Risiko bei wenig reinen Präparaten höher. Die Anwendung von Faktor IX-haltigen Produkten ist daher bei Patienten mit Anzeichen von Fibrinolyse und bei Patienten mit Verbrauchskoagulopathie potentiell gefährlich. Wegen der potentiellen Gefahr thrombotischer Komplikationen soll eine klinische Überwachung auf Frühzeichen thrombotischer Koagulopathie bzw. Verbrauchskoagulopathie mittels geeigneter biologischer Tests erfolgen. Dies gilt vor allem bei der Gabe des Präparates in den folgenden Situationen: Patienten mit Lebererkrankungen, nach Operationen, bei Neugeborenen oder bei Patienten mit Risiko thrombotischer Ereignisse oder Verbrauchskoagulopathie. In jedem dieser Fälle soll der Nutzen einer Therapie mit Berinin P gegen das Risiko dieser Komplikationen abgewogen werden.
• -Berinin P enthält bis zu 48 mg Natrium pro 1200 IE. Dies sollte bei Patienten, die eine salzarme Diät einhalten müssen, berücksichtigt werden.
• +Berinin P enthält bis zu 64 mg Natrium pro 2000 IE. Dies sollte bei Patienten, die eine salzarme Diät einhalten müssen, berücksichtigt werden.
• +Hemmkörper
• +Nach wiederholter Behandlung mit Blutgerinnungsfaktor-IX-Produkten aus Humanplasma sollen die Patienten auf Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern (Hemmkörper) durch Bestimmung in Bethesda-Einheiten (BU) mittels geeigneter biologischer Tests überwacht werden. In der Literatur finden sich Berichte über eine Korrelation zwischen dem Auftreten eines Faktor IX-Hemmkörpers und allergischen Reaktionen. Daher sollen Patienten mit allergischen Reaktionen auf das Vorhandensein eines Hemmkörpers getestet werden. Es sollte beachtet werden, dass bei Patienten mit Faktor-IX-Hemmkörpern ein höheres Risiko anaphylaktischer Reaktionen mit einem daraus entstehenden hohen Faktor-IX-Verbrauch besteht. Wegen des Risikos allergischer Reaktionen durch Faktor-IX-Konzentrate sollen die initialen Anwendungen von Faktor IX dort unter ärztlicher Beobachtung durchgeführt werden, wo eine geeignete medizinische Versorgung der allergischen Reaktionen sichergestellt werden kann.
• +Thromboembolie
• +Die Anwendung von Faktor IX-Komplexkonzentraten ist in der Vergangenheit mit der Entwicklung thromboembolischer Komplikationen in Verbindung gebracht worden. Hierbei ist das Risiko bei wenig reinen Präparaten höher. Die Anwendung von Faktor IX-haltigen Produkten ist daher bei Patienten mit Anzeichen von Fibrinolyse und bei Patienten mit Verbrauchskoagulopathie potentiell gefährlich. Wegen der potentiellen Gefahr thrombotischer Komplikationen soll eine klinische Überwachung auf Frühzeichen thrombotischer Koagulopathie bzw. Verbrauchskoagulopathie mittels geeigneter biologischer Tests erfolgen. Dies gilt vor allem bei der Gabe des Präparates in den folgenden Situationen: Patienten mit Lebererkrankungen, nach Operationen, bei Neugeborenen oder bei Patienten mit Risiko thrombotischer Ereignisse oder Verbrauchskoagulopathie. In jedem dieser Fälle soll der Nutzen einer Therapie mit Berinin P gegen das Risiko dieser Komplikationen abgewogen werden.
• +Kardiovaskuläre Ereignisse
• +Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren könnte die Substitutionstherapie mit Faktor IX das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.
• +Katheter-bedingte Komplikationen
• +Falls ein zentralvenöser Katheter benötigt wird, sollte das Risiko dadurch bedingter Komplikationen einschliesslich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Thrombosen am Ort des Katheters berücksichtigt werden.
• -
• -Berinin P wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen durch den Einsatz von aus Blut oder Blutplasma hergestellten Arzneimitteln schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren im Herstellverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte Viren oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene. Die getroffenen Massnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren, wie z.B. HIV, HBV und HCV und für das nicht-umhüllte Virus HAV.
• +Berinin P wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen durch den Einsatz von aus Blut oder Blutplasma hergestellten Arzneimitteln schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren im Herstellverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte Viren oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene. Die getroffenen Massnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren, wie z.B. das humane Immunodefizienz-Virus (HIV), das HepatitisB-Virus (HBV) und das Hepatitis C-Virus (HCV) und für nicht-umhüllte Viren wie das Hepatitis A-Virus (HAV).
• +Die aufgeführten Warnungen und Vorsichtsmassnahmen gelten für Erwachsene und Kinder.
• -Wechselwirkungen von Blutgerinnungsfaktor IX-Produkten vom Menschen mit anderen Arzneimitteln sind bisher nicht bekannt.
• +Wechselwirkungen von Blutgerinnungsfaktor IX-Produkten aus Humanplasma mit anderen Arzneimitteln wurden nicht berichtet.
• -Reproduktionsstudien am Tier wurden mit Faktor IX nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Vorkommens der Hämophilie B bei Frauen liegen keine Erfahrungen über die Anwendung von Faktor IX während der Schwangerschaft und Stillzeit vor.
• +Reproduktionsstudien am Tier wurden mit Faktor IX nicht durchgeführt.
• +Aufgrund des seltenen Vorkommens der Hämophilie B bei Frauen liegen keine Erfahrungen über die Anwendung von Faktor IX während der Schwangerschaft und Stillzeit vor.
• +Fertilität
• +Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.
• +
• -Die folgenden Informationen zu Unverträglichkeitsreaktionen basieren auf der Erfahrung von Post-marketing Daten. Die folgenden Standardkategorien von Häufigkeiten werden verwendet:
• -Sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000 und <1/100, selten ≥1/10’000 und <1/1000, sehr selten <1/10 000 (einschliesslich in Einzelfällen).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• +Die im Folgenden genannten Nebenwirkungen beruhen auf Analysen von postmarketing Daten sowie der wissenschaftlichen Literatur.
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofiles
• +Während der Behandlung mit Berinin P können die folgenden Nebenwirkungen auftreten: Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen und Fieber. Des Weiteren können Patienten Inhibitoren gegen Faktor IX entwickeln.
• +Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen
• +Die unten aufgeführte Tabelle entspricht der MedDRA Systemorganklassifikation.
• +Die folgenden Standardkategorien von Häufigkeiten werden verwendet: sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000 und <1/100, selten ≥1/10'000 und <1/1000, sehr selten <1/10'000 (einschliesslich in Einzelfällen)
• +MeDRA Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Nephrotisches Syndrom Einzelfälle
• +Gefässerkrankungen Thromboembolische Ereignisse Einzelfälle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber Einzelfälle
• +Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen) Einzelfälle
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Faktor IX Inhibition Einzelfälle
• +Thrombozytopenie Einzelfälle
• -Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (die auch Angioödem, Brennen und Stechen an der Injektions-/Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hautrötung mit Hitzegefühl, generalisierte Nesselsucht, Kopfschmerzen, quaddelartiger Hautausschlag, Hypotension, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Angina pectoris, Zittern, Erbrechen oder Stridor mit einschliessen können) wurden in sehr seltenen Fällen bei Patienten beobachtet, die mit Faktor-IX-haltigen Präparaten behandelt wurden.
• -In sehr seltenen Fällen entwickelten sich diese Reaktionen zu schwerer Anaphylaxie, und diese sind in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Entwicklung von Faktor-IX-Hemmkörpern aufgetreten (vgl. Kap. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Hämophilie B können in sehr seltenen Fällen neutralisierende Antikörper (Hemmkörper) gegen Faktor IX entwickeln. Wenn solche Hemmkörper auftreten, manifestiert sich der Zustand als unzureichende klinische Antwort. In solchen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum aufzusuchen.
• -Die Erfahrungen aus klinischen Studien mit Berinin P bei zuvor unbehandelten Patienten (PUPs) sind sehr begrenzt. Daher können keine zuverlässigen Zahlen über die Häufigkeit klinisch relevanter, spezifischer Hemmkörper genannt werden.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (die auch Angioödem, Brennen und Stechen an der Injektions-/Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hautrötung mit Hitzegefühl, generalisierte Nesselsucht, Kopfschmerzen, quaddelartiger Hautausschlag, Hypotension, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Angina pectoris, Zittern, Erbrechen oder Stridor mit einschliessen können) wurden in sehr seltenen Fällen beobachtet. In sehr seltenen Fällen entwickelten sich diese Reaktionen zu schwerer Anaphylaxie (einschliesslich Schock), und diese sind in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Entwicklung von Faktor-IX-Hemmkörpern aufgetreten (vgl. Kap. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Patienten mit Hämophilie B können in sehr seltenen Fällen neutralisierende Antikörper (Hemmkörper) gegen Faktor IX entwickeln. Wenn solche Hemmkörper auftreten, manifestiert sich der Zustand als unzureichende klinische Antwort. In solchen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum aufzusuchen. Erfahrungen aus klinischen Studien mit Berinin P bei zuvor unbehandelten Patienten (PUPs) sind sehr begrenzt. Daher können keine zuverlässigen Zahlen über die Häufigkeit klinisch relevanter, spezifischer Hemmkörper genannt werden.
• +Sehr selten werden Heparin-Antikörper-vermittelte schwere Thrombozytopenien (HAT Typ II) mit Thrombozytenwerten deutlich unter 100'000/µl oder einem schnellen Abfall auf weniger als 50% des Ausgangswertes beobachtet. Bei nicht Sensibilisierten beginnt der Thrombozytenabfall in der Regel 6-14 Tage nach Behandlungsbeginn, bei Sensibilisierten unter Umständen innerhalb von Stunden.
• +Die schwere Form der Thrombozytopenie kann verbunden sein mit arteriellen und venösen Thrombosen/Thrombembolien, Verbrauchskoagulopathie, evtl. Hautnekrosen an der Injektionsstelle, Petechien, Purpura und Meläna. Dabei kann die blutgerinnungshemmende Wirkung des Heparins vermindert sein (Heparintoleranz). In solchen Fällen ist Berinin P sofort abzusetzen. Der Patient muss darüber informiert werden, dass bei ihm auch in Zukunft keine heparinhaltigen Arzneimittel mehr angewendet werden dürfen. Daher muss die Thrombozytenzahl überwacht werden. Hinweise zur Kontrolle der Thrombozytenwerte s. Kap. «Sonstige Hinweise».
• +
• -
• -
• -Es liegt ein Bericht über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms nach versuchter Induktion einer Immuntoleranz bei Hämophilie B-Patienten mit Faktor IX-Hemmkörpern und bekannter allergischer Reaktion vor.
• -Gefässsystemerkrankungen
• -
• -
• +Nephrotisches Syndrom wurde nach versuchter Induktion einer Immuntoleranz bei Hämophilie B-Patienten mit Faktor IX-Hemmkörpern und bekannter allergischer Reaktion berichtet.
• +Gefässerkrankungen
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -
• -Sehr selten werden Heparin-Antikörper-vermittelte schwere Thrombozytopenien (HAT Typ II) mit Thrombozytenwerten deutlich unter 100’000/µl oder einem schnellen Abfall auf weniger als 50% des Ausgangswertes beobachtet. Bei nicht Sensibilisierten beginnt der Thrombozytenabfall in der Regel 6–14 Tage nach Behandlungsbeginn, bei Sensibilisierten unter Umständen innerhalb von Stunden.
• -Die schwere Form der Thrombozytopenie kann verbunden sein mit arteriellen und venösen Thrombosen/Thrombembolien, Verbrauchskoagulopathie, evtl. Hautnekrosen an der Injektionsstelle, Petechien, Purpura und Meläna.
• -Dabei kann die blutgerinnungshemmende Wirkung des Heparins vermindert sein (Heparintoleranz). In solchen Fällen ist Berinin P sofort abzusetzen. Der Patient muss darüber informiert werden, dass bei ihm auch in Zukunft keine heparinhaltigen Arzneimittel mehr angewendet werden dürfen. Daher muss die Thrombozytenzahl überwacht werden. Hinweise zur Kontrolle der Thrombozytenwerte s. Kap. «Sonstige Hinweise». Informationen zum Infektionsrisiko siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Informationen zum Infektionsrisiko siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Kinder und Jugendliche
• +Es wird erwartet, dass die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern denen bei Erwachsenen entspricht.
• -Es wurden keine Symptome von Überdosierung mit Blutgerinnungsfaktor IX vom Menschen berichtet.
• +Es wurden keine Symptome von Überdosierung mit Blutgerinnungsfaktor IX aus Humanplasma berichtet.
• -
• -Faktor IX ist ein einkettiges Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von etwa 68’000 Dalton. Er ist ein Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktor, der in der Leber gebildet wird. Faktor IX wird durch Faktor XIa im endogenen Gerinnungssystem, und durch Faktor VII/Gewebefaktorkomplex im exogenen Gerinnungssystem aktiviert.
• -Aktivierter Faktor IX aktiviert seinerseits im Zusammenwirken mit aktiviertem Faktor VIII den Faktor X. Aktivierter Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um, und ein Gerinnsel kann gebildet werden.
• +Faktor IX ist ein einkettiges Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von etwa 68'000 Dalton. Er ist ein Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktor, der in der Leber gebildet wird. Faktor IX wird durch Faktor XIa im endogenen Gerinnungssystem, und durch Faktor VII/Gewebefaktorkomplex im exogenen Gerinnungssystem aktiviert. Aktivierter Faktor IX aktiviert seinerseits im Zusammenwirken mit aktiviertem Faktor VIII den Faktor X. Aktivierter Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um, und ein Gerinnsel kann gebildet werden.
• -In einer Pharmakokinetik Studie mit 14 Patienten betrug die mediane Halbwertszeit 23 Stunden (10–43 Stunden), die mediane IVR 1,1 (IU/dl)/(IU/kg) (0,57–1,69 (IU/dl)/(IU/kg). Die mediane MRT betrug 27 Stunden (18–40 Stunden) und die mediane Clearance wurde mit 4,5 ml/h/kg (2,5–12,5 ml/h/kg) berechnet.
• +In einer Pharmakokinetik Studie mit 14 Patienten betrug die mediane Halbwertszeit 23 Stunden (10–43 Stunden), die mediane IVR 1.1 (IE/dl)/(IE/kg) (0.57–1.69 (IE/dl)/(IE/kg). Die mediane MRT betrug 27 Stunden (18–40 Stunden) und die mediane clearance wurde mit 4.5 ml/h/kg (2.5–12.5 ml/h/kg) berechnet.
• +Kinder und Jugendliche
• +Es sind keine pharmakokinetischen Daten verfügbar.
• +
• -Kontrollen der Thrombozytenzahlen sollen vor Beginn der Heparingabe, am 1. Tag nach Beginn der Heparingabe und anschliessend während der ersten drei Wochen regelmässig alle drei bis vier Tage erfolgen. Darüber hinaus wird eine Kontrolle der Thrombozytenzahl am Ende der Heparingabe empfohlen. (Siehe Kap. «Unerwünschte Wirkungen».)
• +Kontrolle der Thrombozytenzahlen:
• +Kontrollen der Thrombozytenzahlen sollen vor Beginn der Heparingabe, am 1. Tag nach Beginn der Heparingabe und anschliessend während der ersten drei Wochen regelmässig alle drei bis vier Tage erfolgen. Darüber hinaus wird eine Kontrolle der Thrombozytenzahl am Ende der Heparingabe empfohlen. (Siehe Kap. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -
• -Berinin P darf nicht mit anderen Arzneimitteln, ausser physiologischer Kochsalzlösung, vermischt werden.
• +Dieses Arzneimittel darf, ausser mit dem unter Kapitel «Zusammensetzung» aufgeführten Lösungsmittel, nicht mit anderen Arzneimitteln, Lösungs- oder Verdünnungsmitteln vermischt werden.
• -
• -Nach Ablauf des auf der Packung und Behältnis angegebenen Verfalldatums darf Berinin P nicht mehr angewendet werden. Die chemisch-physikalische Stabilität des aufgelösten Präparates bei Raumtemperatur (max. 25 °C) während 16 Stunden wurde gezeigt. Aus mikrobiologischer Sicht und da Berinin P kein Konservierungsmittel enthält, sollte das aufgelöste Präparat unverzüglich verbraucht werden. Wenn es nicht sofort verabreicht wird, soll die Lösung nicht länger als 8 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Die chemisch-physikalische Stabilität des aufgelösten Präparates bei Raumtemperatur (max. 25 °C) während 16 Stunden wurde gezeigt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das aufgelöste Präparat unverzüglich verbraucht werden. Wenn es nicht sofort verabreicht wird, soll die Lösung nicht länger als 8 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt werden.
• -
• -Nicht verbrauchte Lösungen müssen fachgerecht entsorgt werden.
• -
• +Herstellung der Lösung:
• -Zubereitung
• +Zubereitung:
• +Erwärmen Sie das Lösungsmittel auf Raumtemperatur. Vor dem Öffnen der Transferset-Packung («Mix2Vial™») die Flip-Off-Kappen der Lösungsmittel- und Produkteflaschen entfernen und die Stopfen mit einer antiseptischen Lösung abwischen und anschliessend trocknen lassen.
• + (image) 1. Die Mix2Vial Packung durch Abziehen des Deckpapiers öffnen. Das Mix2Vial dabei nicht aus der Blisterpackung entnehmen!
• + (image) 2. Die Lösungsmittelflasche auf eine ebene, saubere Oberfläche stellen und festhalten. Das Mix2Vial zusammen mit der Blisterpackung greifen und den Dorn des blauen Adapterendes gerade nach unten durch den Stopfen der Lösungsmittelflasche drücken.
• + (image) 3. Die Blisterpackung vorsichtig aus dem Mix2Vial Set entnehmen, indem es an der Kante festgehalten und die Blisterpackung vertikal nach oben gezogen wird. Sicherstellen, dass nur die Blisterpackung und nicht das Mix2Vial Set abgezogen wird.
• + (image) 4. Die Produktflasche auf eine ebene und feste Oberfläche stellen. Die Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten Mix2Vial Set herumdrehen und den Dorn des transparenten Adapterendes gerade nach unten durch den Stopfen der Produktflasche drücken. Das Lösungsmittel läuft automatisch in die Produktflasche über.
• + (image) 5. Mit der einen Hand die Produktseite und mit der anderen Hand die Lösungsmittelseite des Mix2Vial Set greifen und das Set vorsichtig gegen den Uhrzeigersinn in zwei Teile auseinander schrauben.Die Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten blauen Mix2Vial Adapter entsorgen.
• + (image) 6. Die Produktflasche mit aufgesetztem transparentem Adapter vorsichtig schwenken, bis das Produkt vollständig aufgelöst ist. Nicht schütteln.
• + (image) 7. Luft in eine leere, sterile Spritze aufziehen. Die Produktflasche aufrecht halten, die Spritze durch Aufschrauben im Uhrzeigersinn mit dem Luer-Lock-Anschluss des Mix2Vial verbinden und die Luft in die Produktflasche injizieren.
• +
• +Aufziehen und Anwendung
• + (image) 8. Den Stempel der Spritze gedrückt halten, das gesamte System herumdrehen und das Produkt durch langsames Zurückziehen des Stempels in die Spritze aufziehen.
• + (image) 9. Nachdem die Lösung vollständig in die Spritze überführt ist, den Spritzenzylinder fassen (dabei den Spritzenstempel nach unten gerichtet lassen) und den transparenten Mix2Vial Set Adapter durch Abdrehen gegen den Uhrzeigersinn von der Spritze lösen.
• -Erwärmen Sie das Lösungsmittel auf Raumtemperatur. Vor dem Öffnen der Transferset-Packung («Mix2Vial™») die Flip-Off-Kappen der Lösungsmittel- und Produkteflaschen entfernen und die Stopfen mit einer aseptischen Lösung abwischen und anschliessend trocknen lassen.
• -1. Das Deckpapier von der Transfer-Packung «Mix2Vial» entfernen.
• -2. Die Lösungsmittelflasche auf eine ebene, saubere Fläche stellen und festhalten. Das «Mix2Vial» Set mit der Packung greifen und mit der blauen Seite auf die Lösungsmittelflasche fest aufstecken.
• -3. Vorsichtig die Verpackung vom «Mix2Vial» Set entfernen. Dabei ist darauf zu achten, dass nur die Packung und nicht das «Mix2Vial» von der Lösungsmittelflasche entfernt wird.
• -4. Die Produktflasche auf eine feste Unterlage stellen. Die Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten Set herumdrehen und den transparenten Adapter auf die Produktflasche fest aufsetzen. Das Lösungsmittel läuft automatisch in die Produktflasche über.
• -5. Die Produktflasche mit aufgesetztem Set und Lösungsmittelflasche vorsichtig schwenken, um das Produkt vollständig aufzulösen. Nicht schütteln.
• -6. Mit der einen Hand die Produktseite, mit der andern Hand auf der Lösungsmittelseite greifen und das Set auseinander schrauben.
• -7. Luft in eine leere, sterile Spritze aufziehen. Die Produktflasche aufrecht halten, die Spritze mit dem «Mix2Vial» Set verbinden und die Luft in die Produktflasche injizieren. Den Stempel der Spritze gedrückt halten, das gesamte System herumdrehen und das Produkt durch langsames Zurückziehen des Stempels in die Spritze aufziehen.
• -8. Nachdem das Produkt vollständig überführt ist, den Spritzenzylinder fassen (dabei den Spritzenstempel nach unten gedrückt lassen) und die Spritze vom «Mix2Vial» Set abdrehen.
• -Trübe Lösungen oder Lösungen mit Rückständen (Niederschlägen/Partikeln) sind nicht zu verwenden.
• -Zur Injektion von Berinin P werden Kunststoff-Einmalspritzen empfohlen, da geschliffenen Oberflächen von Glasspritzen zur Verklebung bei derartigen Lösungen neigen.
• +Nicht verbrauchte Lösungen müssen fachgerecht entsorgt werden.
• +Packungen
• +Berinin P 600 (B)
• +1 Durchstechflasche mit Lyophilisat zu 600 IE
• +1 Flasche mit 5 ml Aqua ad iniectabilia
• +Gerätesatz zur Auflösung und Injektion.
• +Berinin P 1200 (B)
• +1 Durchstechflasche mit Lyophilisat zu 1200 IE;
• +1 Flasche mit 10 ml Aqua ad iniectabilia
• +Gerätesatz zur Auflösung und Injektion.
• -Oktober 2008.
• +November 2015.