• -AMZV
• -Wirkstoff: Tacrolimus.
• -Hilfsstoffe: Excip. ad unguentum.
• +Wirkstoff: Tacrolimus
• +Hilfsstoffe: Excip. ad unguentum
• -Protopic Salbe 0,03% und Protopic Salbe 0,1% enthalten: 0,3 mg/g bzw. 1 mg/g Tacrolimus.
• +ProtopicÒ Salbe 0,03% und ProtopicÒ Salbe 0,1% enthalten: 0,3 mg/g bzw. 1 mg/g Tacrolimus.
• -Protopic ist indiziert zur Behandlung akuter Exazerbationen von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis als «second-line»-Therapie, falls die herkömmliche Behandlung nicht genügend wirksam ist oder Nebenwirkungen auftreten.
• +Protopic® ist indiziert zur Behandlung akuter Exazerbationen von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis als „secondline“-Therapie, falls die herkömmliche Behandlung nicht genügend wirksam ist oder Nebenwirkungen auftreten.
• -Die Protopic-Behandlung darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der atopischen Dermatitis begonnen werden.
• -Dosierung
• -Erwachsene: zweimal täglich eine dünne Schicht Salbe 0,03% oder 0,1% auf die Hautläsionen auftragen. Der behandelnde Arzt/die behandelnde Ärztin entscheidet über die angemessene Dosierung entsprechend dem Schweregrad der Erkrankung. Die Wirksamkeit der Salbe ist sowohl für die 0,03%ige als auch für die 0,1%ige Dosierung erwiesen. Einige Studien haben eine grössere Wirksamkeit der 0,1%igen Dosierung gezeigt, während die lokalen Nebenwirkungen bei der schwächeren Dosierung geringer sind.
• -Kinder ab zwei Jahren und Jugendliche : zweimal täglich eine dünne Schicht Salbe 0,03% auf die Hautläsionen auftragen.
• -Protopic darf bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden.
• -Behandlungsdauer
• -Die Behandlung soll nur bis zur Rückbildung der Symptome fortgesetzt werden. Sie ist ausschliesslich auf die Hautläsionen zu beschränken und bis zu einer Woche nach Eintritt einer Besserung der Läsionen weiterzuführen oder durch eine Fettcrème oder -salbe zu ersetzen. Eine kontinuierliche Langzeitanwendung von Protopic sollte vermieden werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wenn nach einer zweiwöchigen Behandlung keinerlei Besserung festzustellen ist, sind andere therapeutische Massnahmen in Betracht zu ziehen. Eine Applikation unter Okklusivverband ist zu unterlassen, da die systemische Exposition dadurch verstärkt werden kann (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Protopic kann auf alle Körperpartien appliziert werden, einschliesslich Gesicht, Hals sowie Ellbogenbeuge und Kniekehle, mit Ausnahme der Schleimhäute.
• -Der behandelnde Arzt/die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen, wie zum Beispiel: Vermeidung von Aufenthalt an der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdeckung der Haut mit entsprechender Kleidung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Anwendung bei älteren Patienten
• +Die Protopic®-Behandlung darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der atopischen Dermatitis begonnen werden.
• +Dosierung:
• +Erwachsene: zweimal täglich eine dünne Schicht Salbe 0,03% oder 0,1% auf die Hautläsionen auftragen. Der behandelnde Arzt /die behandelnde Ärztin entscheidet über die angemessene Dosierung entsprechend dem Schweregrad der Erkrankung. Die Wirksamkeit der Salbe ist sowohl für die 0,03%ige als auch für die 0,1%ige Dosierung erwiesen. Einige Studien haben eine grössere Wirksamkeit der 0,1%igen Dosierung gezeigt, während die lokalen Nebenwirkungen bei der schwächeren Dosierung geringer sind.
• +Kinder ab zwei Jahren und Jugendliche: zweimal täglich eine dünne Schicht Salbe 0,03% auf die Hautläsionen auftragen.
• +Protopic® darf bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden.
• +Behandlungsdauer:
• +Die Behandlung soll nur bis zur Rückbildung der Symptome fortgesetzt werden. Sie ist ausschliesslich auf die Hautläsionen zu beschränken und bis zu einer Woche nach Eintritt einer Besserung der Läsionen weiterzuführen oder durch eine Fettcrème oder -salbe zu ersetzen. Eine kontinuierliche Langzeitanwendung von Protopic® sollte vermieden werden (vgl. „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Wenn nach einer zweiwöchigen Behandlung keinerlei Besserung festzustellen ist, sind andere therapeutische Massnahmen in Betracht zu ziehen. Eine Applikation unter Okklusivverband ist zu unterlassen, da die systemische Exposition dadurch verstärkt werden kann (vgl. „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Protopic® kann auf alle Körperpartien appliziert werden, einschliesslich Gesicht, Hals sowie Ellbogenbeuge und Kniekehle, mit Ausnahme der Schleimhäute.
• +Der behandelnde Arzt/die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen, wie zum Beispiel: Vermeidung von Aufenthalt an der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdeckung der Haut mit entsprechender Kleidung (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Anwendung bei älteren Patienten:
• -Protopic ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Makrolide im Allgemeinen, auf Tacrolimus oder auf einen der Hilfsstoffe der Salbe.
• +Protopic® ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Makrolide im Allgemeinen, auf Tacrolimus oder auf einen der Hilfsstoffe der Salbe.
• -Protopic enthält als Wirkstoff Tacrolimus, einen Calcineurinhemmer. Bei Transplantationspatienten, die einer anhaltenden starken systemischen Immunsuppression ausgesetzt sind, ist die systemische Verabreichung von Calcineurinhemmern mit einem erhöhten Risiko verbunden, Lymphome und Hautkrebs zu entwickeln.
• -Protopic sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit angeborenen oder erworbenen Immundefekten oder bei Patienten, die Medikamente zur systemischen Immunsuppression erhalten.
• -Bei topischer Behandlung der Haut ist die systemische Verfügbarkeit wesentlich geringer. Allerdings ist auch bei dieser Verabreichung die Langzeitsicherheit der Calcineurinhemmer nicht nachgewiesen. Bei Patienten, die auf topischem Weg mit Calcineurinhemmern (einschl. Protopic) behandelt wurden, ist ebenfalls über seltene Fälle einer malignen Erkrankung berichtet worden. Allerdings liess sich in keinem Fall ein ursächlicher Zusammenhang zur topischen Hautbehandlung nachweisen.
• +Protopic® enthält als Wirkstoff Tacrolimus, einen Calcineurinhemmer. Bei Transplantationspatienten, die einer anhaltenden starken systemischen Immunsuppression ausgesetzt sind, ist die systemische Verabreichung von Calcineurinhemmern mit einem erhöhten Risiko verbunden, Lymphome und Hautkrebs zu entwickeln.
• +Protopic® sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit angeborenen oder erworbenen Immundefekten oder bei Patienten, die Medikamente zur systemischen Immunsuppression erhalten.
• +Bei topischer Behandlung der Haut ist die systemische Verfügbarkeit wesentlich geringer. Allerdings ist auch bei dieser Verabreichung die Langzeitsicherheit der Calcineurinhemmer nicht nachgewiesen. Bei Patienten, die auf topischem Weg mit Calcineurinhemmern (einschl. Protopic®) behandelt wurden, ist ebenfalls über seltene Fälle einer malignen Erkrankung berichtet worden. Allerdings liess sich in keinem Fall ein ursächlicher Zusammenhang zur topischen Hautbehandlung nachweisen.
• -Die Anwendung von Protopic wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht geprüft. Protopic sollte daher bei dieser Patientengruppe nicht eingesetzt werden.
• -Aufgrund des Risikos einer dauerhaft erhöhten systemischen Resorption von Tacrolimus ist die Anwendung von Protopic Salbe bei Patienten mit genetisch bedingten Anomalien der Hautbarriere, z.B. Netherton-Syndrom, lamellärer Ichthyose, generalisierter Erythrodermie oder kutaner Graft-versus-Host-Reaktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit generalisierter Erythrodermie ist die Unbedenklichkeit von Protopic Salbe nicht erwiesen.
• +Die Anwendung von Protopic® wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht geprüft. Protopic® sollte daher bei dieser Patientengruppe nicht eingesetzt werden.
• +Aufgrund des Risikos einer dauerhaft erhöhten systemischen Resorption von Tacrolimus ist die Anwendung von Protopic® Salbe bei Patienten mit genetisch bedingten Anomalien der Hautbarriere, z.B. Netherton-Syndrom, lamellärer Ichthyose, generalisierter Erythrodermie oder kutaner Graft-versus-Host-Reaktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit generalisierter Erythrodermie ist die Unbedenklichkeit von Protopic® Salbe nicht erwiesen.
• -Die Auswirkung der Behandlung mit Protopic Salbe auf das sich entwickelnde Immunsystem bei Kindern, speziell bei Kleinkindern, ist nicht bekannt.
• -Relative Anwendungsbeschränkungen
• -Eine übermässige Exposition der behandelten Hautpartien mit ultraviolettem Licht (UV-, UVA- oder UVB-Strahlen) – beispielsweise an der Sonne oder in einem Solarium – ist während der gesamten Behandlungsdauer zu vermeiden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Der behandelnde Arzt/die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen, wie beispielsweise: minimaler Aufenthalt an der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdecken der Haut mit entsprechender Kleidung.
• -Protopic Salbe darf nicht auf Hautläsionen aufgetragen werden, die möglicherweise maligne oder prämaligne sind.
• -Gleichzeitig mit Protopic können Emollienzien angewendet werden, wobei zwischen den Applikationen der beiden Präparate auf derselben Hautpartie mindestens zwei Stunden liegen sollten. Die gleichzeitige Anwendung anderer topischer Mittel ist nicht untersucht worden. Zur gleichzeitigen systemischen Verabreichung von Steroiden oder Immunsuppressiva liegen keine Daten vor; deshalb ist von ihrer Verabreichung während der Behandlung mit Protopic abzusehen.
• -Protopic Salbe ist nicht auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung einer atopischen Dermatitis mit klinischen Zeichen einer Infektion untersucht worden. Vor Beginn der Behandlung mit Protopic Salbe müssen klinische Anzeichen einer Infektion an den zu behandelnden Stellen zuerst behandelt werden. Patienten mit atopischer Dermatitis neigen zu oberflächlichen Hautinfektionen. Bei einer Behandlung mit Protopic kann das Risiko einer Follikulitis und einer Infektion mit Herpesviren erhöht sein (Herpes simplex-Dermatitis [Eczema herpeticatum], Herpes simplex [Herpes labialis], Kaposi’s varicelliforme Eruption).
• -Bei Vorliegen dieser Infektionen muss das Nutzen-/Risikoverhältnis der Behandlung mit Protopic beurteilt werden.
• -Protopic darf nicht auf Hautpartien aufgetragen werden, die von akuten Infekten betroffen sind. Bei systemischen Behandlungen mit Tacrolimus wurde über gelegentliche Fälle gutartiger oder bösartiger Neoplasmen einschl. proliferativer Störungen in Verbindung mit dem Epstein-Barr-Virus berichtet.
• +Die Auswirkung der Behandlung mit Protopic® Salbe auf das sich entwickelnde Immunsystem bei Kindern, speziell bei Kleinkindern, ist nicht bekannt.
• +Relative Anwendungsbeschränkungen:
• +Eine übermässige Exposition der behandelten Hautpartien mit ultraviolettem Licht (UV-, UVA- oder UVB-Strahlen) – beispielsweise an der Sonne oder in einem Solarium – ist während der gesamten Behandlungsdauer zu vermeiden (siehe Abschnitt "Präklinische Daten"). Der behandelnde Arzt/die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen, wie beispielsweise: minimaler Aufenthalt an der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdecken der Haut mit entsprechender Kleidung.
• +Protopic® Salbe darf nicht auf Hautläsionen aufgetragen werden, die möglicherweise maligne oder prämaligne sind.
• +Gleichzeitig mit Protopic® können Emollienzien angewendet werden, wobei zwischen den Applikationen der beiden Präparate auf derselben Hautpartie mindestens zwei Stunden liegen sollten. Die gleichzeitige Anwendung anderer topischer Mittel ist nicht untersucht worden. Zur gleichzeitigen systemischen Verabreichung von Steroiden oder Immunsuppressiva liegen keine Daten vor; deshalb ist von ihrer Verabreichung während der Behandlung mit Protopic® abzusehen.
• +Protopic® Salbe ist nicht auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung einer atopischen Dermatitis mit klinischen Zeichen einer Infektion untersucht worden. Vor Beginn der Behandlung mit Protopic® Salbe müssen klinische Anzeichen einer Infektion an den zu behandelnden Stellen zuerst behandelt werden. Patienten mit atopischer Dermatitis neigen zu oberflächlichen Hautinfektionen. Bei einer Behandlung mit Protopic® kann das Risiko einer Follikulitis und einer Infektion mit Herpesviren erhöht sein (Herpes simplex-Dermatitis [Eczema herpeticatum], Herpes simplex [Herpes labialis], Kaposi’s varicelliforme Eruption).
• +Bei Vorliegen dieser Infektionen muss das Nutzen-/Risikoverhältnis der Behandlung mit Protopic® beurteilt werden.
• +Protopic® darf nicht auf Hautpartien aufgetragen werden, die von akuten Infekten betroffen sind. Bei systemischen Behandlungen mit Tacrolimus wurde über gelegentliche Fälle gutartiger oder bösartiger Neoplasmen einschl. proliferativer Störungen in Verbindung mit dem Epstein-Barr-Virus berichtet.
• -Bei transplantierten, mit Immunsuppressiva (wie z.B. systemischem Tacrolimus) behandelten Patienten ist das Risiko der Entstehung eines Lymphoms erhöht; daher sind mit Protopic behandelte Patienten, die eine Lymphadenopathie entwickeln, bis zum vollständigen Abklingen der Lymphadenopathie zu überwachen. Bei hartnäckiger Lymphadenopathie ist deren Ätiologie abzuklären. Kann die Krankheitsursache nicht eindeutig ermittelt werden oder liegt eine akute infektiöse Mononukleose vor, ist der Abbruch der Behandlung mit Protopic in Erwägung zu ziehen.
• +Bei transplantierten, mit Immunsuppressiva (wie z.B. systemischem Tacrolimus) behandelten Patienten ist das Risiko der Entstehung eines Lymphoms erhöht; daher sind mit Protopic® behandelte Patienten, die eine Lymphadenopathie entwickeln, bis zum vollständigen Abklingen der Lymphadenopathie zu überwachen. Bei hartnäckiger Lymphadenopathie ist deren Ätiologie abzuklären. Kann die Krankheitsursache nicht eindeutig ermittelt werden oder liegt eine akute infektiöse Mononukleose vor, ist der Abbruch der Behandlung mit Protopic® in Erwägung zu ziehen.
• -Impfungen: vgl. «Interaktionen».
• +Impfungen: vgl. „Interaktionen“.
• -Formelle Studien zu Interaktionen mit anderen topischen Mitteln sind mit Protopic nicht durchgeführt worden.
• +Formelle Studien zu Interaktionen mit anderen topischen Mitteln sind mit Protopic® nicht durchgeführt worden.
• -Nach kutaner Applikation von Tacrolimus Salbe ist die systemische Resorption gering (vgl. «Pharmakokinetik»). Dennoch kann die Möglichkeit des Auftretens von Interaktionen nicht ausgeschlossen werden, so dass die gleichzeitige systemische Verabreichung von bekannten CYP3A4-Hemmern (z.B. Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol und Diltiazem) bei Patienten mit ausgedehnter und/oder erythrodermischer Erkrankung mit Vorsicht erfolgen sollte. Über die gleichzeitige Anwendung von systemisch verabreichten Steroiden oder Immunsuppressiva liegen keine Angaben vor.
• -Eine Interaktionsstudie mit einem proteinkonjugierten Impfstoff gegen Neisseria meningitidis Serogruppe C wurde bei Kindern im Alter von 2-11 Jahren durchgeführt. Es wurde keine klinisch relevante Wirkung auf die Sofortreaktion auf die Impfung, die Bildung des Immungedächtnisses oder die humorale oder zellvermittelte Immunität beobachtet. Auch wenn diese Studiendaten nicht verallgemeinert werden können, ist es unwahrscheinlich, dass Protopic bei Anwendung an immunkompetenten Kindern eine klinisch relevante Beeinträchtigung der humoralen Immunantwort auf die verabreichte Impfung verursacht.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Protopic bei schwangeren Frauen vor. Tierversuche haben lediglich nach systemischer Verabreichung von eindeutig toxischen Dosen eine toxische Wirkung von Tacrolimus auf die Reproduktionsfunktionen nachgewiesen. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Während der Schwangerschaft darf Protopic nicht verwendet werden, es sei denn dies ist unbedingt erforderlich.
• -Die verfügbaren Untersuchungsergebnisse beim Menschen zeigen, dass Tacrolimus nach systemischer Verabreichung in die Muttermilch übertritt. Obschon die systemische Resorption von Tacrolimus bei Applikation der wirkstoffhaltigen Salbe beschränkt ist, empfiehlt es sich, während der Behandlung mit Protopic nicht zu stillen.
• +Nach kutaner Applikation von Tacrolimus Salbe ist die systemische Resorption gering (vgl. „Pharmakokinetik“). Dennoch kann die Möglichkeit des Auftretens von Interaktionen nicht ausgeschlossen werden, so dass die gleichzeitige systemische Verabreichung von bekannten CYP3A4-Hemmern (z.B. Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol und Diltiazem) bei Patienten mit ausgedehnter und/oder erythrodermischer Erkrankung mit Vorsicht erfolgen sollte. Über die gleichzeitige Anwendung von systemisch verabreichten Steroiden oder Immunsuppressiva liegen keine Angaben vor.
• +Eine Interaktionsstudie mit einem proteinkonjugierten Impfstoff gegen Neisseria meningitidis Serogruppe C wurde bei Kindern im Alter von 2-11 Jahren durchgeführt. Es wurde keine klinisch relevante Wirkung auf die Sofortreaktion auf die Impfung, die Bildung des Immungedächtnisses oder die humorale oder zellvermittelte Immunität beobachtet. Auch wenn diese Studiendaten nicht verallgemeinert werden können, ist es unwahrscheinlich, dass Protopic® bei Anwendung an immunkompetenten Kindern eine klinisch relevante Beeinträchtigung der humoralen Immunantwort auf die verabreichte Impfung verursacht.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Protopic® bei schwangeren Frauen vor. Tierversuche haben lediglich nach systemischer Verabreichung von eindeutig toxischen Dosen eine toxische Wirkung von Tacrolimus auf die Reproduktionsfunktionen nachgewiesen. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Während der Schwangerschaft darf Protopic® nicht verwendet werden, es sei denn dies ist unbedingt erforderlich.
• +Die verfügbaren Untersuchungsergebnisse beim Menschen zeigen, dass Tacrolimus nach systemischer Verabreichung in die Muttermilch übertritt. Obschon die systemische Resorption von Tacrolimus bei Applikation der wirkstoffhaltigen Salbe beschränkt ist, empfiehlt es sich, während der Behandlung mit Protopic® nicht zu stillen.
• -Die Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen, sind nicht untersucht worden. Protopic Salbe wird auf topischem Wege verabreicht und Auswirkungen auf das Reaktionsvermögen beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen sind wenig wahrscheinlich.
• +Die Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen, sind nicht untersucht worden. Protopic® Salbe wird auf topischem Wege verabreicht und Auswirkungen auf das Reaktionsvermögen beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen sind wenig wahrscheinlich.
• -Im Folgenden sind die Nebenwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit der Anwendung von Protopic vermutet wird, nach den Organsystemen aufgeführt. Die Häufigkeit wird wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000 <1/100) und Nicht bekannt (nach dem Inverkehrbringen berichtet).
• +Im Folgenden sind die Nebenwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit der Anwendung von Protopic® vermutet wird, nach den Organsystemen aufgeführt. Die Häufigkeit wird wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000 <1/100) und Nicht bekannt (nach dem Inverkehrbringen berichtet).
• -Sehr häufig: An der Applikationsstelle: Hautbrennen (31,3%), Pruritus (20,4%).
• -Häufig: An der Applikationsstelle: Wärmegefühl, Hautrötung, Schmerz, Reizung, Parästhesie, Ausschlag.
• -Nicht bekannt: Ödem an der Applikationsstelle.
• +Sehr häufig: An der Applikationsstelle: Hautbrennen (31,3%), Pruritus (20,4%).
• +Häufig: An der Applikationsstelle: Wärmegefühl, Hautrötung, Schmerz, Reizung, Parästhesie, Ausschlag.
• +Nicht bekannt: Ödem an der Applikationsstelle
• -Häufig: Lokale Hautinfektion unabhängig von der jeweiligen Ätiologie, einschliesslich aber nicht begrenzt auf: Eczema herpeticum, Follikulitis, Herpes simplex, Herpesvirus-Infektion, Kaposis varicelliforme Eruption*.
• -* Diese Nebenwirkung wurde nach dem Inverkehrbringen berichtet. 
• +Häufig Lokale Hautinfektion unabhängig von der jeweiligen Ätiologie, einschliesslich aber nicht begrenzt auf: Eczema herpeticum, Follikulitis, Herpes simplex, Herpesvirus-Infektion, Kaposis varicelliforme Eruption** Diese Nebenwirkung wurde nach dem Inverkehrbringen berichtet.
• -Häufig: Pruritus.
• -Gelegentlich: Akne.
• +Häufig: Pruritus.
• +Gelegentlich: Akne.
• -Häufig: Parästhesien und Dysästhesien (Hyperästhesie, Brennen).
• +Häufig: Parästhesien und Dysästhesien (Hyperästhesie, Brennen).
• -Häufig: Alkoholunverträglichkeit (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizung nach Genuss alkoholischer Getränke).
• +Häufig: Alkoholunverträglichkeit (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizung nach Genuss alkoholischer Getränke).
• -Nach Vermarktungsbeginn: Fälle von Tumoren, einschliesslich Haut- und anderer Lymphom-Formen, und Hauttumoren wurden bei Patienten, die Tacrolimus Salbe anwendeten, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nach Vermarktungsbeginn: Fälle von Tumoren, einschliesslich Haut- und anderer Lymphom-Formen, und Hauttumoren wurden bei Patienten, die Tacrolimus Salbe anwendeten, berichtet (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Durch seine Bindung an ein spezifisches zytoplasmatisches Immunophilin (FKBP12) hemmt Tacrolimus die kalziumabhängigen Transduktionssignale der T-Zellen, wodurch die Transkription und Synthese von IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 und anderen Zytokinen wie GM-CSF, TNF-α und IFN-γ verhindert werden.
• +Durch seine Bindung an ein spezifisches zytoplasmatisches Immunophilin (FKBP12) hemmt Tacrolimus die kalziumabhängigen Transduktionssignale der T-Zellen, wodurch die Transkription und Synthese von IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 und anderen Zytokinen wie GM-CSF, TNFα und IFNγ verhindert werden.
• -In vitro hemmt Tacrolimus die Expression von spezifischen Zytokinen der T H2 -Zellen (hauptsächlich IL-4 und IL-5) und der T H1 -Zellen (hauptsächlich IL-2 und IFN-γ). Eine erhöhte T-Zellenaktivierung könnte eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der atopischen Dermatitis spielen; sie scheint von epidermalen Langerhans-Zellen ausgelöst zu werden, die Fc-Rezeptoren für IgE exprimieren. In vitro - und ex vivo -Untersuchungen haben gezeigt, dass Tacrolimus die Expression der Fc-Rezeptoren der Langerhans-Zellen sowie die stimulierende Wirkung gegenüber T-Zellen herabsetzt. Ebenfalls nachgewiesen wurde, dass Tacrolimus die Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus Mastzellen und aus basophilen und eosinophilen Granulozyten der Haut hemmt, was bei der atopischen Dermatitis von Bedeutung sein könnte.
• +In vitro hemmt Tacrolimus die Expression von spezifischen Zytokinen der TH2-Zellen (hauptsächlich IL-4 und IL-5) und der TH1-Zellen (hauptsächlich IL-2 und IFN-γ). Eine erhöhte T-Zellenaktivierung könnte eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der atopischen Dermatitis spielen; sie scheint von epidermalen Langerhans-Zellen ausgelöst zu werden, die Fc-Rezeptoren für IgE exprimieren. In vitro- und ex vivo-Untersuchungen haben gezeigt, dass Tacrolimus die Expression der Fc-Rezeptoren der Langerhans-Zellen sowie die stimulierende Wirkung gegenüber T-Zellen herabsetzt. Ebenfalls nachgewiesen wurde, dass Tacrolimus die Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus Mastzellen und aus basophilen und eosinophilen Granulozyten der Haut hemmt, was bei der atopischen Dermatitis von Bedeutung sein könnte.
• -Protopic Salbe wurde im Rahmen von fünf kontrollierten doppelblinden Phase III-Studien geprüft. Diese Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 2113 Patienten durchgeführt, wovon 1414 mit Protopic behandelt wurden. Drei von ihnen wurden an einem Kollektiv von insgesamt 1202 Erwachsenen durchgeführt, wovon 804 mit Protopic behandelt wurden. Die beiden anderen Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 911 Kindern durchgeführt, wovon 610 mit Protopic behandelt wurden.
• +Protopic® Salbe wurde im Rahmen von fünf kontrollierten doppelblinden Phase III-Studien geprüft. Diese Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 2113 Patienten durchgeführt, wovon 1414 mit Protopic® behandelt wurden. Drei von ihnen wurden an einem Kollektiv von insgesamt 1202 Erwachsenen durchgeführt, wovon 804 mit Protopic® behandelt wurden. Die beiden anderen Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 911 Kindern durchgeführt, wovon 610 mit Protopic® behandelt wurden.
• -In den europäischen Studien war die Wirkung von Protopic Salbe 0,1% bei Erwachsenen vergleichbar mit jener von Hydrocortisonbutyrat. Protopic Salbe 0,1% und 0,03% erwiesen sich bei Kindern als signifikant wirksamer als Hydrocortisonacetat. Die bei den sekundären Kriterien erzielten Ergebnisse haben in allen Fällen die Resultate bei den primären Kriterien bestätigt. In den meisten Fällen trat die Wirkung in der ersten Behandlungswoche ein.
• -In einer siebenmonatigen, randomisierten, doppelblinden Phase‑II-Parallelgruppenstudie erhielten pädiatrische Patienten (2-11 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis eine topische Behandlung mit Protopic Salbe 0.03% oder mit einem Therapieregime mit 1%iger Hydrocortisonacetat-Salbe/0.1%iger Hydrocortisonbutyrat-Salbe. Die Patienten erhielten eine Primärimmunisierung und eine Boosterimpfung mit einem proteinkonjugierten Impfstoff gegen Neisseria meningitidis Serogruppe C. Eine Kontrollgruppe mit gesunden Kindern (die nicht an atopischer Dermatitis litten) erhielt nur die Impf- und die Boosterdosis.
• -Der Anteil der Patienten [95%-KI] mit einem SBA-Titer ≥8 in Woche 5 (primärer Endpunkt, Per-Protokoll-Set) war in allen Gruppen vergleichbar: Hydrocortisonsalbe 110/111 = 99% [97.3%, 100%], Tacrolimus-Salbe 118/121 = 98% [94.8%, 100%]; Kontrolle 43/44 = 98% [93.3%, 100%]. Die beiden Behandlungsgruppen erwiesen sich als Äquivalent, wie anhand des zweiseitigen 95%-KI für die Differenz (Gruppe mit Tacrolimussalbe - Gruppe mit Hydrocortisonsalbe) von [-6.2%, 2.8%] gezeigt wurde, welches innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenzen lag [-20%, 20%]. Es ist unwahrscheinlich, dass Protopic bei Anwendung an immunkompetenten Kindern eine klinische relevante Beeinträchtigung der humoralen Immunantwort auf proteinkonjugierte Impfstoffe verursacht.
• +In den europäischen Studien war die Wirkung von Protopic® Salbe 0,1% bei Erwachsenen vergleichbar mit jener von Hydrocortisonbutyrat. Protopic® Salbe 0,1% und 0,03% erwiesen sich bei Kindern als signifikant wirksamer als Hydrocortisonacetat. Die bei den sekundären Kriterien erzielten Ergebnisse haben in allen Fällen die Resultate bei den primären Kriterien bestätigt. In den meisten Fällen trat die Wirkung in der ersten Behandlungswoche ein.
• +In einer siebenmonatigen, randomisierten, doppelblinden Phase-II-Parallelgruppenstudie erhielten pädiatrische Patienten (2-11 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis eine topische Behandlung mit Protopic® Salbe 0.03% oder mit einem Therapieregime mit 1%iger Hydrocortisonacetat-Salbe / 0.1%iger Hydrocortisonbutyrat-Salbe. Die Patienten erhielten eine Primärimmunisierung und eine Boosterimpfung mit einem proteinkonjugierten Impfstoff gegen Neisseria meningitidis Serogruppe C. Eine Kontrollgruppe mit gesunden Kindern (die nicht an atopischer Dermatitis litten) erhielt nur die Impf- und die Boosterdosis.
• +Der Anteil der Patienten [95%-KI] mit einem SBA-Titer ≥ 8 in Woche 5 (primärer Endpunkt, Per-Protokoll-Set) war in allen Gruppen vergleichbar: Hydrocortisonsalbe 110/111=99% [97.3%, 100%], Tacrolimus-Salbe 118/121=98% [94.8%, 100%]; Kontrolle 43/44=98% [93.3%, 100%]. Die beiden Behandlungsgruppen erwiesen sich als Äquivalent, wie anhand des zweiseitigen 95%-KI für die Differenz (Gruppe mit Tacrolimussalbe - Gruppe mit Hydrocortisonsalbe) von [-6.2%, 2.8%] gezeigt wurde, welches innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenzen lag [-20%, 20%]. Es ist unwahrscheinlich, dass Protopic® bei Anwendung an immunkompetenten Kindern eine klinische relevante Beeinträchtigung der humoralen Immunantwort auf proteinkonjugierte Impfstoffe verursacht.
• -Ausmass und Rate der topischen Resorption nehmen jedoch beide mit Fortschreiten des Heilungsprozesses ab. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, bei denen etwa 50% der Körperoberfläche behandelt wurden, war die systemische Verfügbarkeit (d.h. AUC) von Tacrolimus aus Protopic Salbe ungefähr 30-mal geringer als bei oraler Behandlung nach Nieren- oder Lebertransplantation mit immunsuppressiv wirksamen Dosen. Die niedrigste Konzentration von Tacrolimus im Blut, bei der systemische Wirkungen zu beobachten sind, ist nicht bekannt.
• +Ausmass und Rate der topischen Resorption nehmen jedoch beide mit Fortschreiten des Heilungsprozesses ab. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, bei denen etwa 50% der Körperoberfläche behandelt wurden, war die systemische Verfügbarkeit (d.h. AUC) von Tacrolimus aus Protopic® Salbe ungefähr 30-mal geringer als bei oraler Behandlung nach Nieren- oder Lebertransplantation mit immunsuppressiv wirksamen Dosen. Die niedrigste Konzentration von Tacrolimus im Blut, bei der systemische Wirkungen zu beobachten sind, ist nicht bekannt.
• -Penetrations- und Verteilungsstudien mit Tacrolimus sind unter dem Kapitel «Präklinische Daten» zusammengefasst.
• +Penetrations- und Verteilungsstudien mit Tacrolimus sind unter dem Kapitel "Präklinische Daten" zusammengefasst.
• -In in vitro -Studien mit menschlichen und tierischen Leberzellen wurden 8 Metaboliten nachgewiesen. Nur ein Metabolit, 31-O-Demethyltacrolimus, hat eine ähnliche Wirkung wie Tacrolimus.
• +In in vitro-Studien mit menschlichen und tierischen Leberzellen wurden 8 Metaboliten nachgewiesen. Nur ein Metabolit, 31-O-Demethyltacrolimus, hat eine ähnliche Wirkung wie Tacrolimus.
• -Subakute/chronische Toxizität und lokale Verträglichkeit
• +Subakute/chronische Toxizität und lokale Verträglichkeit:
• -Die langfristige topische Anwendung führte bei der Ratte zu systemischer Toxizität einschliesslich schädigende Wirkungen an Nieren, Pankreas, Augen und Nervensystem. Den Veränderungen liegt eine hohe systemische Exposition gegenüber Tacrolimus zugrunde, die auf eine starke transdermale Resorption von Tacrolimus bei Nagern zurückzuführen ist. Beim Zwergschwein war nach Behandlung mit hochkonzentrierter Tacrolimussalbe (3%) als einzige systemische Veränderung ein leichter Rückgang der Körpergewichtszunahme bei weiblichen Tieren zu verzeichnen.
• +Die langfristige topische Anwendung führte bei der Ratte zu systemischer Toxizität einschliesslich schädigenden Wirkungen an Nieren, Pankreas, Augen und Nervensystem. Den Veränderungen liegt eine hohe systemische Exposition gegenüber Tacrolimus zugrunde, die auf eine starke transdermale Resorption von Tacrolimus bei Nagern zurückzuführen ist. Beim Zwergschwein war nach Behandlung mit hochkonzentrierter Tacrolimussalbe (3%) als einzige systemische Veränderung ein leichter Rückgang der Körpergewichtszunahme bei weiblichen Tieren zu verzeichnen.
• -Ein genotoxisches Potential von Tacrolimus wurde in in vitround in vivo- Untersuchungen nicht festgestellt.
• +Ein genotoxisches Potential von Tacrolimus wurde in in vitround in vivo-Untersuchungen nicht festgestellt.
• -Eine Studie mit einmaliger Protopic-Applikation auf die Haut von Mäusen hat gezeigt, dass die Tacrolimus Konzentration in den drainierenden Lymphknoten deutlich höher sein kann (55 ng/g) als im Blut (1,5 ng/ml). Pharmakokinetische Untersuchungsergebnisse bei mehrmaligen Applikationen liegen nicht vor.
• -Beim männlichen Yucatan Minischwein war die systemische Exposition nach 2 mal täglicher topischer Applikation während 14 Tagen deutlich höher als im gesamten Blut.
• +Eine Studie mit einmaliger Protopic®-Applikation auf die Haut von Mäusen hat gezeigt, dass die Tacrolimus Konzentration in den drainierenden Lymphknoten deutlich höher sein kann (55 ng/g) als im Blut (1,5 ng/ml). Pharmakokinetische Untersuchungsergebnisse bei mehrmaligen Applikationen liegen nicht vor.
• +Beim männlichen Yucatan Minischwein war die systemische Exposition nach 2 mal täglicher topischer Applikation während 14 Tagen deutlich höher als im gesamten Blut.
• -Niedrigere Werte wurden in den sekundären Lymphknoten (popliteale und mesenteriale Lymphknoten) und in anderen Lymphgeweben gemessen; das Verhältnis im Thymus lag bei 1,81. Nach dem Ende der Behandlung, ab dem 14. Tag, wurde Tacrolimus innerhalb von ungefähr 14 Tagen fortlaufend eliminiert.
• +Niedrigere Werte wurden in den sekundären Lymphknoten (popliteale und mesenteriale Lymphknoten) und in anderen Lymphgeweben gemessen; das Verhältnis im Thymus lag bei 1,81. Nach dem Ende der Behandlung, ab dem 14. Tag, wurde Tacrolimus innerhalb von ungefähr 14 Tagen fortlaufend eliminiert.
• -Ungeöffnet darf Protopic bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Ungeöffnet darf Protopic® bis zu dem auf der Verpackung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -55847 (Swissmedic).
• +55847 (Swissmedic)
• - Menge CHF SM Rückerstattungskat.
• -PROTOPIC Salbe 0.03 % 10 g 29.50 B SL (LIM)
• -30 g 60.30 B SL (LIM)
• -60 g 93.55 B SL (LIM)
• -PROTOPIC Salbe 0.1 % 10 g 35.50 B SL (LIM)
• -30 g 65.05 B SL (LIM)
• -60 g 101.95 B SL (LIM)
• -
• +Protopic® Salbe 0,03% und 0,1%: 10 g, 30 g und 60 g; B
• -Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.
• +LEO Pharmaceutical Products Sarath Ltd. Regensdorf ZH
• -August 2012.
• +August 2012