• -OEMéd
• -Principe actif: tacrolimus.
• -Excipients: excip. ad unguentum.
• +Principe actif: tacrolimus
• +Excipients: excip. ad unguentum
• -Protopic pommade à 0,03% et Protopic pommade à 0,1% contiennent respectivement: 0,3 mg/g et 1 mg/g de tacrolimus.
• -Indications/Possibilités d’emploi
• -Protopic est indiqué pour le traitement d’exacerbations aiguës de la dermatite atopique modérée à sévère, pour le traitement de seconde intention au cas où le traitement conventionnel ne serait pas assez efficace ou s’il survenait des effets secondaires.
• -Posologie/Mode d’emploi
• -Un traitement par Protopic ne doit être instauré que par des médecins ayant de l’expérience dans le diagnostic et le traitement de la dermatite atopique.
• -Dosage
• -Adultes : enduire 2 fois par jour les lésions cutanées d’une mince couche de pommade à 0,03% ou 0,1%. Il revient au médecin traitant de décider du dosage à préférer, selon la gravité de la maladie. L’efficacité de la pommade est établie pour le dosage à 0,03% comme pour celui à 0,1%. Certaines études ont montré une efficacité supérieure du dosage à 0,1%, tandis que les effets secondaires locaux sont moindres avec le dosage inférieur.
• -Enfants dès deux ans et adolescents : enduire 2 fois par jour les lésions cutanées d’une mince couche de pommade à 0,03%.
• -Protopic ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de 2 ans.
• -Durée de traitement
• -Le traitement ne sera poursuivi que jusqu’à régression des symptômes. Limité aux seules lésions cutanées, il sera poursuivi jusqu’à une semaine après l’amélioration des lésions ou remplacé par une crème ou pommade grasse. Une utilisation continue à long terme de Protopic devrait être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Si l’on n’observe aucune amélioration au bout de deux semaines de traitement, il faut envisager d’autres mesures thérapeutiques. Une application sous pansement occlusif est à proscrire (voir «Mises en garde et précautions»), l’exposition systémique pouvant ainsi être renforcée.
• -Protopic peut être appliqué sur toutes les parties du corps, y compris le visage, le cou et les plis, à l'exception des muqueuses.
• -Le médecin traitant recommandera des mesures appropriées de protection contre le soleil, comme par exemple, éviter de s’exposer au soleil, appliquer des produits de protection contre la lumière ou recouvrir la peau de vêtements appropriés (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Utilisation chez le sujet âgé
• +ProtopicÒ pommade à 0,03% et ProtopicÒ pommade à 0,1% contiennent respectivement: 0,3 mg/g et 1 mg/g de tacrolimus
• +Indications/ Possibilités d’emploi
• +Protopic® est indiqué pour le traitement d’exacerbations aiguës de la dermatite atopique modérée à sévère, pour le traitement de seconde intention au cas où le traitement conventionnel ne serait pas assez efficace ou s’il survenait des effets secondaires.
• +Posologie / Mode d'emploi
• +Un traitement par Protopic® ne doit être instauré que par des médecins ayant de l’expérience dans le diagnostic et le traitement de la dermatite atopique.
• +Dosage:
• +Adultes: enduire 2 fois par jour les lésions cutanées d’une mince couche de pommade à 0,03% ou 0,1%. Il revient au médecin traitant de décider du dosage à préférer, selon la gravité de la maladie. L’efficacité de la pommade est établie pour le dosage à 0,03% comme pour celui à 0,1%. Certaines études ont montré une efficacité supérieure du dosage à 0,1%, tandis que les effets secondaires locaux sont moindres avec le dosage inférieur.
• +Enfants dès deux ans et adolescents: enduire 2 fois par jour les lésions cutanées d’une mince couche de pommade à 0,03%.
• +Protopic® ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de 2 ans.
• +Durée de traitement:
• +Le traitement ne sera poursuivi que jusqu’à régression des symptômes. Limité aux seules lésions cutanées, il sera poursuivi jusqu’à une semaine après l’amélioration des lésions ou remplacé par une crème ou pommade grasse. Une utilisation continue à long terme de Protopic® devrait être évitée (voir «Mise en garde et précautions»).
• +Si l’on n’observe aucune amélioration au bout de deux semaines de traitement, il faut envisager d’autres mesures thérapeutiques. Une application sous pansement occlusif est à proscrire (voir «Mise en garde et précautions»), l’exposition systémique pouvant ainsi être renforcée.
• +Protopic® peut être appliqué sur toutes les parties du corps, y compris le visage, le cou et les plis, à l'exception des muqueuses.
• +Le médecin traitant recommandera des mesures appropriées de protection contre le soleil, comme par exemple, éviter de s’exposer au soleil, appliquer des produits de protection contre la lumière ou recouvrir la peau de vêtements appropriés (voir «Mise en garde et précautions»).
• +Utilisation chez le sujet âgé:
• -Protopic est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue aux macrolides en général, au tacrolimus ou à l'un des excipients de la pommade.
• +Protopic® est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue aux macrolides en général, au tacrolimus ou à l'un des excipients de la pommade.
• -La substance active de Protopic est le tacrolimus, un inhibiteur de la calcineurine. Une exposition systémique prolongée lors d’une immunosuppression intense chez des patients transplantés recevant une administration systémique d’inhibiteurs de la calcineurine a été associée à un risque accru de développer des lymphomes et des tumeurs cutanées.
• -Protopic ne devrait pas être utilisé chez des patients présentant des déficits immunitaires congénitaux ou acquis, ou chez des patients recevant des médicaments immunosuppresseurs systémiques.
• -Lors de traitement cutané topique, la disponibilité systémique est substantiellement plus basse. Cependant, même lors de cette administration, la sécurité à long-terme des inhibiteurs de la calcineurine n’a pas été établie. De rares cas d’affection maligne ont aussi été rapportés chez des patients traités par voie topique avec des inhibiteurs de la calcineurine (incluant Protopic). Dans aucun cas, toutefois, un lien causal avec le traitement cutané topique n'a été établi.
• +La substance active de Protopic® est le tacrolimus, un inhibiteur de la calcineurine. Une exposition systémique prolongée lors d’une immunosuppression intense chez des patients transplantés recevant une administration systémique d’inhibiteurs de la calcineurine a été associée à un risque accru de développer des lymphomes et des tumeurs cutanées.
• +Protopic® ne devrait pas être utilisé chez des patients présentant des déficits immunitaires congénitaux ou acquis, ou chez des patients recevant des médicaments immunosuppresseurs systémiques.
• +Lors de traitement cutané topique, la disponibilité systémique est substantiellement plus basse. Cependant, même lors de cette administration, la sécurité à long-terme des inhibiteurs de la calcineurine n’a pas été établie. De rares cas d’affection maligne ont aussi été rapportés chez des patients traités par voie topique avec des inhibiteurs de la calcineurine (incluant Protopic®). Dans aucun cas, toutefois, un lien causal avec le traitement cutané topique n'a été établi.
• -L'utilisation de Protopic n'a pas été évaluée chez des enfants de moins de 2 ans. Protopic ne devrait donc pas être utilisé dans ce groupe de patients.
• -L'application de Protopic pommade chez des patients atteints d'anomalies congénitales de la barrière cutanée, comme le syndrome de Netherton, l’ichtyose lamellaire, l’érythrodermie généralisée, la maladie de greffon contre l’hôte, n'est pas recommandé en raison du risque d'augmentation permanente d'absorption systémique du tacrolimus. La tolérance de Protopic pommade n'a pas été établie chez des patients présentant une érythrodermie généralisée. L’utilisation orale du tacrolimus est de même non recommandée pour le traitement de ces affections dermatologiques. Des cas post-marketing d’augmentation du taux sanguin de tacrolimus ont été rapportés lors de ces atteintes.
• -L'effet du traitement par Protopic pommade sur le système immunitaire en développement de l’enfant, en particulier du jeune enfant, n’a pas encore été établi.
• -Limitations relatives à l'application
• +L'utilisation de Protopic® n'a pas été évaluée chez des enfants de moins de 2 ans. Protopic® ne devrait donc pas être utilisé dans ce groupe de patients.
• +L'application de Protopic® pommade chez des patients atteints d'anomalies congénitales de la barrière cutanée, comme le syndrome de Netherton, l’ichtyose lamellaire, l’érythrodermie généralisée, la maladie de geffron contre l’hôte, n'est pas recommandé en raison du risque d'augmentation permanente d'absorption systémique du tacrolimus. La tolérance de Protopic® pommade n'a pas été établie chez des patients présentant une érythrodermie généralisée. L’utilisation orale du tacrolimus est de même non recommandée pour le traitement de ces affections dermatologiques. Des cas post-marketing d’augmentation du taux sanguin de tacrolimus ont été rapportés lors de ces atteintes.
• +L'effet du traitement par Protopic® pommade sur le système immunitaire en développement de l’enfant, en particulier du jeune enfant, n’a pas encore été établi.
• +Limitations relatives à l'application:
• -Protopic pommade ne doit pas être appliqué sur des lésions considérées comme étant potentiellement malignes ou précancéreuses.
• -Des préparations émollientes peuvent être utilisées simultanément à Protopic, en respectant un délai de 2 heures entre les applications des deux produits sur la même zone. L'usage concomitant d'autres produits topiques n'a pas été évalué. Il n'existe pas de données sur l'utilisation simultanée par voie systémique de stéroïdes ou de produits immunosuppresseurs; par conséquent leur administration durant un traitement avec Protopic n’est pas recommandée.
• -L'efficacité et la tolérance de Protopic pommade n'ont pas été évaluées au cours du traitement d'une dermatite atopique présentant des signes cliniques d'infection. Tout signe clinique d'infection au niveau des zones à traiter nécessite un traitement préalable avant utilisation de Protopic pommade. Les patients souffrant de dermatite atopique sont susceptibles de développer des infections cutanées superficielles. Le traitement par Protopic peut être associé à un risque accru de folliculite et d'infections à herpès virus (dermite à herpès simplex [eczema herpeticatum], herpès simplex [herpes labialis], éruption varicelliforme de Kaposi).
• -En présence de ces infections, le rapport bénéfice/risque du traitement par Protopic doit être évalué.
• -Protopic ne doit pas être appliqué sur des zones qui présentent des infections aiguës.
• +Protopic® pommade ne doit pas être appliqué sur des lésions considérées comme étant potentiellement malignes ou précancéreuses.
• +Des préparations émollientes peuvent être utilisées simultanément à Protopic®, en respectant un délai de 2 heures entre les applications des deux produits sur la même zone. L'usage concomitant d'autres produits topiques n'a pas été évalué. Il n'existe pas de données sur l'utilisation simultanée par voie systémique de stéroïdes ou de produits immunosuppresseurs; par conséquent leur administration durant un traitement avec Protopic® n’est pas recommandée.
• +L'efficacité et la tolérance de Protopic® pommade n'ont pas été évaluées au cours du traitement d'une dermatite atopique présentant des signes cliniques d'infection. Tout signe clinique d'infection au niveau des zones à traiter nécessite un traitement préalable avant utilisation de Protopic® pommade. Les patients souffrant de dermatite atopique sont susceptibles de développer des infections cutanées superficielles. Le traitement par Protopic® peut être associé à un risque accru de folliculite et d'infections à herpès virus (dermite à herpès simplex [eczema herpeticatum], herpès simplex [herpes labialis], éruption varicelliforme de Kaposi). En présence de ces infections, le rapport bénéfice / risque du traitement par Protopic® doit être évalué.
• +Protopic® ne doit pas être appliqué sur des zones qui présentent des infections aiguës.
• -Les patients transplantés recevant des traitements immunosuppresseurs (par exemple, le tacrolimus par voie systémique) présentent un risque accru de développer des lymphomes; en conséquence, les patients traités par Protopic et qui développeraient une lymphadénopathie, doivent être surveillés jusqu’à disparition complète de la lymphadénopathie. L’étiologie de toute lymphadénopathie persistante devra être recherchée. En l’absence d’étiologie claire, ou en cas d’une mononucléose infectieuse aiguë, l’arrêt de Protopic devra être envisagé.
• +Les patients transplantés recevant des traitements immunosuppresseurs (par exemple, le tacrolimus par voie systémique) présentent un risque accru de développer des lymphomes; en conséquence, les patients traités par Protopic® et qui développeraient une lymphadénopathie, doivent être surveillés jusqu’à disparition complète de la lymphadénopathie. L’étiologie de toute lymphadénopathie persistante devra être recherchée. En l’absence d’étiologie claire, ou en cas d’une mononucléose infectieuse aiguë, l’arrêt de Protopic® devra être envisagé.
• -Vaccinations : voir «Interactions».
• +Vaccinations: voir «Interactions».
• -Aucune étude formelle d'interactions avec d'autres médicaments topiques n'a été réalisée avec Protopic.
• +Aucune étude formelle d'interactions avec d'autres médicaments topiques n'a été réalisée avec Protopic®.
• -Grossesse/Allaitement
• -Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de Protopic pommade chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du tacrolimus sur les fonctions de reproduction uniquement lorsqu'il est administré par voie systémique à des doses clairement toxiques. Le risque potentiel chez les humains n'est pas connu.
• -Protopic ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de raison impérieuse.
• -Les informations disponibles chez les humains montrent qu’après administration systémique, le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Bien que l'absorption systémique de tacrolimus soit limitée après l’application de pommade contenant cette substance, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement avec Protopic.
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• -Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Protopic pommade est administré par voie topique et des effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines sont peu probables.
• +Grossesse, allaitement
• +Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de Protopic® pommade chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du tacrolimus sur les fonctions de reproduction uniquement lorsqu'il est administré par voie systémique à des doses clairement toxiques. Le risque potentiel chez les humains n'est pas connu.
• +Protopic® ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de raison impérieuse.
• +Les informations disponibles chez les humains montrent qu’après administration systémique, le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Bien que l'absorption systémique de tacrolimus soit limitée après l’application de pommade contenant cette substance, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement avec Protopic®.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Protopic® pommade est administré par voie topique et des effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines sont peu probables.
• -Les effets indésirables probablement imputables au traitement sont listés ci-dessous par classes de systèmes d’organes. Les fréquences sont définies comme très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), peu fréquent (>1/1000 <1/100) et non connue (rapporté lors d’études post-marketing).
• +Les effets indésirables probablement imputables au traitement sont listés ci-dessous par classes de systèmes d’organes. Les fréquences sont définies comme très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/ 1000 < 1/100) et non connue (rapporté lors d’études post-marketing).
• -Fréquents: Infections locales épidermiques sans étiologie spécifique incluant les infections suivantes mais non limitées à celles-ci: Eczema herpeticatum, folliculite, herpès simplex, infections à herpès virus, éruption varicelliforme de Kaposi*.
• +Fréquents: Infections locales épidermiques sans étiologie spécifique incluant les infections suivantes mais non limitées à celles-ci: Eczema herpeticatum, folliculite, herpès simplex, infections à herpès virus, éruption varicelliforme de Kaposi *
• -Après la mise sur le marché , des cas de tumeurs malignes incluant des lymphomes cutanés ou d’autres types de lymphomes, et des cancers cutanés, ont été rapportés chez des patients utilisant du tacrolimus pommade (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Après la mise sur le marché, des cas de tumeurs malignes incluant des lymphomes cutanés ou d’autres types de lymphomes, et des cancers cutanés, ont été rapportés chez des patients utilisant du tacrolimus pommade (voir «Mise en garde et précautions»).
• -Par sa liaison à une immunophiline cytoplasmique spécifique (FKBP12), le tacrolimus inhibe les signaux de transduction calcium-dépendants des cellules T, inhibant ainsi la transcription et la synthèse des IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 et d'autres cytokines telles que GM-CSF, TNF-α et IFN-γ.
• -Pharmacodynamie
• -In vitro , le tacrolimus inhibe l'expression des cytokines spécifiques des cellules T H2 (principalement IL-4 et IL-5) et T H1 (principalement IL-2 et IFN-γ). L'augmentation de l'activation des cellules T jouerait un rôle important dans la pathogénie de la dermatite atopique et semble être déclenchée par les cellules de Langerhans épidermiques qui expriment des récepteurs Fc des IgE. Les études in vitro et ex vivo ont montré que le tacrolimus diminue l'expression des récepteurs Fc des cellules de Langerhans ainsi que l'activité stimulatrice envers des cellules T. Il a été également démontré que le tacrolimus inhibe la libération des médiateurs inflammatoires des mastocytes, basophiles et éosinophiles présents dans la peau, ce qui pourrait jouer un rôle dans la dermatite atopique.
• -In vivo , dans des modèles expérimentaux et spontanés de dermatites comparables aux dermatites atopiques de l'homme, la pommade de tacrolimus supprime les réactions inflammatoires et a été actif dans des modèles animaux d'hypersensibilité retardée.
• +Par sa liaison à une immunophiline cytoplasmique spécifique (FKBP12), le tacrolimus inhibe les signaux de transduction calcium-dépendants des cellules T, inhibant ainsi la transcription et la synthèse des IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 et d'autres cytokines telles que GM-CSF, TNFa et IFNg.
• +Pharmacodynamique
• +In vitro, le tacrolimus inhibe l'expression des cytokines spécifiques des cellules TH2 (principalement IL-4 et IL-5) et TH1 (principalement IL-2 et IFNg). L'augmentation de l'activation des cellules T jouerait un rôle important dans la pathogénie de la dermatite atopique et semble être déclenchée par les cellules de Langerhans épidermiques qui expriment des récepteurs Fc des IgE. Les études in vitro et ex vivo ont montré que le tacrolimus diminue l'expression des récepteurs Fc des cellules de Langerhans ainsi que l'activité stimulatrice envers des cellules T. Il a été également démontré que le tacrolimus inhibe la libération des médiateurs inflammatoires des mastocytes, basophiles et éosinophiles présents dans la peau, ce qui pourrait jouer un rôle dans la dermatite atopique.
• +In vivo, dans des modèles expérimentaux et spontanés de dermatites comparables aux dermatites atopiques de l'homme, la pommade de tacrolimus supprime les réactions inflammatoires et a été actif dans des modèles animaux d'hypersensibilité retardée.
• -La pommade Protopic a fait l’objet de cinq études de phase III contrôlées en double aveugle. Ces études ont été réalisées sur un collectif de 2113 patients au total, dont 1414 sous Protopic. Trois d’entre elles ont été réalisées sur un collectif de 1202 adultes au total, dont 804 sous Protopic. Les deux autres études ont été réalisées sur un collectif de 911 enfants au total, dont 610 sous Protopic.
• -Sur les trois études portant sur des adultes, deux ont été réalisées aux Etats-Unis, et la troisième en Europe. Sur les deux études portant sur des enfants, l’une a été réalisée aux Etats-Unis, l’autre en Europe. Les trois études américaines ont été réalisées en 12 semaines de traitement avec un groupe de contrôle. Le critère primaire était l’évaluation globale de l’investigateur. En Europe, l’étude portant sur les adultes a été réalisée avec un groupe de contrôle positif sous butyrate d’hydrocortisone (corticoïde non halogéné de classe III), tandis que l’étude portant sur les enfants a été réalisée avec un groupe de contrôle actif sous acétate d’hydrocortisone. La durée de traitement a été de 3 semaines dans les deux cas. Le critère primaire des deux études européennes était un score des signes et symptômes cumulé en fonction de la superficie cutanée atteinte (Eczema Area and Severity Index Score; EASI). Ce score a été modifié par la prise en compte de l’intensité des démangeaisons (dans une échelle Visual Analog Scale de 0-10 cm). Dans les études américaines, l’effet a été très significatif par rapport au groupe de contrôle pour tous les paramètres primaires et secondaires étudiés.
• -Dans les études européennes, l’effet du Protopic pommade à 0,1% a été comparable au butyrate d’hydrocortisone chez les adultes. Protopic pommade à 0,1% et à 0,03% s’est révélé significativement meilleur que l’acétate d’hydrocortisone chez les enfants. Les résultats obtenus pour les critères secondaires ont confirmé dans tous les cas ceux constatés pour les critères primaires. Dans la plupart des cas, l’effet a été atteint durant la première semaine.
• +La pommade Protopic® a fait l’objet de cinq études de phase III contrôlées en double aveugle. Ces études ont été réalisées sur un collectif de 2113 patients au total, dont 1414 sous Protopic®. Trois d’entre elles ont été réalisées sur un collectif de 1202 adultes au total, dont 804 sous Protopic®. Les deux autres études ont été réalisées sur un collectif de 911 enfants au total, dont 610 sous Protopic®.
• +Sur les trois études portant sur des adultes, deux ont été réalisées aux Etats-Unis, et la troisième en Europe. Sur les deux études portant sur des enfants, l’une a été réalisée aux Etats-Unis, l’autre en Europe. Les trois études américaines ont été réalisées en 12 semaines de traitement avec un groupe de contrôle. Le critère primaire était l’évaluation globale de l’investigateur. En Europe, l’étude portant sur les adultes a été réalisée avec un groupe de contrôle positif sous butyrate d’hydrocortisone (corticoïde non halogéné de classe III), tandis que l’étude portant sur les enfants a été réalisée avec un groupe de contrôle actif sous acétate d’hydrocortisone. La durée de traitement a été de 3 semaines dans les deux cas. Le critère primaire des deux études européennes était un score des signes et symptômes cumulé en fonction de la superficie cutanée atteinte (Eczema Area and Severity Index Score ; EASI). Ce score a été modifié par la prise en compte de l’intensité des démangeaisons (dans une échelle Visual Analog Scale de 0-10 cm). Dans les études américaines, l’effet a été très significatif par rapport au groupe de contrôle pour tous les paramètres primaires et secondaires étudiés.
• +Dans les études européennes, l’effet du Protopic® pommade à 0,1% a été comparable au butyrate d’hydrocortisone chez les adultes. Protopic® pommade à 0,1% et à 0,03% s’est révélé significativement meilleur que l’acétate d’hydrocortisone chez les enfants. Les résultats obtenus pour les critères secondaires ont confirmé dans tous les cas ceux constatés pour les critères primaires. Dans la plupart des cas, l’effet a été atteint durant la première semaine.
• -Le pourcentage de patients [IC à 95%] avec un titre d’ASB ≥8 était similaire dans tous les groupes à la semaine 5 (critère principal, population per-protocol): pommade d’hydrocortisone 110/111 = 99% [97.3%, 100%], pommade de tacrolimus 118/121 = 98% [94.8%, 100%]; contrôle 43/44 = 98% [93.3%, 100%]. Les deux groupes de traitement se sont avérés équivalents, comme le témoigne l’IC à 95% bilatéral pour la différence (groupe traité par pommade de tacrolimus – groupe traité par pommade d’hydrocortisone), qui était de [-6.2%, 2.8%] et se situait dans les limites de la plage d’équivalence prédéfinie [-20%, 20%]. Lorsqu’utilisé chez des enfants immunocompétents, il est peu probable que Protopic affecte de manière cliniquement significative la réponse immune humorale à un vaccin conjugué protéique.
• +Le pourcentage de patients [IC à 95%] avec un titre d’ASB ≥ 8 était similaire dans tous les groupes à la semaine 5 (critère principal, population perprotocol): pommade d’hydrocortisone 110/111=99% [97.3%, 100%], pommade de tacrolimus 118/121=98% [94.8%, 100%]; contrôle 43/44=98% [93.3%, 100%]. Les deux groupes de traitement se sont avérés équivalents, comme le témoigne l’IC à 95% bilatéral pour la différence (groupe traité par pommade de tacrolimus – groupe traité par pommade d’hydrocortisone), qui était de [-6.2%, 2.8%] et se situait dans les limites de la plage d’équivalence prédéfinie [-20%, 20%]. Lorsqu’utilisé chez des enfants immunocompétents, il est peu probable que Protopic affecte de manière cliniquement significative la réponse immune humorale à un vaccin conjugué protéique.
• -Chez la plupart des patients (adultes et enfants) souffrant de dermatite atopique traités par application unique ou répétée de pommade de tacrolimus (0,03-0,1%), les concentrations sanguines ont été inférieures à 1,0 ng/ml. Des concentrations supérieures à 1,0 ng/ml ont été transitoires quand observées. Plus la surface de peau traitée augmente, plus l'exposition systémique augmente.
• -Toutefois, l'étendue et le taux d'absorption percutanée du tacrolimus décroissent tous deux au fur et à mesure de la disparition des lésions cutanées. Chez l'adulte et l'enfant avec environ 50% de la surface corporelle traitée, l'exposition systémique (c’est-à-dire l'AUC) au tacrolimus de Protopic est approximativement 30 fois inférieure à celle observée chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux recevant des doses immunosuppressives par voie orale. La concentration sanguine minimale de tacrolimus pouvant provoquer des effets systémiques n'est pas connue.
• +Chez la plupart des patients (adultes et enfants) souffrant de dermatite atopique traités par application unique ou répétée de pommade de tacrolimus (0,03 - 0,1%) , les concentrations sanguines ont été inférieures à 1,0 ng/ml. Des concentrations supérieures à 1,0 ng/ml ont été transitoires quand observées. Plus la surface de peau traitée augmente, plus l'exposition systémique augmente.
• +Toutefois, l'étendue et le taux d'absorption percutanée du tacrolimus décroissent tous deux au fur et à mesure de la disparition des lésions cutanées. Chez l'adulte et l'enfant avec environ 50% de la surface corporelle traitée, l'exposition systémique (c’est-à-dire l'AUC) au tacrolimus de Protopic® est approximativement 30 fois inférieure à celle observée chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux recevant des doses immunosuppressives par voie orale. La concentration sanguine minimale de tacrolimus pouvant provoquer des effets systémiques n'est pas connue.
• -Résultats d’études chez l’animal
• -Les études de pénétration et de distribution du tacrolimus sont résumées sous la rubrique «données précliniques». D’une manière générale, on constate des concentrations plus élevées dans les ganglions lymphatiques que dans le sang.
• +Résultats d’études chez l’animal:
• +Les études de pénétration et de distribution du tacrolimus sont résumées sous la rubrique «données précliniques». D’une manière générale, on constate des concentrations plus élevées dans les ganglions lymphatiques que dans le sang.
• -Compte tenu de la faible exposition systémique après application de la pommade de tacrolimus, il n’est pas considéré que la forte fixation du tacrolimus aux protéines plasmatiques (>98,8%) et aux érythrocytes ait une conséquence clinique.
• +Compte tenu de la faible exposition systémique après application de la pommade de tacrolimus, il n’est pas considéré que la forte fixation du tacrolimus aux protéines plasmatiques (> 98,8%) et aux érythrocytes ait une conséquence clinique.
• -Des études in vitro , avec des hépatocytes humains et animaux ont mis en évidence 8 métabolites. Seul un métabolite, le 31-O-déméthyltacrolimus a une activité similaire à celle du tacrolimus.
• +Des études in vitro, avec des hépatocytes humains et animaux ont mis en évidence 8 métabolites. Seul un métabolite, le 31-O-déméthyltacrolimus a une activité similaire à celle du tacrolimus.
• -Après administration intraveineuse, la clairance moyenne totale du tacrolimus est faible, environ 2,25 l/h et la demi-vie d’élimination basée sur le sang complet est entre 23 et 40 heures. Les métabolites sont éliminés principalement par la bile.
• -Cinétique dans des situations cliniques particulières
• -Personnes âgées : Aucune donnée n’est disponible sur la pharmacocinétique du tacrolimus suite à l’administration topique chez les personnes âgées.
• -Enfants : Chez les enfants, tout comme chez les adultes, la moyenne d’exposition systémique est faible lors de l’application de la pommade de tacrolimus. Cependant, les données disponibles suggèrent que la clairance totale du tacrolimus systémique est plus élevée chez les enfants que chez les adultes.
• -Insuffisance hépatique : Après administration systémique du tacrolimus, les patients avec insuffisance hépatique tendent à présenter une demi-vie d’élimination plus élevée et une clairance inférieure à celle des patients ayant une fonction hépatique intacte.
• -Insuffisance rénale : Le tacrolimus, étant fortement liposoluble avec un poids moléculaire de 822 et étant presque totalement métabolisé, n’est pas dialysable. Après administration intraveineuse, moins de 1% du tacrolimus inchangé est excrété dans les urines; c’est pourquoi la pharmacocinétique du tacrolimus n’est probablement pas affectée par une fonction rénale altérée.
• +Après administration intraveineuse, la clairance moyenne totale du tacrolimus est faible, environ 2,25 l/h et la demi-vie d’élimination basée sur le sang complet est entre 23 et 40 heures. Les métabolites sont éliminés principalement par la bile.
• +Cinétique dans des situations cliniques particulières:
• +Personnes âgées: Aucune donnée n’est disponible sur la pharmacocinétique du tacrolimus suite à l’administration topique chez les personnes âgées.
• +Enfants: Chez les enfants, tout comme chez les adultes, la moyenne d’exposition systémique est faible lors de l’application de la pommade de tacrolimus. Cependant, les données disponibles suggèrent que la clairance totale du tacrolimus systémique est plus élevée chez les enfants que chez les adultes.
• +Insuffisance hépatique: Après administration systémique du tacrolimus, les patients avec insuffisance hépatique tendent à présenter une demi-vie d’élimination plus élevée et une clairance inférieure à celle des patients ayant une fonction hépatique intacte.
• +Insuffisance rénale: Le tacrolimus, étant fortement liposoluble avec un poids moléculaire de 822 et étant presque totalement métabolisé, n’est pas dialysable. Après administration intraveineuse, moins de 1% du tacrolimus inchangé est excrété dans les urines ; c’est pourquoi la pharmacocinétique du tacrolimus n’est probablement pas affectée par une fonction rénale altérée.
• -Toxicité subaiguë/chronique et tolérance locale
• +Toxicité subaiguë/chronique et tolérance locale:
• -Chez le rat le traitement à long terme avec tacrolimus pommade a conduit à une toxicité systémique avec des effets délétères sur les reins, le pancréas, les yeux et le système nerveux.
• -Chez les rongeurs une forte exposition systémique liée à une importante absorption transdermique du tacrolimus a été mise en cause dans les effets observés. Chez le cochon nain, le seul effet systémique observé a été une faible diminution du gain de poids chez les femelles après application de fortes concentrations de tacrolimus pommade (3%).
• +Chez le rat le traitement à long terme avec tacrolimus pommade a conduit à une toxicité systémique avec des effets délétères sur les reins, le pancréas, les yeux et le système nerveux. Chez les rongeurs une forte exposition systémique liée à une importante absorption transdermique du tacrolimus a été mise en cause dans les effets observés. Chez le cochon nain, le seul effet systémique observé a été une faible diminution du gain de poids chez les femelles après application de fortes concentrations de tacrolimus pommade (3%).
• -Des études de carcinogénicité systémique avec le tacrolimus chez la souris (18 mois) et chez le rat ( 24 mois) n’ont révélé aucun signe de potentialité carcinogène. Au cours d'une étude de carcinogénicité par voie topique de 24 mois réalisée chez des souris avec une pommade à 0,1%, aucune tumeur cutanée n'a été observée. Dans cette étude, une augmentation de la fréquence des lymphomes, liée à une forte exposition systémique, a été notée.
• -Une étude avec une application unique de Protopic sur la peau de souris a montré que la concentration de tacrolimus dans les ganglions lymphatiques drainants peut être sensiblement plus élevée (55 ng/g) que celle dans le sang (1,5 ng/ml). Des résultats d’étude pharmacocinétique lors d’applications répétées ne sont pas disponibles.
• +Des études de carcinogénicité systémique avec le tacrolimus chez la souris (18 mois) et chez le rat ( 24 mois) n’ont révélé aucun signe de potentialité carcinogène. Au cours d'une étude de carcinogénicité par voie topique de 24 mois réalisée chez des souris avec une pommade à 0,1%, aucune tumeur cutanée n'a été observée. Dans cette étude, une augmentation de la fréquence des lymphomes, liée à une forte exposition systémique, a été notée.
• +Une étude avec une application unique de Protopic® sur la peau de souris a montré que la concentration de tacrolimus dans les ganglions lymphatiques drainants peut être sensiblement plus élevée (55 ng/g) que celle dans le sang (1,5 ng/ml). Des résultats d’étude pharmacocinétique lors d’applications répétées ne sont pas disponibles.
• -Les ratios les plus bas ont été mesurés dans les ganglions lymphatiques secondaires (ganglions lymphatiques poplité et mésentérique) et dans d’autres tissus lymphatiques (ratio dans le thymus: 1,81). A la fin du traitement de 14 jours, le tacrolimus était progressivement éliminé de tous les tissus en environ 14 jours.
• +Les ratios les plus bas ont été mesurés dans les ganglions lymphatiques secondaires (ganglions lymphatiques poplité et mésentérique) et dans d’autres tissus lymphatiques (ratio dans le thymus : 1.81). A la fin du traitement de 14 jours, le tacrolimus était progressivement éliminé de tous les tissus en environ 14 jours.
• -Stabilité/Remarques concernant le stockage
• -Non ouvert, Protopic est utilisable jusqu'à la date mentionnée sur l'emballage par «EXP».
• -Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Stabilité/ Remarques concernant le stockage
• +Non ouvert, Protopic® est utilisable jusqu'à la date mentionnée sur l'emballage par "EXP".
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• -55847 (Swissmedic).
• -Présentations
• - Quantité CHF SM Catégoriesde remb.
• -PROTOPIC ong 0.03 % 10 g 29.50 B LS (LIM)
• -30 g 60.30 B LS (LIM)
• -60 g 93.55 B LS (LIM)
• -PROTOPIC ong 0.1 % 10 g 35.50 B LS (LIM)
• -30 g 65.05 B LS (LIM)
• -60 g 101.95 B LS (LIM)
• -
• +55’847 (Swissmedic)
• +Présentation
• +Protopic®, pommade à 0,03% et 0,1%: 10 g, 30 g et 60 g; B
• -Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.
• +LEO Pharmaceutical Products Sarath Ltd. Regensdorf ZH
• -Août 2012.
• +Août 2012