• -Kinder und Jugendliche (bis zu 17 Jahren): Die empfohlene Dosis für Stocrin in Kombination mit einem Proteasehemmer und/oder Nukleosidanaloga bei bis zu 17-jährigen Patienten ist in Tabelle 1 wiedergegeben. Stocrin Filmtabletten dürfen nur denjenigen Kindern verabreicht werden, die Filmtabletten zu schlucken vermögen. Die Einnahme von Stocrin Lösung und Tabletten mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen. Daher wird die Einnahme von Stocrin nüchtern, vorzugsweise am Abend vor dem Schlafen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Einfluss der Nahrungsaufnahme»). Bezüglich des Einsatzes von Stocrin bei Kindern unter 3 Jahren bzw. mit einem Körpergewicht von weniger als 13 kg liegen keine Erfahrungen vor.
• +Kinder und Jugendliche (bis zu 17 Jahren): Die empfohlene Dosis für Stocrin in Kombination mit einem Proteasehemmer und/oder Nukleosidanaloga bei bis zu 17-jährigen Patienten ist in Tabelle 1 wiedergegeben. Stocrin Filmtabletten dürfen nur denjenigen Kindern verabreicht werden, die Filmtabletten zu schlucken vermögen. Die Einnahme von Stocrin Lösung und Tabletten mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen. Daher wird die Einnahme von Stocrin nüchtern, vorzugsweise am Abend vor dem Schlafen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Einfluss der Nahrungsaufnahme»). Bezüglich des Einsatzes von Stocrin bei Kindern unter 3 Jahren bzw. mit einem Körpergewicht von weniger als 13 kg liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.
• - STOCRIN Filmtabletten Dosis (mg) STOCRIN Lösung (30 mg/ml) Dosis (ml)*
• + Stocrin Filmtabletten Dosis (mg) Stocrin Lösung (30 mg/ml) Dosis (ml)*
• -32.5 bis <40 400 – 17
• -≥40 600 – 24
• +32.5 bis <40 400 - 17
• +≥40 600 - 24
• +Stocrin sollte nicht gleichzeitig mit Paritaprevir/Ritonavir und/oder Dasabuvir angewendet werden, da dies zu erhöhten ALT-Spiegeln aufgrund einer möglichen CYP3A4-Induktion durch Efavirenz führen kann.
• +Stocrin darf nicht bei Patienten unter Simeprevir angewendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Simeprevir und Efavirenz führte zu signifikant verminderten Plasmakonzentrationen von Simeprevir aufgrund der CYP3A-Induktion durch Efavirenz, was zu einem Verlust des therapeutischen Effekts von Simeprevir führen kann (siehe «Interaktionen»).
• +
• -Beim Auftreten von Hautausschlägen kann die Anwendung von geeigneten Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden die Verträglichkeit verbessern und das Abklingen der Hautsymptome beschleunigen. Bei Patienten mit schweren Hautausschlägen, welche mit Bläschen- oder Schuppenbildung, Schleimhauteffekten oder Fieber einhergehen, sollte die Behandlung mit Stocrin abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen die Behandlung mit anderen nicht-nukleosidischen Reversetranskriptaseinhibitoren aufgrund eines Ausschlages abgesetzt wurde, kann das Risiko bestehen, dass sie während der Behandlung mit Efavirenz einen Hautausschlag entwickeln. Bei Patienten, die eine lebensbedrohliche Hautreaktion gehabt haben (z.B. Stevens-Johnson Syndrom), wird Efavirenz nicht empfohlen.
• +Beim Auftreten von Hautausschlägen kann die Anwendung von geeigneten Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden die Verträglichkeit verbessern und das Abklingen der Hautsymptome beschleunigen. Bei Patienten mit schweren Hautausschlägen, welche mit Bläschenoder Schuppenbildung, Schleimhauteffekten oder Fieber einhergehen, sollte die Behandlung mit Stocrin abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen die Behandlung mit anderen nicht-nukleosidischen Reversetranskriptaseinhibitoren aufgrund eines Ausschlages abgesetzt wurde, kann das Risiko bestehen, dass sie während der Behandlung mit Efavirenz einen Hautausschlag entwickeln. Bei Patienten, die eine lebensbedrohliche Hautreaktion gehabt haben (z.B. Stevens-Johnson Syndrom), wird Efavirenz nicht empfohlen.
• -Selten wurden bei Patienten unter Efavirenz Konvulsionen beobachtet, einschliesslich bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte. Bei Patienten die gleichzeitig Antikonvulsiva erhalten, welche primär über die Leber metabolisiert werden, wie Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital, könnte die periodische Kontrolle der Plasmawerte angebracht sein. In einer Interaktionsstudie waren bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin mit Efavirenz die Plasmaspiegel von Carbamazepin erniedrigt (siehe «Interaktionen»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte.
• +Selten wurden bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Efavirenz Konvulsionen beobachtet, einschliesslich bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte. Bei Patienten die gleichzeitig Antikonvulsiva erhalten, welche primär über die Leber metabolisiert werden, wie Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital, könnte die periodische Kontrolle der Plasmawerte angebracht sein. In einer Interaktionsstudie waren bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin mit Efavirenz die Plasmaspiegel von Carbamazepin erniedrigt (siehe «Interaktionen»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte.
• +Simeprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Efavirenz führte zu signifikant verminderten Plasmakonzentrationen von Simeprevir aufgrund der CYP3A-Induktion durch Efavirenz, was zu einem Verlust des therapeutischen Effekts von Simeprevir führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Stocrin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Für weitere Informationen wird auf die Fachinformation von Simeprevir verwiesen.
• +
• -Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Efavirenz bei schwangeren Frauen. Durch ein antiretrovirales Schwangerschafts-register für post-marketing Berichte wurden über 700 Schwangerschaften erfasst, in denen eine Efavirenz-Exposition, als Teil einer kombinierten antiretroviralen Behandlung, im ersten Trimester stattgefunden hat. In diesen Fällen konnte kein spezifisches Muster von Missbildungen festgestellt werden. In diesem Register wurde über eine kleine Anzahl von Neuralrohr-Defekten, inklusive Meningomyelozele, berichtet; die meisten dieser Berichte waren retrospektiv, ohne eine Kausalität festzulegen. Tierstudien haben Reproduktionstoxizität einschliesslich deutlichen teratogenen Wirkungen gezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• +Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Efavirenz bei schwangeren Frauen. Durch ein antiretrovirales Schwangerschafts-register für post-marketing Berichte wurden über 900 Schwangerschaften erfasst, in denen eine Efavirenz-Exposition, als Teil einer kombinierten antiretroviralen Behandlung, im ersten Trimester stattgefunden hat. In diesen Fällen konnte kein spezifisches Muster von Missbildungen festgestellt werden. In diesem Register wurde über eine kleine Anzahl von Neuralrohr-Defekten, inklusive Meningomyelozele, berichtet; die meisten dieser Berichte waren retrospektiv, ohne eine Kausalität festzulegen. Tierstudien haben Reproduktionstoxizität einschliesslich deutlichen teratogenen Wirkungen gezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• -In klinischen Studien mit Efavirenz in der empfohlenen Dosierung in Kombinationstherapie (n= 1008) wurden unerwünschte Wirkungen von mittlerem oder höherem Schweregrad berichtet, die (gemäss Einschätzung des Prüfarztes) zumindest möglicherweise mit der Studientherapie in Verbindung stehen. Die anschließend aufgeführte Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse ist definiert unter Berücksichtigung der folgenden Kriterien: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000) einschliesslich gemeldeter Einzelfälle.
• +In klinischen Studien mit Efavirenz in der empfohlenen Dosierung in Kombinationstherapie (n= 1008) wurden unerwünschte Wirkungen von mittlerem oder höherem Schweregrad berichtet, die (gemäss Einschätzung des Prüfarztes) zumindest möglicherweise mit der Studientherapie in Verbindung stehen. Die anschliessend aufgeführte Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse ist definiert unter Berücksichtigung der folgenden Kriterien: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000) einschliesslich gemeldeter Einzelfälle.
• -In einer klinischen Studie mit 57 Kindern waren die Art und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen im allgemeinen gleich wie bei erwachsenen Patienten, mit der Ausnahme einer höheren Inzidenz von Hautausschlägen bei Kindern (35%).
• +Die Sicherheit, das pharmakokinetische Profil und das virologische und immunologische Ansprechen wurden für Efavirenz in drei open-label klinischen Studien bei antiretroviral-naïven und -erfahrenen HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Die unerwünschten Wirkungen in den drei Studien waren vergleichbar mit jenen in den klinischen Studien bei Erwachsenen, ausser dass Hautausschläge bei pädiatrischen Patienten häufiger waren (32% für alle Grade unabhängig von der Kausalität) und häufiger von höherem Grad (d.h. schwerwiegender). Zwei (1,1%) pädiatrische Patienten hatten einen Hautausschlag von Grad 3 (konfluierender Ausschlag mit Fieber, generalisierter Ausschlag) und vier (2,2%) pädiatrische Patienten einen Hautausschlag von Grad 4 (alle Erythema multiforme).
• -In klinischen Studien traten bei insgesamt 28% der Patienten unter Stocrin 600 mg/d Hautausschläge auf, gegenüber 18% der Patienten in den Kontrollgruppen. Hautausschlag wurde bei 18% der mit Stocrin behandelten Patienten als therapiebezogen angesehen. Schwere Formen von Hautausschlag traten bei 0,7% der Patienten unter Stocrin auf, 1,7% brachen aufgrund eines Hautausschlags die Behandlung ab.
• -Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson Syndrom bei über 2000 mit Stocrin behandelten Patienten belief sich auf 0,14%.
• +In klinischen Studien traten bei insgesamt 26% der Patienten unter Stocrin 600 mg Hautausschläge auf, gegenüber 17% der Patienten in den Kontrollgruppen. Hautausschlag wurde bei 18% der mit Stocrin behandelten Patienten als therapiebezogen angesehen. Die Häufigkeit von Grad 3 Hautausschlägen war 0,8% für mit Stocrin behandelte Patienten und 0,3% bei den Kontrollgruppen und die Häufigkeit von Grad 4 Hautausschlägen war 0,1% für Stocrin und 0 bei den Kontrollgruppen. Die Abbruchraten aufgrund von Hautausschlägen lagen bei 1,7% für mit Stocrin behandelte Patienten und bei 0.3% in den Kontrollgruppen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Einfluss der Nahrungsaufnahme). Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson Syndrom bei über 2000 mit Stocrin behandelten Patienten belief sich auf 0,14%.
• -Erfahrungen mit dem Einsatz von Stocrin nach Abbruch einer Therapie mit anderen nichtnukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NNRTIs) sind limitiert. Bisher sind neunzehn Patienten, die wegen Hautausschlag eine Therapie mit Nevirapin abgebrochen hatten, mit Stocrin behandelt worden. Von diesen Patienten entwickelten neun einen leichten bis mässigen Hautausschlag nach Therapiebeginn mit Stocrin; zwei brachen die Behandlung ab. Hautausschläge wurden bei 58 von 182 Kindern (32%) unter Stocrin in drei klinischen Studien über einen Median von 123 Wochen beobachtet. Die Hautausschläge waren bei 6 Patienten schwerwiegend. Der Zeitpunkt des Auftretens der Hautausschläge betrug bei pädiatrischen Patienten im Median 27 Tage (Bereich 3-1504 Tage). Eine vorbeugende Behandlung mit einem geeigneten Antihistaminikum vor Beginn einer Therapie mit Stocrin bei Kindern kann in Betracht gezogen werden.
• +Erfahrungen mit dem Einsatz von Stocrin nach Abbruch einer Therapie mit anderen nichtnukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NNRTIs) sind limitiert. Bisher sind neunzehn Patienten, die wegen Hautausschlag eine Therapie mit Nevirapin abgebrochen hatten, mit Stocrin behandelt worden. Von diesen Patienten entwickelten neun einen leichten bis mässigen Hautausschlag nach Therapiebeginn mit Stocrin; zwei brachen die Behandlung ab. Hautausschläge wurden bei 59 von 182 Kindern (32%) unter Stocrin in drei klinischen Studien über einen Median von 123 Wochen beobachtet. Die Hautausschläge waren bei 6 Patienten schwerwiegend. Der Zeitpunkt des Auftretens der Hautausschläge betrug bei pädiatrischen Patienten im Median 27 Tage (Bereich 3-1504 Tage). Eine vorbeugende Behandlung mit einem geeigneten Antihistaminikum vor Beginn einer Therapie mit Stocrin bei Kindern kann in Betracht gezogen werden.
• -Pharmakokinetik bei Kindern: Bei 48 Kindern (von 3-17 Jahren), die eine (nach Körpergrösse mittels Körpergewicht umgerechnete, bei Erwachsenen 600 mg entsprechende) Dosis Stocrin erhielten, betrug der Steady-State-Wert für Cmax 14,2 µM, für Cmin 5,6 µM und für AUC 218 µM•h. Die Pharmakokinetik bei Kindern war ähnlich derjenigen bei erwachsenen Patienten. Bei 17 pädiatrischen Patienten, die bezogen auf ihre Körpergrösse eine der 600 mg Dosis für Erwachsene äquivalente Dosis der Lösung erhielten, lag Cmax im Steady-State bei 11.8 µM, Cmin im Steady-State bei 5,2 µM und die AUC bei 188 µM•h.
• +Pharmakokinetik mit modell-basierten Daten bei Kindern:
• +Die pharmakokinetischen Parameter für Efavirenz Kapseln im Steady-State bei pädiatrischen Patienten wurden mittels einem populations-pharmakokinetischen Modell errechnet und sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
• +Tabelle 2
• +Modell-errechnete Steady-State Pharmakokinetik für Efavirenz bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten
• +Körpergewicht Dosis mittlere AUC(0-24) µM·h mittlere Cmax µM mittlere Cmin µM
• +13-15 kg 200 mg 220,52 19,32 µM 6,78 µM
• +15-20 kg 250 mg 233,98 20,49 µM 7,29 µM
• +20-25 kg 300 mg 257,56 22,30 µM 8,08 µM
• +25-32.5 kg 350 mg 262,37 22,55 µM 8,49 µM
• +32.5-40 kg 400 mg 259,79 22,05 µM 8,52 µM
• +>40 kg 600 mg 254,78 20,81 µM 8,93 µM
• +
• +Klinische Daten bei Kindern
• +Bei 17 pädiatrischen Patienten, die bezogen auf ihre Körpergrösse eine der 600 mg Dosis für Erwachsene äquivalente Dosis der Lösung erhielten, lag Cmax im Steady-State bei 11.8 µM, Cmin im Steady-State bei 5,2 µM und die AUC bei 188 µM•h. Das mittlere Alter der Patientenpopulation lag bei 4,95 Jahren und das mittlere Körpergewicht betrug 18,03 kg.
• -Januar 2014.
• -S-LRD-PC-MK0831-MF-112013/0831-CHE-2014-008728
• +April 2015.
• +S-LRD-PC-MK0831-MF-072014/0831-CHE-2015-012072