• -Kivexa ist eine Kombination zweier Nukleosidanaloga (Abacavir und Lamivudin). Es ist indiziert zur antiretroviralen Kombinationstherapie der HIV (Human Immunodeficiency Virus)-Infektion bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahre.
• +Kivexa ist eine Kombination zweier Nukleosidanaloga (Abacavir und Lamivudin). Es ist indiziert zur antiretroviralen Kombinationstherapie der HIV (Human Immunodeficiency Virus) – Infektion bei Erwachsenen und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg.
• -Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre:
• +Erwachsene und Kinder mit mindestens 25 kg Körpergewicht:
• -Erwachsene und Jugendliche, die weniger als 40 kg wiegen, sollten Kivexa nicht einnehmen, da die Wirkstoffe in fixer Kombination vorliegen und die Dosierung nicht reduziert werden kann.
• -Besteht die Indikation zum Absetzen oder zur Dosisanpassung von Kivexa, sollte auf die Einnahme der Einzelsubstanzen Abacavir (Ziagen®) oder Lamivudin (3TC®) zurückgegriffen werden. In diesen Fällen muss der behandelnde Arzt nach Massgabe der jeweiligen Fachinformation vorgehen.
• +Patienten, die weniger als 25 kg wiegen, sollten Kivexa nicht einnehmen, da die Wirkstoffe in fixer Kombination vorliegen und die Dosierung nicht reduziert werden kann. Bei Patienten unter 25 kg Körpergewicht sollten die Einzelpräparate Abacavir (Ziagen) und Lamivudin (3TC) verabreicht werden.
• +Besteht die Indikation zum Absetzen oder zur Dosisanpassung von Kivexa, sollte auf die Einnahme der Einzelsubstanzen Abacavir (Ziagen) oder Lamivudin (3TC) zurückgegriffen werden. In diesen Fällen muss der behandelnde Arzt nach Massgabe der jeweiligen Fachinformation vorgehen.
• -Kinder (unter 12 Jahren)
• -Kivexa wird bei Kindern unter 12 Jahren nicht empfohlen, da die Dosis nicht adäquat angepasst werden kann. Der behandelnde Arzt ist angehalten, nach Massgabe der jeweiligen Fachinformation zu Ziagen und 3TC vorzugehen.
• +Kinder (unter 25 kg Körpergewicht)
• +Kivexa wird bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 25 kg nicht empfohlen, da die Dosis nicht adäquat angepasst werden kann. Der behandelnde Arzt ist angehalten, nach Massgabe der jeweiligen Fachinformation zu Ziagen und 3TC vorzugehen.
• -Bei Patienten mit bekannter Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir oder Lamivudin oder einem der Hilfsstoffe ist Kivexa kontraindiziert. Siehe auch Information zu HYPERSENSITIVITÄTSREAKTIONEN unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen» (eingerahmtes Textfenster).
• +Bei Patienten mit bekannter Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir oder Lamivudin oder einem der Hilfsstoffe ist Kivexa kontraindiziert. Siehe auch Information zu HYPERSENSITIVITÄTSREAKTIONEN unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen».
• -In klinischen Studien, welche vor Einführung des Screenings nach dem HLA-B*5701-Allel durchgeführt wurden, ist es bei bis zu 5% der mit Abacavir (als Bestandteil auch in: Ziagen und Trizivir®) behandelten Patienten zu einer Hypersensitivitätsreaktion gekommen. Diese Hypersensitivitätsreaktionen verliefen in einzelnen Fällen lebensbedrohlich und trotz eingeleiteter Gegenmassnahmen tödlich.
• -Risikofaktoren
• -Studien haben ergeben, dass das Tragen des HLA-B*5701-Allels mit einem signifikant erhöhten Risiko für das Auftreten einer Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir verbunden ist. In der prospektiven Studie CNA106030 (PREDICT-1) führte ein Screening nach dem HLA-B*5701-Allel vor Therapiebeginn in Verbindung mit dem Verzicht auf die Gabe von Abacavir bei Patienten mit diesem Allel zu einer Senkung der Inzidenz von klinischen Verdachtsfällen von Abacavir-Hypersensitivitätsreaktionen von 7,8% (66 von 847) auf 3,4% (27 von 803) (p <0,0001) und einer Senkung der Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen, die durch epikutane Patchtests bestätigt waren, von 2,7% (23 von 842) auf 0,0% (0 von 802) (p <0,0001). Basierend auf dieser Studie wird sich schätzungsweise bei 48% bis 61% der HLA-B*5701 positiven Patienten im Verlaufe der Abacavir Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion entwickeln im Vergleich zu 0% bis 4% bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen.
• -Ärzte sollten bei allen HIV-infizierten Patienten, die Abacavir zuvor noch nicht erhalten haben, ein Screening bzgl. Trägern des HLA-B*5701-Allels in Betracht ziehen. Das Screening wird auch vor Wiederaufnahme der Abacavir Behandlung bei Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701 Status, die zuvor Abacavir gut vertragen hatten, empfohlen (siehe «Verhalten bei Therapieunterbruch»).
• -Die Anwendung von Abacavir bei Patienten, die bekanntermassen Träger des HLA-B*5701-Allels sind, wird nicht empfohlen und sollte nur in Ausnahmefällen in Betracht gezogen werden, in denen der potenzielle Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt, und dies muss unter engmaschiger medizinischer Überwachung erfolgen.
• -Bei jedem mit Abacavir behandelten Patienten muss die klinische Diagnose einer vermuteten Hypersensitivitätsreaktion die Grundlage für die klinische Entscheidungsfindung bleiben. Auch in Abwesenheit des HLA-B*5701-Allels ist es wichtig, Abacavir dauerhaft abzusetzen und nicht wieder anzuwenden, falls das Vorliegen einer Hypersensitivitätsreaktion nicht aus klinischen Gründen ausgeschlossen werden kann, da in solchen Fällen das Potenzial für eine schwerwiegende oder tödliche Reaktion besteht.
• -Beschreibung
• -Hypersensitivitätsreaktionen sind charakterisiert durch Symptome, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Fast alle Hypersensitivitätsreaktionen gehen mit Fieber und/oder Hautausschlag einher.
• -Andere Anzeichen oder Symptome können respiratorische Anzeichen und Symptome wie Dyspnoe, Halsschmerzen, Husten und abnorme Röntgenthoraxbefunde (vor allem lokalisierbare Infiltrate), gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö oder Bauchschmerzen sein. Diese Symptome können dazu führen, dass eine Hypersensitivitätsreaktion fälschlicherweise als respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis diagnostiziert wird. Andere häufig beobachtete Anzeichen und Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion können Lethargie oder ein allgemeines Krankheitsgefühl sowie Muskel- und Gelenkbeschwerden (Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie) sein.
• -Die mit einer solchen Überempfindlichkeitsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sich bei Fortsetzen der Behandlung und können lebensbedrohlich werden. Nach Absetzen der Behandlung mit Abacavir verschwinden diese Symptome für gewöhnlich.
• -Umgang/Vorgehensweise
• -Die Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion treten gewöhnlich innerhalb der ersten sechs Wochen nach Beginn der Behandlung mit Abacavir auf, allerdings können diese Reaktionen zu jeder Zeit während der Therapie auftreten. Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden; besonders während der ersten zwei Monate der Behandlung mit Abacavir müssen ärztliche Untersuchungen mindestens alle zwei Wochen durchgeführt werden.
• -Patienten, die Zeichen oder Symptome einer Hypersensitivität entwickeln, MÜSSEN ungeachtet des HLA-B*5701 Status sofort ihren Arzt kontaktieren.
• -Patienten, bei denen während der Therapie eine Hypersensitivität diagnostiziert wird, MÜSSEN Kivexa sofort absetzen.
• -Kivexa oder jedes andere Abacavir-haltige Arzneimittel (z.B. Ziagen oder Trizivir) DARF von Patienten, die eine Therapie aufgrund einer Hypersensitivitätsreaktion abgebrochen haben, NIE WIEDER eingenommen werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir nach einer Hypersensitivitätsreaktionführt zu einem prompten Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen.
• -Um Verzögerungen bei der Diagnosestellung zu vermeiden und das Risiko einer lebensbedrohlichen Hypersensitivitätsreaktion zu minimieren, muss Kivexa dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion nicht ausgeschlossen werden kann, auch wenn andere Diagnosen (respiratorische Erkrankungen, grippeähnliche Erkrankungen, Gastroenteritis oder Reaktionen auf andere Arzneimittel) in Frage kommen.
• -Kivexa oder irgendein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen oder Trizivir) sollte selbst dann nicht wieder angewendet werden, wenn die Hypersensitivitätssymptome nach Einnahme anderer Arzneimittel wieder auftreten.
• -Besondere Vorsicht ist bei solchen Patienten geboten, die gleichzeitig eine Behandlung mit Kivexa und anderen Arzneimitteln beginnen, die bekannterweise toxische Hautreaktionen verursachen (z.B. Nicht-nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer-NNRTI). Es ist derzeit schwierig, zwischen den von anderen Arzneimitteln verursachten Hautausschlägen und der durch Abacavir hervorgerufenen Hypersensitivitätsreaktion zu unterscheiden.
• -Eine Warnhinweiskarte mit Informationen für den Patienten zu dieser Hypersensitivitätsreaktion ist in jeder Packung Kivexa enthalten.
• -Vorgehen nach Therapieunterbruch
• -Wenn die Behandlung mit einem Abacavir-haltigen Arzneimittel aus irgendeinem Grund abgebrochen wurde und eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir in Betracht gezogen wird, muss der Grund für den Abbruch ungeachtet des HLA-B*5701 Status des Patienten festgestellt werden, um zu beurteilen, ob bei dem Patienten Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion aufgetreten waren.
• -Wenn eine Hypersensivitätsreaktion nicht ausgeschlossen werden kann, darf Kivexa oder irgendein anderes Arzneimittel, das Abacavir enthält (z.B. Ziagen oder Trizivir), nie wieder eingenommen werden.
• -Nach Wiederaufnahme einer Therapie mit Abacavir sind rasch einsetzende, z.T. lebensbedrohlich verlaufende Hypersensitivitätsreaktionen bei Patienten aufgetreten, die zum Zeitpunkt des ersten Absetzens von Abacavir nur EIN typisches Anzeichen für eine Hypersensitivitätsreaktion zeigten (Hautausschlag, Fieber, gastrointestinale Symptome, respiratorische Symptome oder Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit und Krankheitsgefühl). Das häufigste isoliert auftretende Symptom einer Hypersensitivitätsreaktion war Hautausschlag. Darüber hinaus wurde in sehr seltenen Fällen eine Hypersensitivitätsreaktion bei Patienten beschrieben, die Abacavir nach einer Unterbrechung erneut einnahmen, VORHER jedoch KEINE SYMPTOME einer Hypersensitivitätsreaktion gezeigt hatten. Wenn entschieden wird, Abacavir bei solchen Patienten erneut einzusetzen, muss dies in beiden Fällen in einer Einrichtung geschehen, wo eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist.
• -Das Screening auf das Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels wird vor Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701 Status, die zuvor Abacavir gut vertragen hatten, empfohlen. Für diese Patienten wird die Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung bei positivem HLA-B*-5701-Test nicht empfohlen und sollte nur in Ausnahmefällen in Betracht gezogen werden, in denen der potenzielle Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt, und dies muss unter engmaschiger medizinischer Überwachung erfolgen.
• -Grundlegende Informationen für den Patienten
• -Der verschreibende Arzt MUSS SICHERSTELLEN, dass die Patienten über die folgenden Informationen zur Hypersensitivitätsreaktion vollständig aufgeklärt sind:
• -·Die Patienten sind darauf aufmerksam zu machen, dass eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Abacavir möglich ist und zu lebensbedrohenden Reaktionen und Tod führen kann und dass das Risiko für eine Hypersensitivitätsreaktion erhöht ist, wenn sie HLA-B*5701 positiv sind.
• -·Die Patienten sind darüber zu informieren, dass auch bei HLA-B*5701 negativen Patienten eine Überempfindlichkeitsreaktion auftreten kann. Daher MÜSSEN ALLE Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer möglichen Überempfindlichkeit entwickeln, SOFORT KONTAKT zu Ihrem Arzt AUFNEHMEN.
• -·Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Abacavir müssen ungeachtet ihres HLA-B*5701 Status daran erinnert werden, dass sie niemals wieder Kivexa oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen oder Trizivir) einnehmen dürfen.
• -·Um eine Wiedereinnahme von Abacavir bei Patienten, die bereits eine Überempfindlichkeitsreaktion entwickelt haben, zu verhindern, sollten diese Patienten ihre restlichen Kivexa Filmtabletten gemäss den örtlichen Bestimmungen vernichten und Ihren Arzt oder Apotheker um Rat fragen.
• -·Patienten, die Kivexa aus irgendeinem Grund abgesetzt haben, insbesondere wegen Nebenwirkungen oder einer Erkrankung, müssen darauf hingewiesen werden, vor einer erneuten Einnahme mit ihrem Arzt zu sprechen.
• -·Die Patienten sollten auf die Wichtigkeit einer regelmässigen Einnahme von Kivexa hingewiesen werden.
• -·Jeder Patient sollte darauf hingewiesen werden, die Packungsbeilage, die in jeder Kivexa-Packung enthalten ist, sorgfältig zu lesen. Die Patienten sollten daran erinnert werden, dass es wichtig ist, die Warnhinweiskarte aus der Packung zu entnehmen und immer bei sich zu tragen.
• +Unter Abacavir besteht das Risiko von Hypersensitivitätsreaktionen (HSR), die gekennzeichnet sind durch Fieber und/oder Hautausschlag und weitere Symptome, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. HSR können lebensbedrohlich sein und ohne angemessene Behandlung auch tödlich verlaufen. Das HSR-Risiko unter Abacavir ist bei Trägern des HLA-B*5701-Allels signifikant erhöht. Jedoch traten HSR mit geringerer Häufigkeit auch bei Patienten auf, die dieses Allel nicht tragen.
• +Folgende Punkte sind zu beachten:
• +·Vor Einleitung einer Behandlung mit Abacavir sollte die Bestimmung des HLA-B*5701-Status nach Möglichkeit durchgeführt werden, ebenso vor der Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701-Status, die Abacavir zuvor vertragen haben.
• +·Kivexa ist kontraindiziert bei Trägern des HLA-B*5701-Allels oder bei Patienten, die unter der Behandlung mit einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir, Triumeq) eine vermutete Abacavir HSR hatten, unabhängig vom HLA-B*5701-Status.
• +·Jeder Patient ist anzuhalten, die Packungsbeilage von Kivexa durchzulesen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie die Warnhinweis-Karte der Packung entnehmen und diese jederzeit bei sich tragen sollten.
• +·Bei allen mit Kivexa behandelten Patienten muss die klinische Diagnose einer vermuteten Hypersensitivitätsreaktion die Grundlage für die klinische Entscheidungsfindung bleiben.
• +·Bei HSR-Verdacht muss Kivexa auch bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen, unverzüglich abgesetzt werden. Wird die Behandlung mit Kivexa nach Einsetzen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen. Der klinische Zustand, einschliesslich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des Bilirubins, muss überwacht werden.
• +·Patienten, bei denen es zu einer Überempfindlichkeitsreaktion gekommen ist, sind anzuweisen, ihre restlichen Kivexa Tabletten zu entsorgen, um eine erneute Einnahme von Abacavir zu vermeiden.
• +·Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir-haltigen Präparaten nach vorausgehendem Verdacht auf eine Abacavir HSR können die Symptome sich bereits innerhalb weniger Stunden erneut einstellen und zu einer lebensbedrohlichen Hypotonie und zum Tod führen.
• +·Unabhängig vom HLA-B*5701-Status muss bei Patienten, die aus irgendeinem Grund eine Behandlung mit einem Abacavir-haltigen Präparat abgebrochen haben, bei Erwägung einer Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung der Grund für den vorangegangenen Therapieabbruch festgestellt werden. Wenn eine HSR nicht ausgeschlossen werden kann, dürfen Kivexa bzw. andere Abacavir-haltige Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir, Triumeq) NIE WIEDER verabreicht werden.
• +·Wenn dagegen eine frühere Hypersensitivitätsreaktion ausgeschlossen ist, kann die Behandlung mit Kivexa wiederaufgenommen werden. In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die Abacavir nicht aufgrund von HSR-Symptomen abgesetzt hatten, innerhalb weniger Stunden nach Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung ebenfalls zu lebensbedrohlichen Reaktionen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass nach Wiederaufnahme einer Behandlung mit Kivexa oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir, Triumeq) HSR auftreten können und dass eine erneute Behandlung mit Kivexa oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir, Triumeq) nur dann erfolgen darf, wenn rasche medizinische Betreuung gewährleistet ist.
• +Klinische Beschreibung einer Abacavir HSR:
• +Abacavir HSR sind im Rahmen der klinischen Studien und der Pharmakovigilanz umfassend beschrieben worden. Die Symptome setzten in der Regel innerhalb von sechs Wochen nach Beginn der Abacavir-Einnahme ein (mediane Zeit bis zum Auftreten der Symptome: 11 Tage), derartige Reaktionen sind jedoch jederzeit im Behandlungsverlauf möglich.
• +Fast alle Abacavir HSR gehen mit Fieber und/oder Hautausschlag einher als Teil des Syndroms. Weitere Anzeichen und Symptome, die im Rahmen einer Abacavir HSR auftraten, waren unter anderem respiratorische und gastrointestinale Symptome, die dazu führen können, dass eine HSR als respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis fehldiagnostiziert wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die im Zusammenhang mit HSR auftretenden Symptome verschlechtern sich bei fortgesetzter Behandlung und können lebensbedrohlich werden. Nach dem Absetzen von Abacavir klingen die Symptome in der Regel ab.
• +Niereninsuffizienz: Aufgrund von fehlenden Untersuchungen kann keine spezifische Dosierungsempfehlung abgegeben werden. Patienten mit Niereninsuffizienz müssen engmaschig überwacht werden.
• -Lebererkrankungen: Falls Lamivudin gleichzeitig für die Behandlung einer HIV- und HBV-Infektion angewendet wird, stehen zusätzliche Informationen zur Anwendung von Lamivudin in der Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen in der Fachinformation zu Zeffix® zur Verfügung.
• +Lebererkrankungen: Falls Lamivudin gleichzeitig für die Behandlung einer HIV- und HBV-Infektion angewendet wird, stehen zusätzliche Informationen zur Anwendung von Lamivudin in der Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen in der Fachinformation zu Zeffix zur Verfügung.
• -Hypersensitivität gegen Abacavir (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -In klinischen Studien, welche vor Einführung des Screenings nach dem HLA-B*5701-Allel durchgeführt wurden, entwickelten etwa 5% der Patienten unter Abacavir-Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion. In klinischen Studien mit Abacavir 600 mg einmal täglich lag die berichtete Häufigkeit an Hypersensitivitätsreaktionen innerhalb des für Abacavir 300 mg zweimal täglich beschriebenen Bereichs.
• -Einige dieser Hypersensitivitätsreaktionen waren lebensbedrohlich und verliefen trotz Vorsichtsmassnahmen tödlich. Diese Reaktion wird durch das Auftreten von Symptomen charakterisiert, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen.
• +Hypersensitivität (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
• +Eine häufig unter der Behandlung mit Abacavir festgestellte unerwünschte Wirkung ist die Abacavir Hypersensitivitätsreaktion (HSR). Die Hypersensitivitätsreaktion ist durch das Auftreten von Symptomen charakterisiert, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Die nachfolgend aufgelisteten Anzeichen und Symptome dieser Hypersensitivitätsreaktion wurden entweder in klinischen Studien oder im Rahmen der Pharmakovigilanz festgestellt. Anzeichen und Symptome, die bei mindestens 10% der Patienten mit Hypersensitivitätsreaktion aufgetreten sind, erscheinen fett gedruckt.
• -Die Anzeichen und Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir sind unten aufgelistet. Diese wurden entweder in klinischen Studien oder nach der Markteinführung beobachtet. Die Anzeichen und Symptome, die bei mindestens 10% der Patienten mit einer Hypersensitivitätsreaktion berichtet wurden, sind fett gedruckt.
• -Haut: Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell)
• -Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund.
• -Respirationstrakt: Dyspnoe, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (akutes Lungenversagen), respiratorische Insuffizienz.
• -Sonstige: Fieber, Lethargie, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme, Lymphadenopathie, Blutdruckabfall, Konjunktivitis, Anaphylaxie
• -Nervensystem: Kopfschmerzen, Parästhesie
• -Blut/Lymphe: Lymphopenie
• -Leber/Pankreas: Erhöhte Leberwerte, Hepatitis, Leberversagen
• -Muskel- und Skelettsystem: Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase
• -Urogenitaltrakt: Erhöhtes Kreatinin, Nierenversagen
• -Bei einigen Patienten mit einer Hypersensitivitätsreaktion wurde anfänglich eine Gastroenteritis, eine respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis oder Pharyngitis) oder eine grippeähnliche Erkrankung vermutet. Die Verzögerung der Diagnose der Hypersensitivitätsreaktion führte zu einem Fortsetzen oder einer Wiederaufnahme der Therapie mit Abacavir und damit zu einer Verstärkung der Hypersensitivitätsreaktionen oder zum Tod. Daher muss bei Patienten mit Symptomen, die auf diese Erkrankungen hinweisen, eine Hypersensitivitätsreaktion in Betracht gezogen und sorgfältig abgeklärt werden.
• -Die Symptome traten gewöhnlich innerhalb der ersten sechs Wochen (mediane Zeit bis zum Auftreten: 11 Tage) nach Beginn der Behandlung mit Abacavir auf, allerdings können diese Reaktionen zu jeder Zeit während der Therapie auftreten. Eine engmaschige medizinische Überwachung ist während der ersten zwei Monate erforderlich, und Untersuchungen müssen mindestens alle zwei Wochen durchgeführt werden.
• -Es ist jedoch wahrscheinlich, dass eine intermittierende Therapie das Risiko einer Sensibilisierung und das Auftreten von klinisch signifikanten Hypersensitivitätsreaktionen erhöht. Folglich sollten die Patienten auf die Wichtigkeit einer regelmässigen Kivexa-Einnahme hingewiesen werden.
• -Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir nach einer Hypersensitivitätsreaktion führt zu einem prompten Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Patienten, die eine solche Hypersensitivitätsreaktion entwickeln, müssen ungeachtet ihres HLA-B*5701 Status Kivexa absetzen und dürfen Kivexa oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen oder Trizivir) nie wieder einnehmen.
• -Um Verzögerungen bei der Diagnosestellung zu vermeiden und das Risiko einer lebensbedrohlichen Hypersensitivitätsreaktion zu minimieren, muss Abacavir dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine Hypersensitivitätsreaktion nicht ausgeschlossen werden kann, auch wenn andere Diagnosen (respiratorische Erkrankungen, grippeähnliche Erkrankungen, Gastroenteritis oder Reaktionen auf andere Arzneimittel) in Frage kommen.
• -Nach Wiederaufnahme einer Therapie mit Abacavir sind rasch einsetzende, z.T. lebensbedrohlich verlaufende Hypersensitivitätsreaktionen bei Patienten aufgetreten, die zum Zeitpunkt des ersten Absetzens von Abacavir nur EIN typisches Anzeichen für eine Hypersensitivitätsreaktionen zeigten (Hautausschlag, Fieber, gastrointestinale Symptome, respiratorische Symptome oder Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit und Krankheitsgefühl). Das häufigste isoliert auftretende Symptom einer Hypersensitivitätsreaktion war Hautausschlag. Darüber hinaus wurde in sehr seltenen Fällen eine Hypersensitivitätsreaktion bei Patienten beschrieben, die Kivexa nach einer Unterbrechung erneut einnahmen, VORHER jedoch KEINE SYMPTOME einerHypersensitivitätsreaktion gezeigt hatten. Wenn entschieden wird, Abacavir bei solchen Patienten erneut einzusetzen, muss dies in beiden Fällen in einer Einrichtung geschehen, wo eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist.
• -Jeder Patient muss auf die Gefahr einer Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir hingewiesen werden.
• +Weitere Leitsymptome sind z.B. gastrointestinale, respiratorische oder konstitutionelle Beschwerden wie Lethargie und allgemeines Krankheitsgefühl.
• +Haut: Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell), sehr selten Erythema exsudativum multiforme.
• +Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund
• +Respirationstrakt: Atemnot, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (akutes Lungenversagen), respiratorische Insuffizienz
• +Sonstige: Fieber, Erschöpfung, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme, Lymphadenopathie, Blutdruckabfall, Konjunktivitis, Anaphylaxie
• +Nervensystem/Psyche: Kopfschmerzen, Parästhesie
• +Hämatologische Parameter: Lymphopenie
• +Leber/Pankreas: Erhöhte Werte in den Leberfunktionstests, Leberinsuffizienz
• +Bewegungsapparat: Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Creatin-Phosphokinase-Werte
• +Urogenitaltrakt: Erhöhte Creatininwerte, Niereninsuffizienz
• +
• +Die Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung nach einer Abacavir HSR führt innerhalb weniger Stunden zum Wiederauftreten der Symptome. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Gelegentlich traten entsprechende Reaktionen auch nach Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten auf, die vor dem Absetzen von Abacavir lediglich eines der Leitsymptome einer Überempfindlichkeitsreaktion (siehe oben) gezeigt hatten. In vereinzelten Fällen traten diese Reaktionen auch bei Patienten auf, welche die vorausgehende Behandlung ohne vorausgehende Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion abgebrochen hatten (d.h. Patienten, die zuvor als Abacavir-tolerant eingestuft worden waren).
• +Einzelheiten zum klinischen Management bei Verdacht auf Abacavir HSR sind dem Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.
• -Störungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig: Hautausschlag (ohne systemische Symptome)Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse Häufig: Hautausschlag, Alopezie
• +Störungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig: Hautausschlag (ohne systemische Symptome) Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse Häufig: Hautausschlag, Alopezie
• +Pädiatrische Population:
• +Die Sicherheitsdatenbank zur Unterstützung der 1× täglichen Dosierung von Kivexa in pädiatrischen Patienten stammt aus der ARROW Studie (COL105677), in welcher 669 HIV-1 infizierte pädiatrische Patienten Abacavir und Lamivudin entweder 1× täglich oder 2× täglich erhielten (s. «Eigenschaften/Wirkungen»/«Klinische Erfahrung»). Innerhalb dieser Population erhielten 104 HIV-1 infizierte pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg Abacavir und Lamivudin als Fixdosiskombination. Im Vergleich zu Erwachsenen wurden bei pädiatrischen Patienten, die entweder eine einmal oder eine zweimal tägliche Dosierung erhielten, keine zusätzlichen Nebenwirkungen ermittelt.
• +Innerhalb einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten wurde ein randomisierter Vergleich von Dosierungsschemata, mit 1× täglicher bzw. zweimal täglicher Einnahme von Abacavir und Lamivudin, durchgeführt. 1206 pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren wurden in die ARROW Studie (COL105677) eingeschlossen und die Dosierung erfolgte nach Gewichtsbereich gemäss den Dosierungsempfehlungen der WHO Behandlungsrichtlinien (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Nach 36 Wochen unter einem Regime mit 2× täglich Abacavir und Lamivudin wurden 669 geeignete Patienten randomisiert und setzten entweder die Behandlung mit 2× täglicher Dosierung fort oder wurden auf 1× täglich Abacavir und Lamivudin umgestellt für mindestens 96 Wochen. Innerhalb dieser Population erhielten 104 Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg 600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin als Fixdosiskombination 1× täglich, mit einer medianen Dauer der Exposition von 596 Tagen. Die Resultate sind in der Tabelle unten zusammengefasst.
• +Virologische Antwort (<80 Kopien/ml HIV-1 RNA) zu Woche 48 und 96 in der ARROW Studie mit Randomisierung von 1× täglich vs 2× täglich Abacavir + Lamivudin (Observed Analysis)
• + 2× täglich N (%) 1× täglich N (%)
• +Woche 0 (nach ≥36 Wochen auf Behandlung)
• +Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml 250/331 (76) 237/335 (71)
• +Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich) -4.8% (95% KI: -11.5%, +1.9%), p=0.16
• +Woche 48
• +Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml 242/331 (73) 236/330 (72)
• +Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich) -1.6% (95% KI: -8.4%, +5.2%), p=0.65
• +Woche 96
• +Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml 234/326 (72) 230/331 (69)
• +Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich) -2.3% (95% KI: -9.3%, +4.7%), p=0.52
• +
• +Die Abacavir/Lamivudin 1× täglich Dosierungsgruppe zeigte sich als nicht unterlegen gegenüber der Gruppe mit 2× täglicher Dosierung gemäss der vordefinierten Nicht-Inferioritätsgrenze von -12% für den primären Endpunkt <80 Kopien/ml zu Woche 48 und Woche 96 (sekundärer Endpunkt) und auch für alle anderen getesteten Grenzwerte (<200 K/ml, <400 K/ml, <1000 K/ml), die alle gut in diese Nichtunterlegenheitsspanne fielen. Subgruppenanalysen zur Prüfung auf Heterogenität zwischen einmal versus zweimal täglicher Dosierung zeigten bei Randomisierung keine signifikanten Effekte von Geschlecht, Alter oder Viruslast. Das Ergebnis stützt eine Nicht-Unterlegenheit unabhängig von der Analysenmethode.
• +Resultate aus klinischen Studien mit dem B*5701 Allel Screening Test
• +In der prospektiven Studie CNA106030 (PREDICT-1) führte ein Screening nach dem HLA-B*5701-Allel vor Therapiebeginn in Verbindung mit dem Verzicht auf die Gabe von Abacavir bei Patienten mit diesem Allel zu einer Senkung der Inzidenz von klinischen Verdachtsfällen von Abacavir-Hypersensitivitätsreaktionen von 7,8% (66 von 847) auf 3,4% (27 von 803) (p<0,0001) und einer Senkung der Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen, die durch epikutane Patchtests bestätigt waren, von 2,7% (23 von 842) auf 0,0% (0 von 802) (p<0,0001). Basierend auf dieser Studie wird sich schätzungsweise bei 48% bis 61% der HLA-B*5701 positiven Patienten im Verlaufe der Abacavir Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion entwickeln im Vergleich zu 0% bis 4% bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen.
• +Kinder:
• +Die pharmakokinetischen Daten für die Anwendung von Kivexa in pädiatrischen Patienten mit mindestens 25 kg Körpergewicht sind begrenzt. Die Dosierungsempfehlungen für diese Population basieren hauptsächlich auf Erkenntnissen zur Sicherheit und Wirksamkeit aus einer kontrollierten Studie, in der entweder die Kombination von 3TC und Ziagen oder Kivexa verwendet wurden. Für Informationen zur Pharmakokinetik der Einzelpräparate in pädiatrischen Patienten konsultieren Sie die 3TC und Ziagen Fachinformation (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Erfahrung»).
• +
• -An den Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2jähriger Anwendung von Abacavir eine schwache myokardiale Degeneration beobachtet. Die systemischen Expositionen entsprachen einer 7- bis 24fachen beim Menschen zu erwartenden Exposition. Die klinische Relevanz dieses Befundes wurde nicht bestimmt.
• +An den Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2-jähriger Anwendung von Abacavir eine schwache myokardiale Degeneration beobachtet. Die systemischen Expositionen entsprachen einer 7- bis 24fachen beim Menschen zu erwartenden Exposition. Die klinische Relevanz dieses Befundes wurde nicht bestimmt.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Februar 2015.
• +Mai 2016.