• -Kivexa est une association de deux analogues nucléosidiques (abacavir et lamivudine). Il est indiqué, en association à d’autres agents antirétroviraux, pour le traitement de l’infection par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans.
• +Kivexa est une association de deux analogues nucléosidiques (abacavir et lamivudine). Il est indiqué, en association à d’autres agents antirétroviraux, pour le traitement de l’infection par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) chez les adultes et les enfants pesant au moins 25 kg.
• -Adultes et adolescents de plus de 12 ans:
• +Adultes et enfants pesant au moins 25 kg
• -Kivexa ne doit pas être administré aux adultes ou adolescents pesant moins de 40 kg, car Kivexa est une association fixe (comprimé combiné) ne permettant pas de réduction de la posologie.
• -Lorsqu’un arrêt du traitement par Kivexa ou un ajustement de la dose est indiqué, il faut administrer les deux substances, l’abacavir (Ziagen®) ou la lamivudine (3TC®), séparément. Dans ces cas, le médecin traitant est tenu de procéder conformément à l’information professionnelle respective.
• +Kivexa ne doit pas être administré aux patients pesant moins de 25 kg, car Kivexa est une association fixe (comprimé combiné) ne permettant pas de réduction de la posologie. Chez les patients pesant moins de 25 kg, il faut recourir aux monosubstances abacavir (Ziagen) et lamivudine (3TC).
• +Lorsqu’un arrêt du traitement par Kivexa ou un ajustement de la dose est indiqué, il faut administrer les deux substances, l’abacavir (Ziagen) ou la lamivudine (3TC), séparément. Dans ces cas, le médecin traitant est tenu de procéder conformément à l’information professionnelle respective.
• -Enfants (de moins de 12 ans)
• -L'administration de Kivexa n'est pas recommandée pour le traitement des enfants de moins de 12 ans, du fait de l'impossibilité de procéder aux ajustements posologiques nécessaires. Le médecin traitant est tenu de procéder conformément à l’information professionnelle respective concernant Ziagen ou 3TC.
• +Enfants (pesant moins de 25 kg)
• +L'administration de Kivexa n'est pas recommandée pour le traitement des enfants pesant moins de 25 kg, du fait de l'impossibilité de procéder aux ajustements posologiques nécessaires. Le médecin traitant est tenu de procéder conformément à l’information professionnelle respective concernant Ziagen ou 3TC.
• -Kivexa est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’abacavir, à la lamivudine ou à l'un de ses excipients.Voir aussi l’information sur LES REACTIONS D’HYPERSENSIBILITE sous «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables» (texte encadré).
• +Kivexa est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’abacavir, à la lamivudine ou à l'un de ses excipients.Voir aussi l’information sur LES REACTIONS D’HYPERSENSIBILITE sous «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables».
• -Dans les études cliniques réalisées avant l’introduction du dépistage de l’allèle HLA-B*5701, des réactions d’hypersensibilité ont été observées chez environ 5% des patients traités par abacavir (en tant que composant de Ziagen et Trizivir®). Dans des cas isolés, ces réactions d’hypersensibilité ont menacé le pronostic vital et ont parfois entraîné, malgré les précautions, une évolution fatale.
• -Facteurs de risque
• -Des études ont démontré que le portage de l’allèle HLA-B*5701 est associé à un risque significativement majoré de réaction d’hypersensibilité à l’abacavir. Dans l’étude prospective CNA106030 (PREDICT-1), un dépistage de l’allèle HLA-B*5701 avant le début du traitement, associé au renoncement à l’administration d’abacavir chez les patients porteurs de cet allèle, a entraîné une réduction de l’incidence des cas de suspicion clinique de réactions d’hypersensibilité à l’abacavir de 7,8% (66 sur 847) à 3,4% (27 sur 803) (p<0,0001) et a fait baisser l’incidence des réactions d’hypersensibilité confirmées par un test épicutané de 2,7% (23 sur 842) à 0,0% (0 sur 802) (p<0,0001). Sur la base de cette étude, il est estimé que 48% à 61% des patients porteurs de l’allèle HLA-B*5701 vont développer une réaction d’hypersensibilité au cours du traitement par abacavir par rapport à 0% à 4% des patients non porteurs de cet allèle.
• -Il convient que le médecin envisage la réalisation d’un test de dépistage de l’allèle HLA-B*5701 chez tous les patients infectés par le VIH qui n’ont encore jamais reçu d’abacavir. Le dépistage est également recommandé avant la reprise du traitement par l’abacavir chez les patients qui ont bien toléré précédemment l’abacavir, qu’ils soient porteurs ou non de l’allèle HLA-B*5701 (voir sous «Conduite à tenir après une interruption du traitement»).
• -L’utilisation d’abacavir chez des patients qui sont des porteurs connus de l’allèle HLA-B*5701 est déconseillée et ne doit être envisagée que dans des cas exceptionnels où le bénéfice potentiel est supérieur au risque. Le traitement doit alors avoir lieu sous surveillance médicale étroite.
• -Chez tout patient traité par abacavir, le diagnostic clinique d’une suspicion de réaction d’hypersensibilité doit rester la base de toute décision clinique. Même en l’absence de l’allèle HLA-B*5701, il est important d’interrompre durablement le traitement par abacavir et de ne pas réutiliser l’abacavir si une réaction d’hypersensibilité ne peut pas être exclue pour des raisons cliniques, car il existe, dans de tels cas, un risque de réaction grave ou fatale.
• -Description
• -Les réactions d’hypersensibilité sont caractérisées par la survenue de manifestations plurisymptomatiques évocatrices d’une affection systémique. La quasi-totalité des réactions d’hypersensibilité s’accompagne d’une fièvre et/ou d’une éruption cutanée.
• -D’autres signes et symptômes peuvent inclure des signes et manifestations respiratoires à type de dyspnée, maux de gorge, toux et observations d'anomalies sur la radiographie du thorax (principalement des infiltrats, qui peuvent être localisés), des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée ou douleurs abdominales. Ces symptômes peuvent conduire à une erreur entre un diagnostic d’hypersensibilité et d’affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou de gastro-entérite. Les autres signes ou symptômes de réaction d’hypersensibilité fréquemment observés peuvent inclure: léthargie ou sensation de malaise général, troubles musculaires et articulaires (myalgies, rarement myolyse, arthralgies).
• -Les symptômes liés à de telles réactions d’hypersensibilité s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent habituellement à l’arrêt du traitement par abacavir.
• -Prise en charge
• -Les symptômes d’hypersensibilité apparaissent habituellement au cours des six premières semaines de traitement par abacavir. Ces réactions peuvent cependant survenir à tout moment au cours du traitement.Les patients doivent être étroitement surveillés, une consultation médicale devant intervenir, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement par abacavir, au moins tous les 15 jours.
• -Les patients qui développent des signes ou des symptômes d’une hypersensibilité DOIVENT immédiatement contacter leur médecin, qu’ils soient porteurs ou non de l’allèle HLA-B*5701.
• -Les patients chez qui une réaction d'hypersensibilité est diagnostiquée au cours du traitement DOIVENT immédiatement arrêter la prise de Kivexa.
• -Kivexa ou tout autre médicament contenant de l’abacavir (par exemple Ziagen ou Trizivir), NE DOIT JAMAIS être réadministré aux patients ayant arrêté le traitement en raison d'une réaction d'hypersensibilité. La reprise du traitement par abacavir après une réaction d'hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension mettant en jeu le pronostic vital, voire le décès.
• -Afin d’éviter tout retard dans l’établissement du diagnostic et réduire au minimum le risque de survenue d’une réaction d’hypersensibilité mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par Kivexa doit être arrêté définitivement chez les patients pour lesquels une réaction d’hypersensibilité ne peut être exclue, même si d’autres diagnostics (p.ex. affections respiratoires, syndrome pseudo-grippal, gastro-entérite ou réactions liées à d’autres traitements) sont possibles.
• -Il ne faut plus utiliser Kivexa ou tout autre médicament contenant de l’abacavir (par exemple Ziagen ou Trizivir), même si les symptômes d’hypersensibilité se reproduisent après la prise d’autres médicaments.
• -Une attention particulière est de rigueur chez les patients débutant simultanément un traitement par Kivexa et par d’autres médicaments connus pour induire une toxicité cutanée (p.ex. les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse-INNTI). Il est en effet actuellement difficile de distinguer les éruptions cutanées induites par ces produits des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir.
• -Chaque boîte de Kivexa contient une fiche de mise en garde avec des informations destinées au patient à propos de cette réaction d’hypersensibilité.
• -Conduite à tenir après une interruption du traitement
• -Si le traitement par tout autre médicament contenant de l’abacavir a été interrompu pour quelque raison que ce soit et qu’une reprise du traitement par l’abacavir est envisagée, le motif de l’arrêt doit être clairement établi, indépendamment du fait que le patient soit porteur ou non de l’allèle HLA-B*5701, afin d’identifier si le patient avait présenté l’un des symptômes d’une réaction d’hypersensibilité.
• -Si une réaction d’hypersensibilité ne peut être exclue, il ne faut jamais reprendre Kivexa ni un autre médicament contenant de l’abacavir (par exemple Ziagen ou Trizivir).
• -Des réactions d’hypersensibilité d’apparition rapide – mettant parfois en jeu le pronostic vital – ont été rapportées chez des patients après reprise du traitement par abacavir, alors que ceux-ci n’avaient présenté qu’UN SEUL des symptômes évocateurs d’une réaction d’hypersensibilité (éruption cutanée, fièvre, troubles gastro-intestinaux, respiratoires ou symptômes constitutionnels tels que léthargie et malaise) préalablement à l’arrêt du traitement par abacavir. Le symptôme isolé de réaction d’hypersensibilité le plus fréquemment rapporté était une éruption cutanée. De plus, une réaction d’hypersensibilité a été très rarement rapportée chez des patients pour lesquels un traitement a été réinitié alors qu’ils ne présentaient AU PREALABLE AUCUN SYMPTOME d’hypersensibilité.Dans les deux cas, s’il est décidé de réadministrer l’abacavir, cette reprise doit être effectuée dans un établissement où une assistance médicale rapide est assurée.
• -Le dépistage de l’allèle HLA-B*5701 est recommandé avant la reprise du traitement par l’abacavir chez les patients qui ont bien toléré précédemment l’abacavir, qu’ils soient porteurs ou non de l’allèle HLA-B*5701. En cas d’obtention chez ces patients d’un résultat positif au test de dépistage de l’allèle HLA-B*5701, la reprise du traitement par l’abacavir est déconseillée et ne doit être envisagée que dans des cas exceptionnels où le bénéfice potentiel est supérieur au risque. La reprise du traitement doit alors avoir lieu sous étroite surveillance médicale.
• -Informations fondamentales destinées au patient
• -Le médecin prescripteur DOIT S’ASSURER que les patients ont pleine connaissance des informations suivantes concernant la réaction d'hypersensibilité:
• -·Il faut expliquer aux patients qu’une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir est possible et peut engager le pronostic vital ou être mortelle et que le risque d’apparition d’une réaction d’hypersensibilité est accru chez les personnes porteuses de l’allèle HLA-B*5701.
• -·Les patients doivent par ailleurs être informés du fait qu’une réaction d’hypersensibilité peut également survenir chez les personnes qui ne sont pas porteuses de l’allèle HLA-B*5701. Pour cette raison, les patients développant des signes ou symptômes pouvant être liés à une réaction d'hypersensibilité DOIVENT IMMEDIATEMENT CONTACTER leur médecin.
• -·Quand des patients ont présenté une hypersensibilité à l’abacavir, il faut leur rappeler qu’ils ne doivent plus jamais reprendre Kivexa ou tout autre médicament contenant de l’abacavir (par ex. Ziagen ou Trizivir), indépendamment du fait qu’ils soient porteur ou non de l’allèle HLA-B*5701.
• -·Afin d'éviter toute reprise du traitement par abacavir, il faut demander aux patients ayant déjà présenté une réaction d'hypersensibilité d’éliminer les comprimés filmés de Kivexa restants selon les dispositions locales et de demander conseil à leur médecin ou pharmacien.
• -·Les patients ayant arrêté Kivexa pour quelque raison que ce soit, et en particulier en raison d’effets indésirables ou d’une affection, doivent être avertis qu’il faut contacter leur médecin avant toute reprise du traitement.
• -·Les patients doivent être informés de l'importance d'une prise régulière de Kivexa.
• -·Il faut demander à chaque patient de lire la notice incluse dans l’emballage de Kivexa. Il convient de rappeler aux patients qu'il est important de retirer la carte d’avertissement de l’emballage et de toujours la conserver sur eux.
• +L’abacavir est associé à un risque de réactions d’hypersensibilité (RHS) caractérisées par de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d’autres symptômes évocateurs d’une atteinte multi-organique. Les RHS peuvent mettre en jeu le pronostic vital du patient et même avoir une issue fatale en l’absence d’un traitement approprié. Le risque de RHS sous abacavir est élevé chez les patients porteurs de l’allèle HLA-B*5701. Avec une fréquence faible, des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont cependant été rapportées aussi chez des patients ne portant pas cet allèle.
• +Les points suivants doivent être respectés:
• +·Le statut HLA-B*5701 du patient doit si possible être vérifié avant de commencer un traitement par l’abacavir. Il doit également être vérifié avant une reprise du traitement par l’abacavir chez les patients ayant bien toléré l’abacavir par le passé, mais dont le statut HLA-B*5701 est inconnu.
• +·Kivexa est contre-indiqué chez les porteurs de l’allèle HLA-B*5701 et, indépendamment du statut HLA-B*5701, chez les patients ayant subi une RHS à l’abacavir suspectée lors d’un traitement par un autre médicament contenant de l’abacavir (p.ex. Ziagen, Trizivir, Triumeq).
• +·Chaque patient doit être incité à lire entièrement la notice d’emballage de Kivexa. Il faut instruire les patients qu’ils doivent prendre la carte des mises en garde dans l’emballage et toujours la porter sur eux.
• +·Chez tout patient traité par Kivexa, le diagnostic clinique d’une suspicion de réaction d’hypersensibilité doit rester la base de toute décision clinique.
• +·Lors d’une suspicion de RHS, l’administration de Kivexa doit immédiatement être arrêtée même si le patient ne porte pas l’allèle HLA-B*5701. Retarder l’arrêt du traitement par Kivexa après l’apparition d’une réaction d’hypersensibilité peut entraîner une réaction menaçant le pronostic vital. L’état clinique ainsi que les taux d’aminotransférases hépatiques et de bilirubine doivent être surveillés.
• +·Les patients ayant eu une réaction d’hypersensibilité doivent être instruits d’éliminer leurs comprimés restants de Kivexa pour éviter toute reprise d’abacavir.
• +·La reprise d’un traitement par des médicaments contenant de l’abacavir après une suspicion de RHS à l’abacavir peut entraîner une réapparition des symptômes déjà en l’espace de quelques heures. Cette situation peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès du patient.
• +·Avant de reprendre l’administration d’abacavir chez un patient ayant arrêté un traitement par l’abacavir pour une quelconque raison, il faut constater, indépendamment du statut HLA-B*5701, quelle avait été la raison de l’arrêt du traitement précédent. Si une RHS ne peut pas être exclue, il ne faut JAMAIS PLUS administrer Kivexa ou un autre médicament contenant de l’abacavir (p.ex. Ziagen, Trizivir, Triumeq).
• +·Si la survenue d’une réaction d’hypersensibilité par le passé peut par contre être exclue, le traitement par Kivexa peut être repris. Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l’abacavir pour des raisons autres que des symptômes de RHS et repris de l’abacavir ultérieurement ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être prévenus que des RHS peuvent survenir après la reprise d’un traitement par Kivexa ou par un autre médicament contenant de l’abacavir (p.ex. Ziagen, Trizivir, Triumeq) et qu’un nouveau traitement par Kivexa ou par un autre médicament contenant de l’abacavir (p.ex. Ziagen, Trizivir, Triumeq) ne doit être commencé que si une prise en charge médicale rapide est assurée.
• +Description clinique d’une RHS à l’abacavir:
• +Les RHS à l’abacavir ont été bien caractérisées dans le cadre des études cliniques et de la pharmacovigilance. Les symptômes apparaissent généralement dans les six premières semaines de prise d’abacavir (le délai médian de survenue des symptômes est de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.
• +La quasi-totalité des RHS à l’abacavir s’accompagnent de fièvre et/ou d’une éruption cutanée qui font partie du syndrome. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de RHS à l’abacavir ont inclus entre autres des symptômes respiratoires et gastro-intestinaux qui peuvent conduire à une erreur diagnostique entre réaction d’hypersensibilité et affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite (voir «Effets indésirables»). Les symptômes liés à une RHS s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent généralement à l’arrêt du traitement par l’abacavir.
• +Insuffisance rénale: Fautes d’études adéquates, il est impossible de formuler des recommandations posologiques spécifiques. En cas d’insuffisance rénale, il faut étroitement surveiller le patient.
• -Affections hépatiques: Si la lamivudine est utilisée à la fois pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B (VHB), des informations supplémentaires sur l'emploi de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans l’information professionnelle sur Zeffix®.
• +Affections hépatiques: Si la lamivudine est utilisée à la fois pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B (VHB), des informations supplémentaires sur l'emploi de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans l’information professionnelle sur Zeffix.
• -Des études conduites chez l’animal avec l’abacavir et la lamivudine ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Chez les nouveaux-nés et les enfants ayant été exposés in utero ou au cours de l’accouchement à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), une augmentation légère et transitoire de la lactatémie sérique a été signalée, ce qui pourrait être attribué à un dysfonctionnement mitochondrial. La pertinence clinique de cette augmentation transitoire de la lactatémie sérique est inconnue. De plus, des cas rarissimes de retard dans le développement, de crises convulsives et d’autres affection neurologiques ont été rapportés. Néanmoins, un lien de causalité entre l’apparition de ces troubles et l’administration des INTI n’a pas été démontré. Ces données ne modifient pas les recommandations en vigueur concernant la mise en œuvre d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte en vue d’une prévention de la transmission du VIH de la mère à l’enfant.
• +Des études conduites chez l’animal avec l’abacavir et la lamivudine ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Chez les nouveau-nés et les enfants ayant été exposés in utero ou au cours de l’accouchement à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), une augmentation légère et transitoire de la lactatémie sérique a été signalée, ce qui pourrait être attribué à un dysfonctionnement mitochondrial. La pertinence clinique de cette augmentation transitoire de la lactatémie sérique est inconnue. De plus, des cas rarissimes de retard dans le développement, de crises convulsives et d’autres affection neurologiques ont été rapportés. Néanmoins, un lien de causalité entre l’apparition de ces troubles et l’administration des INTI n’a pas été démontré. Ces données ne modifient pas les recommandations en vigueur concernant la mise en œuvre d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte en vue d’une prévention de la transmission du VIH de la mère à l’enfant.
• -Hypersensibilité à l’abacavir (voir aussi «Mises en garde et précautions»)
• -Dans les études cliniques réalisées avant l’introduction du dépistage de l’allèle HLA-B*5701, environ 5% des patients traités par abacavir ont développé une réaction d’hypersensibilité. Dans les études cliniques réalisées avec 600 mg d'abacavir, administré en une prise journalière, la fréquence des réactions d'hypersensibilité était comparable à celle observée dans les études réalisées avec 300 mg d'abacavir, administré en deux prises par jour.
• -Dans certains cas, ces réactions d’hypersensibilité ont menacé le pronostic vital, voire entraîné une évolution fatale, malgré la prise de précautions. Ces réactions d’hypersensibilité sont caractérisées par l’apparition de symptômes évoquant une atteinte pluriorganique.
• +Hypersensibilité (cf. «Mises en garde et précautions»):
• +Les réactions d’hypersensibilité (RHS) à l’abacavir sont un effet indésirable fréquemment observé sous abacavir. La réaction d’hypersensibilité est caractérisée par la survenue de symptômes suggérant une atteinte multi-organique. La liste ci-dessous indique les signes et symptômes signalés en rapport avec une telle réaction d’hypersensibilité dans des études cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance. Les signes et symptômes rapportés chez au moins 10% des patients ayant subi une réaction d’hypersensibilité apparaissent en gras.
• -Les signes et symptômes associés à une hypersensibilité à l’abacavir sont listés ci-dessous. Ceux-ci ont été observés au cours d’études cliniques ou lors du suivi après commercialisation. Les signes et symptômes rapportés chez au moins 10% des patients présentant une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés: éruptions cutanées (habituellement maculopapuleuses ou urticariennes)
• -Troubles gastro-intestinaux: nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, ulcérations buccales
• -Troubles respiratoires: dyspnée, toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte, insuffisance respiratoire
• -Autres: fièvre, léthargie, sensation de malaise général, œdèmes, lymphadénopathies, hypotension artérielle, conjonctivites, anaphylaxie
• -Troubles du système nerveux: céphalées, paresthésies
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique: lymphopénie
• -Troubles hépatiques/pancréatiques: augmentation des paramètres hépatiques, hépatite, insuffisance hépatique
• -Troubles musculosquelettiques: myalgies, rarement myolyse, arthralgies, élévation de la créatine phosphokinase
• -Troubles rénaux et urinaires: élévation de la créatinine, insuffisance rénale
• -Chez certains patients ayant présenté une réaction d’hypersensibilité, le diagnostic initial évoqué était une gastro-entérite, une affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou un syndrome pseudo-grippal. Ce retard dans le diagnostic d’une réaction d’hypersensibilité a entraîné la poursuite ou la reprise du traitement par abacavir, conduisant ainsi à une réaction d’hypersensibilité plus sévère, voire au décès. De ce fait, le diagnostic de réaction d’hypersensibilité doit systématiquement être évoqué chez les patients présentant de tels symptômes.
• -Les symptômes sont en général apparus au cours des six premières semaines de traitement par abacavir (délai médian jusqu’à l’apparition: 11 jours), mais ces réactions peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Une surveillance médicale étroite est requise pendant les deux premiers mois de traitement, avec une consultation au moins tous les 15 jours.
• -Il est cependant vraisemblable qu’un traitement intermittent augmente le risque de sensibilisation et, par là, l’apparition de réactions d’hypersensibilité cliniquement significatives. Les patients doivent donc être avertis de l'importance d'une prise régulière de Kivexa.
• -La reprise du traitement par abacavir après une réaction d’hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l’épisode initial et peut entraîner une hypotension mettant en jeu le pronostic vital, voire le décès. Les patients développant une telle réaction d’hypersensibilité doivent arrêter Kivexa, qu’ils soient porteurs ou non de l’allèle HLA-B*5701. Chez ces patients, Kivexa ou un autre médicament contenant de l’abacavir (par exemple Ziagen ou Trizivir), ne doit jamais être repris.
• -Afin d’éviter tout retard dans le diagnostic et de réduire au minimum le risque de survenue d’une réaction d’hypersensibilité mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par Kivexa doit être définitivement arrêté lorsqu’une réaction d’hypersensibilité ne peut être exclue, même si d’autres diagnostics (p. ex. affections respiratoires, syndrome pseudo-grippal, gastro-entérite ou réactions liées à d’autres traitements) sont possibles.
• -Des réactions d’hypersensibilité d’apparition rapide – mettant parfois en jeu le pronostic vital – ont été rapportées chez des patients après reprise du traitement par abacavir, alors que ceux-ci n’avaient présenté qu’un SEUL des symptômes évocateurs d’une réaction d’hypersensibilité (éruption cutanée, fièvre, troubles gastro-intestinaux, respiratoires ou symptômes constitutionnels tels que léthargie et malaise)préalablement à l’arrêt du traitement par abacavir. Le symptôme isolé de réaction d’hypersensibilité le plus fréquemment rapporté était une éruption cutanée. De plus, une réaction d’hypersensibilité a été très rarement rapportée chez des patients pour lesquels un traitement a été réinitié alors qu’ils ne présentaient AU PREALABLE AUCUN SYMPTOME d’hypersensibilité.Dans les deux cas, s’il est décidé de réadministrer l’abacavir, cette reprise doit être effectuée dans un établissement où une assistance médicale rapide est assurée.
• -Chaque patient doit être informé du risque d’une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir.
• +Les symptômes évocateurs comprennent également des manifestations gastro-intestinales, respiratoires ou générales telles que léthargie et sensation générale de maladie.
• +Affections de la peau: éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), très rarement érythème polymorphe exsudatif.
• +Affections gastro-intestinales: nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, ulcérations buccales.
• +Affections respiratoires: dyspnée, toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte (insuffisance pulmonaire aiguë), insuffisance respiratoire.
• +Effets divers: fièvre, léthargie, sensation de malaise général, œdèmes, lymphadénopathie, hypotension artérielle, conjonctivite, anaphylaxie.
• +Affections du système nerveux/Affections psychiatriques: céphalées, paresthésies.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique: lymphopénie.
• +Affections hépatobiliaires/pancréatiques: valeurs accrues aux tests fonctionnels hépatiques, insuffisance hépatique.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: myalgies, rarement myolyse, arthralgies, élévation de la créatine phosphokinase.
• +Affections du rein et des voies urinaires: élévation de la créatinine, insuffisance rénale.
• +
• +La reprise du traitement par l’abacavir après une RHS à l’abacavir entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l’épisode initial; elle peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Des réactions similaires sont également apparues occasionnellement chez des patients après reprise du traitement par l’abacavir, alors qu’ils n’avaient présenté qu’un seul des symptômes évocateurs d’une réaction d’hypersensibilité (voir ci-dessus) avant d’arrêter la prise d’abacavir. Dans des cas isolés, de telles réactions ont également été observées chez des patients ayant repris le traitement par l’abacavir après l’avoir arrêté sans avoir eu de symptôme d’hypersensibilité (c’est-à-dire chez des patients précédemment considérés comme tolérants l’abacavir).
• +Voir la section «Mises en garde et précautions» pour les détails de la prise en charge clinique lors d’une suspicion de RHS à l’abacavir.
• -Troubles du système musculosquelettique, du tissu conjonctif et des os Fréquent: arthralgies, troubles musculairesRare: rhabdomyolyse
• +Troubles du système musculosquelettique, du tissu conjonctif et des os Fréquent: arthralgies, troubles musculaires Rare: rhabdomyolyse
• +Population pédiatrique
• +La base de données de sécurité sur laquelle s'appuie l'administration de Kivexa 1× par jour chez les patients pédiatriques provient de l'étude ARROW (COL105677), dans laquelle 669 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 ont reçu de l'abacavir et de la lamivudine 1× par jour ou 2× par jour (voir «Propriétés/Effets/Études cliniques»). Dans cette population, 104 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 et pesant au moins 25 kg ont reçu l'abacavir et la lamivudine sous forme d'association à dose fixe. En comparaison avec les adultes, aucun effet indésirable supplémentaire n'a été identifié chez les patients pédiatriques recevant leur dose quotidienne en 1 ou en 2 prise(s) par jour.
• +
• -L'activité antivirale d'abacavir dans les cultures de cellules n'a pas été antagonisée en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou zidovudine, en association avec l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) névirapine ni avec l'inhibiteur de protéase (IP) amprénavir. Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine).
• +L'activité antivirale d'abacavir dans les cultures de cellules n'a pas été antagonisée en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou zidovudine, en association avec l’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) névirapine ni avec l'inhibiteur de protéase (IP) amprénavir. Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine).
• +Dans le cadre d'une étude multicentrique, randomisée et contrôlée auprès de patients pédiatriques infectés par le VIH, différents schémas d'administration avec 1 prise ou 2 prises quotidiennes d'abacavir et de lamivudine ont été comparés de façon randomisée. 1206 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l'étude ARROW (COL105677) et ont été traités selon les recommandations posologiques, en fonction des tranches de poids, définies par les lignes directrices de l'Organisation Mondiale de la Santé («Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006»). Après 36 semaines d'administration d'abacavir et de lamivudine en deux prises journalières, 669 patients éligibles ont été randomisés afin soit, de continuer le traitement en deux prises par jour, soit de passer au schéma posologique en une prise journalière unique et ce, pendant un minimum de 96 semaines. Au sein de cette population, 104 patients pesant au moins 25 kg ont reçu 1× par jour une association à dose fixe composée de 600 mg d'abacavir et de 300 mg de lamivudine. La durée d'exposition médiane était de 596 jours. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau ci-dessous:
• +Réponse virologique (<80 copies d'ARN du VIH-1 par ml) à la semaine 48 et à la semaine 96 dans l'étude ARROW avec randomisation pour l'administration d'abacavir + lamivudine 1× versus 2× par jour (observed analysis)
• + 2× par jour N (%) 1× par jour N (%)
• +Semaine 0 (après ≥36 semaines de traitement)
• +ARN du VIH-1 <80 c/ml dans le plasma 250/331 (76) 237/335 (71)
• +Différence de risque (1×/jour vs 2×/jour) -4,8% (IC à 95%: -11,5%, +1,9%), p = 0,16
• +Semaine 48
• +ARN du VIH-1 <80 c/ml dans le plasma 242/331 (73) 236/330 (72)
• +Différence de risque (1×/jour vs 2×/jour) -1,6% (IC à 95%: -8,4%, +5,2%), p = 0,65
• +Semaine 96
• +ARN du VIH-1 <80 c/ml dans le plasma 234/326 (72) 230/331 (69)
• +Différence de risque (1×/jour vs 2×/jour) -2,3% (IC à 95%: -9,3%, +4,7%), p = 0,52
• +
• +La non-infériorité du groupe sous abacavir + lamivudine en une prise journalière unique a été démontrée par rapport au groupe en deux prises par jour (borne de non-infériorité prédéfinie de -12%) pour le critère principal d'évaluation: charge virale <80 c/ml à la semaine 48, ainsi qu'à la semaine 96 (critère d'évaluation secondaire). Pour tous les autres seuils testés (<200 c/ml, <400 c/ml, <1000 c/ml), les résultats étaient dans les limites de cette borne de non-infériorité. Les tests d'hétérogénéité en sous-groupes pour les posologies en une ou deux prises par jour n'ont mis en évidence aucun effet significatif du sexe, de l'âge ou de la charge virale au moment de la randomisation. Les conclusions supportent la non-infériorité, quelle que soit la méthode d'analyse.
• +Résultats des études cliniques avec dépistage de l’allèle B*5701
• +Dans l’étude prospective CNA106030 (PREDICT-1), un dépistage de l’allèle HLA-B*5701 avant le début du traitement, associé au renoncement à l’administration d’abacavir chez les patients porteurs de cet allèle, a entraîné une réduction de l’incidence des cas de suspicion clinique de réactions d’hypersensibilité à l’abacavir de 7,8% (66 sur 847) à 3,4% (27 sur 803) (p <0,0001) et a fait baisser l’incidence des réactions d’hypersensibilité confirmées par un test épicutané de 2,7% (23 sur 842) à 0,0% (0 sur 802) (p <0,0001). Sur la base de cette étude, il est estimé que 48% à 61% des patients porteurs de l’allèle HLA-B*5701 vont développer une réaction d’hypersensibilité au cours du traitement par l’abacavir, par rapport à 0% à 4% des patients non porteurs de cet allèle.
• +
• -Cinétique dans des situations cliniques particulières
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants:
• +Les données pharmacocinétiques concernant l'utilisation de Kivexa chez les patients pédiatriques pesant au moins 25 kg sont limitées. Les recommandations posologiques pour cette population reposent essentiellement sur les données de sécurité et d'efficacité obtenues dans une étude contrôlée dans laquelle les patients ont reçu soit Kivexa, soit une association de 3TC et Ziagen. Pour les informations concernant la pharmacocinétique des monosubstances chez les patients pédiatriques, veuillez consulter les informations professionnelles de 3TC et de Ziagen (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables», «Expérience clinique»).
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.
• -Février 2015.
• +Mai 2016.