• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg Topiramat.
• -·als Monotherapie bei Patienten ab 7 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie. Für schwer zu kontrollierende Epilepsien sind nicht genügend Daten vorhanden;
• -·zur Umstellung von Epilepsiepatienten ab 7 Jahren auf Topiramat-Monotherapie, wenn eine Indikation wie schlechte Toleranz oder Therapieversagen mit anderen Antiepileptika besteht;
• -·als Zusatztherapie für Erwachsene und Kinder (ab 2 Jahren) mit partiellen Anfallsformen und generalisierten tonisch-klonischen Anfällen;
• -·als Zusatztherapie für die Behandlung von Anfällen, die mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom assoziiert sind, bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren.
• +als Monotherapie bei Patienten ab 7 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie. Für schwer zu kontrollierende Epilepsien sind nicht genügend Daten vorhanden;
• +zur Umstellung von Epilepsiepatienten ab 7 Jahren auf Topiramat-Monotherapie, wenn eine Indikation wie schlechte Toleranz oder Therapieversagen mit anderen Antiepileptika besteht;
• +als Zusatztherapie für Erwachsene und Kinder (ab 2 Jahren) mit partiellen Anfallsformen und generalisierten tonisch-klonischen Anfällen;
• +als Zusatztherapie für die Behandlung von Anfällen, die mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom assoziiert sind, bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren.
• -Antiepileptika, einschliesslich Topiramat Spirig HC, sollten stufenweise abgesetzt werden, um das Risiko für das Auftreten von Anfällen und den Anstieg der Anfallsfrequenz zu vermeiden. In klinischen Studien wurde die tägliche Dosis bei Erwachsenen mit Epilepsie in wöchentlichen Intervallen jeweils um 50-100 mg/Tag reduziert. Die Reduktion betrug 25-50 mg bei Erwachsenen, welche Topiramat in Dosen bis zu 100 mg/Tag zur Migräneprophylaxe erhielten. In klinischen Studien mit Kindern wurde Topiramat schrittweise über einen Zeitraum von 2-8 Wochen abgesetzt. Ist aus medizinischen Gründen ein schnelles Absetzen von Topiramat Spirig HC notwendig, wird eine angemessene Überwachung empfohlen.
• +Antiepileptika, einschliesslich Topiramat Spirig HC, sollten stufenweise abgesetzt werden, um das Risiko für das Auftreten von Anfällen und den Anstieg der Anfallsfrequenz zu vermeiden. In klinischen Studien wurde die tägliche Dosis bei Erwachsenen mit Epilepsie in wöchentlichen Intervallen jeweils um 50-100 mg/Tag reduziert. Die Reduktion betrug 25-50 mg bei Erwachsenen, welche Topiramat in Dosen bis zu 100 mg/Tag zur Migräneprophylaxe erhielten. In klinischen Studien mit Kindern wurde Topiramat schrittweise über einen Zeitraum von 2-8 Wochen abgesetzt. Ist aus medizinischen Gründen ein schnelles Absetzen von Topiramat Spirig HC notwendig, wird eine angemessene Überwachung empfohlen.
• -1. Epilepsie – Zusatztherapie
• +1. Epilepsie –Zusatztherapie
• -Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die minimale wirksame Topiramat-Dosis 200 mg/Tag. Die übliche Tagesdosis liegt zwischen 200-400 mg, verteilt auf zwei Gaben. Die Maximaldosis von 800 mg/Tag darf nicht überschritten werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.
• -Die Therapie sollte mit 25-50 mg abends während einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in wöchentlichen Intervallen jeweils um 25-50 mg (bis 100 mg) gesteigert und in zwei Gaben aufgeteilt werden. Die Titration sollte sich nach den klinischen Ergebnissen richten. Bei manchen Patienten kann eine Gabe pro Tag ausreichen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
• -Diese Dosierungsempfehlungen gelten für alle Erwachsenen einschliesslich älterer Patienten, sofern sie nicht an einer Nierenerkrankung leiden (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die minimale wirksame Topiramat-Dosis 200 mg/Tag. Die übliche Tagesdosis liegt zwischen 200-400 mg, verteilt auf zwei Gaben. Die Maximaldosis von 800 mg/Tag darf nicht überschritten werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.
• +Die Therapie sollte mit 25-50 mg abends während einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in wöchentlichen Intervallen jeweils um 25-50 mg (bis 100 mg) gesteigert und in zwei Gaben aufgeteilt werden. Die Titration sollte sich nach den klinischen Ergebnissen richten. Bei manchen Patienten kann eine Gabe pro Tag ausreichen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
• +Diese Dosierungsempfehlungen gelten für alle Erwachsenen einschliesslich älterer Patienten, sofern sie nicht an einer Nierenerkrankung leiden (vgl. "Spezielle Dosierungsanweisungen" ).
• -Wenn gleichzeitig angewendete Antiepileptika abgesetzt werden, um auf eine Monotherapie mit Topiramat Spirig HC umzustellen, sollten mögliche Auswirkungen auf die Anfallskontrolle beachtet werden. Sofern ein sofortiges Absetzen der bis dahin gegebenen Antiepileptika nicht aus Sicherheitsgründen angezeigt ist, ist eine graduelle Dosisreduktion um ca. 1/3 der Dosis alle 2 Wochen zu empfehlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wenn gleichzeitig angewendete Antiepileptika abgesetzt werden, um auf eine Monotherapie mit Topiramat Spirig HC umzustellen, sollten mögliche Auswirkungen auf die Anfallskontrolle beachtet werden. Sofern ein sofortiges Absetzen der bis dahin gegebenen Antiepileptika nicht aus Sicherheitsgründen angezeigt ist, ist eine graduelle Dosisreduktion um ca. 1/3 der Dosis alle 2 Wochen zu empfehlen(siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Titration sollte mit 25 mg abends für die Dauer einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in 1 oder 2wöchigen Intervallen jeweils um 25 bis 50 mg/Tag, auf 2 Gaben verteilt, gesteigert werden. Sollte der Patient die Dosissteigerung während der Titrationsphase nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und Titrationsrate sollten sich am klinischen Effekt orientieren.
• -Für eine Monotherapie bei Erwachsenen ist die angestrebte empfohlene Dosierung 100 mg/Tag. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 500 mg. Einige Patienten mit refraktären Epilepsieformen haben Dosierungen von 1000 mg/Tag in Form einer Topiramat-Monotherapie vertragen.
• -Diese Dosierungsempfehlungen gelten für alle Erwachsenen einschliesslich älterer Patienten, sofern sie nicht an einer Nierenerkrankung leiden (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Die Titration sollte mit 25 mg abends für die Dauer einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in 1 oder 2wöchigen Intervallen jeweils um 25 bis 50 mg/Tag, auf 2 Gaben verteilt, gesteigert werden. Sollte der Patient die Dosissteigerung während der Titrationsphase nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und Titrationsrate sollten sich am klinischen Effekt orientieren.
• +Für eine Monotherapie bei Erwachsenen ist die angestrebte empfohlene Dosierung 100 mg/Tag. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 500 mg. Einige Patienten mit refraktären Epilepsieformen haben Dosierungen von 1000 mg/Tag in Form einer Topiramat-Monotherapie vertragen.
• +Diese Dosierungsempfehlungen gelten für alle Erwachsenen einschliesslich älterer Patienten, sofern sie nicht an einer Nierenerkrankung leiden (vgl. "Spezielle Dosierungsanweisungen" ).
• -Die Dosierung wird einschleichend titriert, beginnend mit 25 mg abends während der ersten Woche. Anschliessend wird die Dosierung stufenweise um jeweils 25 mg erhöht; jede Dosierungsstufe wird eine Woche lang beibehalten. Falls der Patient dieses Einschleichregime nicht verträgt, können die Intervalle zwischen den einzelnen Dosiserhöhungen auch verlängert werden.
• -Die empfohlene Tagesdosis Topiramat zur Migräneprophylaxe beträgt 100 mg, aufgeteilt in zwei Einzelverabreichungen. Unter Umständen kann bereits eine Tagesdosis von 50 mg für ein zufriedenstellendes Behandlungsergebnis ausreichend sein. Die höchste bislang verabreichte Tagesdosis lag bei 200 mg. Dosis und Geschwindigkeit der Dosissteigerung richten sich jeweils nach dem klinischen Ergebnis.
• +Die Dosierung wird einschleichend titriert, beginnend mit 25 mg abends während der ersten Woche. Anschliessend wird die Dosierung stufenweise um jeweils 25 mg erhöht; jede Dosierungsstufe wird eine Woche lang beibehalten. Falls der Patient dieses Einschleichregime nicht verträgt, können die Intervalle zwischen den einzelnen Dosiserhöhungen auch verlängert werden.
• +Die empfohlene Tagesdosis Topiramat zur Migräneprophylaxe beträgt 100 mg, aufgeteilt in zwei Einzelverabreichungen. Unter Umständen kann bereits eine Tagesdosis von 50 mg für ein zufriedenstellendes Behandlungsergebnis ausreichend sein. Die höchste bislang verabreichte Tagesdosis lag bei 200 mg. Dosis und Geschwindigkeit der Dosissteigerung richten sich jeweils nach dem klinischen Ergebnis.
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist Topiramat Spirig HC mit Vorsicht anzuwenden, da in diesen Fällen die Plasmaclearance vermindert sein kann (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist Topiramat Spirig HC mit Vorsicht anzuwenden, da in diesen Fällen die Plasmaclearance vermindert sein kann (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (CLCR <70 ml/min) wird die Hälfte der üblichen Anfangsdosis und der üblichen Erhaltungsdosis empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (CLCR <70 ml/min) wird die Hälfte der üblichen Anfangsdosis und der üblichen Erhaltungsdosis empfohlen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Es ist sehr wichtig, während der Therapie mit Topiramat Spirig HC, auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten. Hydrierung kann das Risiko für Nephrolithiasis reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Da Topiramat Spirig HC bei der Hämodialyse aus dem Blut eliminiert wird, sollte diesen Patienten am Tag der Hämodialyse eine zusätzliche Dosis Topiramat Spirig HC in der Grössenordnung von ungefähr einer halben Tagesdosis verabreicht werden, und zwar in zwei Gaben jeweils bei Beginn und nach Ende der Hämodialyse. Die Zusatzdosis kann je nach Eigenschaften der verwendeten Dialysegeräte variieren. (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Es ist sehr wichtig, während der Therapie mit Topiramat Spirig HC, auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten. Hydrierung kann das Risiko für Nephrolithiasis reduzieren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Da Topiramat Spirig HC bei der Hämodialyse aus dem Blut eliminiert wird, sollte diesen Patienten am Tag der Hämodialyse eine zusätzliche Dosis Topiramat Spirig HC in der Grössenordnung von ungefähr einer halben Tagesdosis verabreicht werden, und zwar in zwei Gaben jeweils bei Beginn und nach Ende der Hämodialyse. Die Zusatzdosis kann je nach Eigenschaften der verwendeten Dialysegeräte variieren. (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich, vorausgesetzt, dass die Nierenfunktion intakt ist (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich, vorausgesetzt, dass die Nierenfunktion intakt ist (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten alternative Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Notwendigkeit einer Topiramat-Behandlung in diesen Patientengruppen sollte mindestens einmal jährlich neu bewertet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten alternative Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Notwendigkeit einer Topiramat-Behandlung in diesen Patientengruppen sollte mindestens einmal jährlich neu bewertet werden (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -1. Epilepsie – Zusatztherapie
• +1. Epilepsie –Zusatztherapie
• -Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die übliche Tagesdosis 5-9 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei Gaben. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.
• -Die Titration sollte mit der abendlichen Einnahme von 25 mg (oder weniger, ausgehend von 1-3 mg/kg/Tag) während einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in 1-2-wöchentlichen Intervallen jeweils um 1-3 mg/kg/Tag (verteilt auf zwei Gaben) gesteigert werden, bis die gewünschte Wirkung erzielt wird. Die Titration sollte sich nach den klinischen Ergebnissen richten.
• -Tagesdosen bis zu 30 mg/kg/Tag wurden von Kindern im klinischen Versuch gut vertragen.
• +Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die übliche Tagesdosis 5-9 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei Gaben. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.
• +Die Titration sollte mit der abendlichen Einnahme von 25 mg (oder weniger, ausgehend von 1-3 mg/kg/Tag) während einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in 1-2-wöchentlichen Intervallen jeweils um 1-3 mg/kg/Tag (verteilt auf zwei Gaben) gesteigert werden, bis die gewünschte Wirkung erzielt wird. Die Titration sollte sich nach den klinischen Ergebnissen richten.
• +Tagesdosen bis zu 30 mg/kg/Tag wurden von Kindern im klinischen Versuch gut vertragen.
• -Die Behandlung von Kindern im Alter von 7 Jahren und mehr sollte mit 0,5 bis 1 mg/kg abends in der ersten Woche beginnen. Die Dosis sollte dann in 1- oder 2-wöchigen Intervallen um 0,5 bis 1 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzelgaben) angehoben werden. Sollte das Kind die Dosissteigerung während der Titrationsphase nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und Titrationsrate sollten sich nach dem klinischen Effekt richten.
• -Abhängig vom klinischen Ansprechen liegt die empfohlene initiale Zieldosis für die Topiramat-Monotherapie bei Kindern ≥7 Jahren im Bereich von 100 mg/Tag. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 400 mg.
• -Kinder, bei denen innerhalb der letzten 3 Jahre partielle Anfallsformen festgestellt wurden, haben Dosen bis zu 500 mg/Tag erhalten.
• +Die Behandlung von Kindern im Alter von 7 Jahren und mehr sollte mit 0,5 bis 1 mg/kg abends in der ersten Woche beginnen. Die Dosis sollte dann in 1- oder 2-wöchigen Intervallen um 0,5 bis 1 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzelgaben) angehoben werden. Sollte das Kind die Dosissteigerung während der Titrationsphase nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und Titrationsrate sollten sich nach dem klinischen Effekt richten.
• +Abhängig vom klinischen Ansprechen liegt die empfohlene initiale Zieldosis für die Topiramat-Monotherapie bei Kindern ≥7 Jahren im Bereich von 100 mg/Tag. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 400 mg.
• +Kinder, bei denen innerhalb der letzten 3 Jahre partielle Anfallsformen festgestellt wurden, haben Dosen bis zu 500 mg/Tag erhalten.
• -·Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -·Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +-Schwangerschaft (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +-Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -·In der Schwangerschaft, ausser wenn keine geeignete alternative Behandlung zur Verfügung steht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -·Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Die einzige Ausnahme besteht bei Frauen, für die es keine geeignete Alternative gibt, die aber eine Schwangerschaft planen und die über die Risiken der Einnahme von Topiramat während der Schwangerschaft umfassend informiert sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +-In der Schwangerschaft, ausser wenn keine geeignete alternative Behandlung zur Verfügung steht (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +-Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Die einzige Ausnahme besteht bei Frauen, für die es keine geeignete Alternative gibt, die aber eine Schwangerschaft planen und die über die Risiken der Einnahme von Topiramat während der Schwangerschaft umfassend informiert sind (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr während der Anwendung von Topiramat ist sehr wichtig. Die Flüssigkeitszufuhr kann das Risiko einer Nephrolithiasis reduzieren (siehe unten). Eine angemessene Flüssigkeitszufuhr vor und während Aktivitäten wie z.B. körperlichen Aktivitäten oder Wärmeexposition kann das Risiko von hitzebezogenen Nebenwirkungen reduzieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Hierauf ist insbesondere auch bei pädiatrischen Patienten zu achten.
• +Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr während der Anwendung von Topiramat ist sehr wichtig. Die Flüssigkeitszufuhr kann das Risiko einer Nephrolithiasis reduzieren (siehe unten). Eine angemessene Flüssigkeitszufuhr vor und während Aktivitäten wie z.B. körperlichen Aktivitäten oder Wärmeexposition kann das Risiko von hitzebezogenen Nebenwirkungen reduzieren (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Hierauf ist insbesondere auch bei pädiatrischen Patienten zu achten.
• -Topiramat ist ein Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen, Wachstumsbeeinträchtigungen und mögliche neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern mit sich bringt, die Topiramat in utero ausgesetzt sind (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Topiramat ist ein Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen, Wachstumsbeeinträchtigungen und mögliche neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern mit sich bringt, die Topiramat in utero ausgesetzt sind (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -·Vor Beginn einer Behandlung mit Topiramat sollte bei einer Frau im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• -·Vor dem Beginn einer Behandlung mit Topiramat müssen Frauen umfassend über die Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung von Topiramat während der Schwangerschaft informiert werden und diese verstanden haben (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). Dies beinhaltet die Notwendigkeit einer fachärztlichen Beratung, wenn eine Schwangerschaft geplant ist, um vor dem Absetzen der Kontrazeptiva den Wechsel zu alternativen Behandlungen zu besprechen, sowie die sofortige Kontaktaufnahme mit einem Facharzt bzw. einer Fachärztin, wenn die Frau schwanger wird oder vermutet, dass sie schwanger sein könnte. Die Behandlung soll nur in Absprache mit dem Arzt bzw. der Ärztin abgesetzt werden.
• -·Während einer Behandlung mit Topiramat muss eine höchst zuverlässige Kontrazeption angewendet werden. Dabei muss berücksichtigt werden, dass die Wirksamkeit von systemischen hormonellen Kontrazeptiva aufgrund pharmakokinetischer Interaktionen mit Topiramat vermindert sein kann (Induktion von CYP3A4). Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Verhütungsmittel verwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.
• +-Vor Beginn einer Behandlung mit Topiramat sollte bei einer Frau im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• +-Vor dem Beginn einer Behandlung mit Topiramat müssen Frauen umfassend über die Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung von Topiramat während der Schwangerschaft informiert werden und diese verstanden haben (siehe "Kontraindikationen" und "Schwangerschaft, Stillzeit" ). Dies beinhaltet die Notwendigkeit einer fachärztlichen Beratung, wenn eine Schwangerschaft geplant ist, um vor dem Absetzen der Kontrazeptiva den Wechsel zu alternativen Behandlungen zu besprechen, sowie die sofortige Kontaktaufnahme mit einem Facharzt bzw. einer Fachärztin, wenn die Frau schwanger wird oder vermutet, dass sie schwanger sein könnte. Die Behandlung soll nur in Absprache mit dem Arzt bzw. der Ärztin abgesetzt werden.
• +-Während einer Behandlung mit Topiramat muss eine höchst zuverlässige Kontrazeption angewendet werden. Dabei muss berücksichtigt werden, dass die Wirksamkeit von systemischen hormonellen Kontrazeptiva aufgrund pharmakokinetischer Interaktionen mit Topiramat vermindert sein kann (Induktion von CYP3A4). Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Verhütungsmittel verwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.
• -·Die verschreibenden Ärzte bzw. Ärztinnen müssen sicherstellen, dass die Eltern bzw. Betreuungspersonen von Mädchen, die Topiramat einnehmen, die Notwendigkeit verstehen, sich so schnell wie möglich an den Facharzt bzw. die Fachärztin zu wenden, sobald die erste Menstruationsblutung auftritt. Zu diesem Zeitpunkt sollten die Patientin und die Eltern bzw. Betreuungspersonen umfassend über die Risiken einer Topiramat-Exposition in utero und über die Notwendigkeit einer hochwirksamen Empfängnisverhütung informiert werden. Die Notwendigkeit einer Behandlung mit Topiramat sollte neu beurteilt und alternative Behandlungsmöglichkeiten sollten auch in Betracht gezogen werden.
• +-Die verschreibenden Ärzte bzw. Ärztinnen müssen sicherstellen, dass die Eltern bzw. Betreuungspersonen von Mädchen, die Topiramat einnehmen, die Notwendigkeit verstehen, sich so schnell wie möglich an den Facharzt bzw. die Fachärztin zu wenden, sobald die erste Menstruationsblutung auftritt. Zu diesem Zeitpunkt sollten die Patientin und die Eltern bzw. Betreuungspersonen umfassend über die Risiken einer Topiramat-Exposition in utero und über die Notwendigkeit einer hochwirksamen Empfängnisverhütung informiert werden. Die Notwendigkeit einer Behandlung mit Topiramat sollte neu beurteilt und alternative Behandlungsmöglichkeiten sollten auch in Betracht gezogen werden.
• -·Für medizinisches Fachpersonal und Patientinnen (oder Eltern/Betreuungspersonen) steht Schulungsmaterial (Patientenleitfaden, Patientenkarte und Leitfaden für Angehörige der Gesundheitsberufe einschliesslich Formular zur Risikoaufklärung) über diese Massnahmen zur Verfügung. Die Patientenkarte und der Patientenleitfaden müssen allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Topiramat einnehmen, sowie den Eltern/Betreuungspersonen von Mädchen zur Verfügung gestellt werden.
• -Für weitere Details siehe «Schwangerschaft, Stillzeit».
• +-Für medizinisches Fachpersonal und Patientinnen (oder Eltern/Betreuungspersonen) steht Schulungsmaterial (Patientenleitfaden, Patientenkarte und Leitfaden für Angehörige der Gesundheitsberufe einschliesslich Formular zur Risikoaufklärung) über diese Massnahmen zur Verfügung. Die Patientenkarte und der Patientenleitfaden müssen allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Topiramat einnehmen, sowie den Eltern/Betreuungspersonen von Mädchen zur Verfügung gestellt werden.
• +Für weitere Details siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" .
• -Risikofaktoren für eine Nephrolithiasis sind eine vorangegangene Nierensteinbildung, bekannte Fälle von Nierensteinen in der Familie und Hyperkalzurie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Metabolische Azidose und ihre Folgen»). Keiner dieser Risikofaktoren erlaubt aber eine zuverlässige Prognose darüber, ob während der Behandlung mit Topiramat auch tatsächlich Nierensteine entstehen. Bei Patienten, die noch andere mit Nephrolithiasis in Zusammenhang zu bringende Arzneimittel einnehmen, kann das Risiko noch grösser sein. (siehe «Metabolische Azidose und ihre Folgen» und «Interaktionen - Andere Interaktionen»).
• +Risikofaktoren für eine Nephrolithiasis sind eine vorangegangene Nierensteinbildung, bekannte Fälle von Nierensteinen in der Familie und Hyperkalzurie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Metabolische Azidose und ihre Folgen" ). Keiner dieser Risikofaktoren erlaubt aber eine zuverlässige Prognose darüber, ob während der Behandlung mit Topiramat auch tatsächlich Nierensteine entstehen. Bei Patienten, die noch andere mit Nephrolithiasis in Zusammenhang zu bringende Arzneimittel einnehmen, kann das Risiko noch grösser sein.(siehe "Metabolische Azidose und ihre Folgen" und "Interaktionen - Andere Interaktionen" ).
• -Unter der Behandlung mit Topiramat wurde eine hyperchlorämische metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke (d.h. Absinken des Serum-Bikarbonatspiegels auf Werte unterhalb des Normbereichs ohne Vorliegen einer respiratorischen Alkalose) beobachtet. Dieser Abfall des Serum-Bikarbonatspiegels wird durch die hemmende Wirkung von Topiramat auf die renale Carboanhydrase hervorgerufen. Im Allgemeinen tritt der Abfall des Bikarbonatspiegels zu Beginn einer Topiramat-Therapie ein; ein Auftreten ist jedoch zu jedem Behandlungszeitpunkt möglich. Der Abfall des Bikarbonatspiegels ist in der Regel gering bis moderat mit einem durchschnittlichen Absinken der Werte um 4 mmol/l bei Tagesdosen von 100 mg oder darüber bei Erwachsenen bzw. ca. 6 mg/kg bei Kindern. Ein Abfallen der Werte unter 10 mmol/l wurde selten beobachtet. Beschwerden oder Therapien, die die Ausbildung einer Azidose begünstigen (z.B. Nierenerkrankungen, schwere Erkrankungen des respiratorischen Systems, Status epilepticus, Diarrhö, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel) können die Bikarbonatsenkende Wirkung von Topiramat verstärken.
• -Symptome einer akuten oder chronischen, metabolischen Azidose können Hyperventilation, unspezifische Symptome wie Müdigkeit oder Anorexie, oder solche mit ernsteren Folgen wie Herzrhythmusstörungen oder Stupor umfassen. Eine chronische, unbehandelte metabolische Azidose kann das Risiko für Nephrolithiasis oder Nephrokalzinose erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Nephrolithiasis») und kann zu Osteomalazie oder Osteoporose mit einem erhöhten Risiko von Frakturen führen.
• -Eine chronische metabolische Azidose kann das Wachstum bei pädiatrischen Patienten verringern. Mit pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 15 Jahren wurde eine einjährige, offene Studie durchgeführt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Auswirkungen von Topiramat auf Wachstum und Knochen sind bei Erwachsenen nicht systematisch untersucht worden.
• +Unter der Behandlung mit Topiramat wurde eine hyperchlorämische metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke (d.h. Absinken des Serum-Bikarbonatspiegels auf Werte unterhalb des Normbereichs ohne Vorliegen einer respiratorischen Alkalose) beobachtet. Dieser Abfall des Serum-Bikarbonatspiegels wird durch die hemmende Wirkung von Topiramat auf die renale Carboanhydrase hervorgerufen. Im Allgemeinen tritt der Abfall des Bikarbonatspiegels zu Beginn einer Topiramat-Therapie ein; ein Auftreten ist jedoch zu jedem Behandlungszeitpunkt möglich. Der Abfall des Bikarbonatspiegels ist in der Regel gering bis moderat mit einem durchschnittlichen Absinken der Werte um 4 mmol/l bei Tagesdosen von 100 mg oder darüber bei Erwachsenen bzw. ca. 6 mg/kg bei Kindern. Ein Abfallen der Werte unter 10 mmol/l wurde selten beobachtet. Beschwerden oder Therapien, die die Ausbildung einer Azidose begünstigen (z.B. Nierenerkrankungen, schwere Erkrankungen des respiratorischen Systems, Status epilepticus, Diarrhö, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel) können die Bikarbonatsenkende Wirkung von Topiramat verstärken.
• +Symptome einer akuten oder chronischen, metabolischen Azidose können Hyperventilation, unspezifische Symptome wie Müdigkeit oder Anorexie, oder solche mit ernsteren Folgen wie Herzrhythmusstörungen oder Stupor umfassen. Eine chronische, unbehandelte metabolische Azidose kann das Risiko für Nephrolithiasis oder Nephrokalzinose erhöhen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Nephrolithiasis" ) und kann zu Osteomalazie oder Osteoporose mit einem erhöhten Risiko von Frakturen führen.
• +Eine chronische metabolische Azidose kann das Wachstumbei pädiatrischen Patienten verringern. Mit pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 15 Jahren wurde eine einjährige, offene Studie durchgeführt (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Auswirkungen von Topiramat auf Wachstum und Knochen sind bei Erwachsenen nicht systematisch untersucht worden.
• -Über Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie wurde im Zusammenhang mit einer Topiramatbehandlung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko für Hyperammonämie unter Topiramat scheint dosisabhängig zu sein. Über Hyperammonämie wurde häufiger berichtet, wenn Topiramat gleichzeitig mit Valproinsäure angewendet wurde (siehe «Interaktionen»).
• +Über Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie wurde im Zusammenhang mit einer Topiramatbehandlung berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Das Risiko für Hyperammonämie unter Topiramat scheint dosisabhängig zu sein. Über Hyperammonämie wurde häufiger berichtet, wenn Topiramat gleichzeitig mit Valproinsäure angewendet wurde (siehe "Interaktionen" ).
• -Dihydroergotamin (subkutan): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Topiramat und Dihydroergotamin (1 mg subkutan) bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Es fand sich keine relevante wechselseitige Beeinflussung der Pharmakokinetik von Topiramat und Dihydroergotamin subkutan.
• +Dihydroergotamin (subkutan): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Topiramat und Dihydroergotamin (1 mg subkutan) bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Es fand sich keine relevante wechselseitige Beeinflussung der Pharmakokinetik von Topiramat und Dihydroergotamin subkutan.
• -Propranolol: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Propranolol und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die Steady-state Pharmakokinetik von Propranolol wurde durch die Behandlung mit Topiramat nicht beeinflusst. Es wurde eine leichte Zunahme der systemischen Exposition des 4-Hydroxypropranolols (Zunahme von Cmax um 17%) unter der Behandlung mit Topiramat 50 mg/12 h beobachtet. Die systemische Exposition von 4-Hydroxypropranolol war jedoch während der Behandlung mit Topiramat 100 mg/12 h gleich wie bei der Gabe von Propranolol alleine. Die systemische Exposition von Topiramat im Steady-state wurde durch die Behandlung mit Propranolol 40 mg/12 h und Propranolol 80 mg/12 h wie folgt beeinflusst: Zunahme der Cmax um 9% bzw. 16% und der AUC um 9% bzw. 17%. Die klinische Relevanz der Änderungen ist nicht bekannt.
• +Propranolol: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Propranolol und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die Steady-state Pharmakokinetik von Propranolol wurde durch die Behandlung mit Topiramat nicht beeinflusst. Es wurde eine leichte Zunahme der systemischen Exposition des 4-Hydroxypropranolols (Zunahme von Cmax um 17%) unter der Behandlung mit Topiramat 50 mg/12 h beobachtet. Die systemische Exposition von 4-Hydroxypropranolol war jedoch während der Behandlung mit Topiramat 100 mg/12 h gleich wie bei der Gabe von Propranolol alleine. Die systemische Exposition von Topiramat im Steady-state wurde durch die Behandlung mit Propranolol 40 mg/12 h und Propranolol 80 mg/12 h wie folgt beeinflusst: Zunahme der Cmax um 9% bzw. 16% und der AUC um 9% bzw. 17%. Die klinische Relevanz der Änderungen ist nicht bekannt.
• -Flunarizin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden und Migränepatienten wurde die Pharmakokinetik von Flunarizin und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Bei Topiramat-Dosen von 100 mg/Tag wurde ein Anstieg der AUC von Flunarizin um 16% beobachtet. Die AUC von Flunarizin nahm auch bei alleiniger Gabe um 14% zu. Die Steigerung der Verfügbarkeit beruht möglicherweise auf einer Akkumulation während der Erreichung des Steady-State. Die systemische Verfügbarkeit (AUC) von Topiramat wurde durch die gleichzeitige Einnahme von Flunarizin nicht beeinflusst.
• +Flunarizin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden und Migränepatienten wurde die Pharmakokinetik von Flunarizin und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Bei Topiramat-Dosen von 100 mg/Tag wurde ein Anstieg der AUC von Flunarizin um 16% beobachtet. Die AUC von Flunarizin nahm auch bei alleiniger Gabe um 14% zu. Die Steigerung der Verfügbarkeit beruht möglicherweise auf einer Akkumulation während der Erreichung des Steady-State. Die systemische Verfügbarkeit (AUC) von Topiramat wurde durch die gleichzeitige Einnahme von Flunarizin nicht beeinflusst.
• -Kontrazeptiva: Im Rahmen einer Studie an 55 gesunden Probandinnen zu den pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum, das 1 mg Norethindron (NET) und 35 µg Ethinylestradiol (EE) enthielt, führte die Verabreichung von Topiramat als Monotherapie in Dosen zwischen 50 und 200 mg/Tag im Gruppenvergleich zu statistisch nicht signifikanten Änderungen der mittleren Exposition (AUC) von EE und NET.
• -In einer weiteren Studie zu den Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum (1mg NET/35 µg EE/Tag) wurde bei 12 Patientinnen mit Epilepsie, die Topiramat in Dosen von 100, 200 und 400 mg alle 12 Stunden zusätzlich zu Valproinsäure erhielten, eine dosisabhängige, statistisch signifikante Reduktion der EE-Exposition um 18%, 21% bzw. 30% gegenüber einer Monotherapie mit Valproinsäure festgestellt. Die mittlere NET-Exposition (AUC) ging im Mittel um 15% zurück. Dieser beobachtete Rückgang der NET-Exposition nach Dosierung mit Topiramat (50-800 mg täglich) war bei der insgesamt geringen Anzahl untersuchter Patientinnen nicht signifikant. Auffallend waren grosse individuelle Schwankungen der pharmakokinetischen Parameter.
• +Kontrazeptiva: Im Rahmen einer Studie an 55 gesunden Probandinnen zu den pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum, das 1 mg Norethindron (NET) und 35 µg Ethinylestradiol (EE) enthielt, führte die Verabreichung von Topiramat als Monotherapie in Dosen zwischen 50 und 200 mg/Tag im Gruppenvergleichzu statistisch nicht signifikanten Änderungen der mittleren Exposition (AUC) von EE und NET.
• +In einer weiteren Studie zu den Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum (1mg NET/35 µg EE/Tag) wurde bei 12 Patientinnen mit Epilepsie, die Topiramat in Dosen von 100, 200 und 400 mg alle 12 Stunden zusätzlich zu Valproinsäure erhielten, eine dosisabhängige, statistisch signifikante Reduktion der EE-Exposition um 18%, 21% bzw. 30% gegenüber einer Monotherapie mit Valproinsäure festgestellt. Die mittlere NET-Exposition (AUC) ging im Mittel um 15% zurück. Dieser beobachtete Rückgang der NET-Exposition nach Dosierung mit Topiramat (50-800 mg täglich) war bei der insgesamt geringen Anzahl untersuchter Patientinnen nicht signifikant. Auffallend waren grosse individuelle Schwankungen der pharmakokinetischen Parameter.
• -Lithium: Bei gesunden Probanden wurde bei der gleichzeitigen Gabe von Lithium und 200 mg Topiramat pro Tag eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Lithium beobachtet (18% der AUC). Bei Patienten mit bipolaren Störungen blieb die Pharmakokinetik von Lithium während der Behandlung mit Topiramat bei Dosen von 200 mg/Tag unverändert. Bei Topiramat-Dosen bis 600 mg/Tag wurde jedoch eine Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit beobachtet (26% der AUC). Die Lithiumspiegel sollten bei gleichzeitiger Gabe von Topiramat überwacht werden.
• -Risperidon: Interaktionsstudien mit gesunden Probanden und Patienten mit bipolaren Störungen ergaben bei Ein- und Mehrfachdosierungen vergleichbare Resultate. Bei der gleichzeitigen Gabe von Risperidon und Topiramat (in steigender Dosierung von 100, 250 und 400 mg/Tag) nahm die systemische Verfügbarkeit von Risperidon (bei Dosen von 1 bis 6 mg/Tag) ab (Abnahme der Steady-state AUC um 16% bzw. 33% bei Dosen von 250 bzw. 400 mg/Tag). Bei der Pharmakokinetik der aktiven antipsychotischen Fraktion (Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon) wurden minimale Änderungen beobachtet, bei der Pharmakokinetik von 9-Hydroxy-Risperidon keine. Daher ist davon auszugehen, dass sich bei gleichzeitiger Gabe von Risperidon und Topiramat keine klinisch signifikanten Änderungen der systemischen Verfügbarkeit der gesamten aktiven Fraktion von Risperidon oder von Topiramat ergeben. Diese Interaktion ist somit wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung.
• -Hydrochlorothiazid (HCTZ): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Freiwilligen wurde die Steady-state Pharmakokinetik von HCTZ (25 mg/24 h) und Topiramat (96 mg/12 h) bei einzelner und gleichzeitiger Gabe ermittelt. Die Resultate dieser Studie zeigten, dass die Cmax von Topiramat um 27% und die AUC um 29% erhöht wurden, wenn HCTZ zusätzlich zu Topiramat gegeben wurde. Die klinische Bedeutung dieser Änderung ist nicht bekannt. Die zusätzliche Gabe von HCTZ während einer Therapie mit Topiramat kann eine Anpassung der Topiramat Dosis erforderlich machen. Die Steady-state Pharmakokinetik von HCTZ wurde nicht signifikant durch die gleichzeitige Gabe von Topiramat beeinflusst. Klinische Laboruntersuchungen zeigten eine Abnahme des Serumkaliums nach Gabe von Topiramat oder HCTZ. Diese war grösser, wenn HCTZ und Topiramat in Kombination gegeben wurden.
• +Lithium: Bei gesunden Probanden wurde bei der gleichzeitigen Gabe von Lithium und 200 mg Topiramat pro Tag eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Lithium beobachtet (18% der AUC). Bei Patienten mit bipolaren Störungen blieb die Pharmakokinetik von Lithium während der Behandlung mit Topiramat bei Dosen von 200 mg/Tag unverändert. Bei Topiramat-Dosen bis 600 mg/Tag wurde jedoch eine Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit beobachtet (26% der AUC). Die Lithiumspiegel sollten bei gleichzeitiger Gabe von Topiramat überwacht werden.
• +Risperidon: Interaktionsstudien mit gesunden Probanden und Patienten mit bipolaren Störungen ergaben bei Ein- und Mehrfachdosierungen vergleichbare Resultate. Bei der gleichzeitigen Gabe von Risperidon und Topiramat (in steigender Dosierung von 100, 250 und 400 mg/Tag) nahm die systemische Verfügbarkeit von Risperidon (bei Dosen von 1 bis 6 mg/Tag) ab (Abnahme der Steady-state AUC um 16% bzw. 33% bei Dosen von 250 bzw. 400 mg/Tag). Bei der Pharmakokinetik der aktiven antipsychotischen Fraktion (Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon) wurden minimale Änderungen beobachtet, bei der Pharmakokinetik von 9-Hydroxy-Risperidon keine. Daher ist davon auszugehen, dass sich bei gleichzeitiger Gabe von Risperidon und Topiramat keine klinisch signifikanten Änderungen der systemischen Verfügbarkeit der gesamten aktiven Fraktion von Risperidon oder von Topiramat ergeben. Diese Interaktion ist somit wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung.
• +Hydrochlorothiazid (HCTZ): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Freiwilligen wurde die Steady-state Pharmakokinetik von HCTZ (25 mg/24 h) und Topiramat (96 mg/12 h) bei einzelner und gleichzeitiger Gabe ermittelt. Die Resultate dieser Studie zeigten, dass die Cmax von Topiramat um 27% und die AUC um 29% erhöht wurden, wenn HCTZ zusätzlich zu Topiramat gegeben wurde. Die klinische Bedeutung dieser Änderung ist nicht bekannt. Die zusätzliche Gabe von HCTZ während einer Therapie mit Topiramat kann eine Anpassung der Topiramat Dosis erforderlich machen. Die Steady-state Pharmakokinetik von HCTZ wurde nicht signifikant durch die gleichzeitige Gabe von Topiramat beeinflusst. Klinische Laboruntersuchungen zeigten eine Abnahme des Serumkaliums nach Gabe von Topiramat oder HCTZ. Diese war grösser, wenn HCTZ und Topiramat in Kombination gegeben wurden.
• -Die zusätzliche Gabe von 192 mg Topiramat pro Tag während einer Therapie mit Pioglitazon hat eine Reduktion der Exposition von Pioglitazon und seiner Metaboliten zur Folge, die bei Pioglitazon (Reduktion um 15%) und dem aktiven Hydroxymetaboliten wenig, bei dem aktiven Keto-Metaboliten (Reduktion um 60%) aber deutlich nachweisbar war. Pioglitazon verminderte gering die Spiegel von Topiramat.
• +Die zusätzliche Gabe von 192 mg Topiramat pro Tag während einer Therapie mit Pioglitazon hat eine Reduktion der Exposition von Pioglitazon und seiner Metaboliten zur Folge, die bei Pioglitazon (Reduktion um 15%) und dem aktiven Hydroxymetaboliten wenig, bei dem aktiven Keto-Metaboliten (Reduktion um 60%) aber deutlich nachweisbar war. Pioglitazon verminderte gering die Spiegel von Topiramat.
• -Valproinsäure: Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Valproinsäure wurde mit Hyperammonämie mit und ohne Enzephalopathie in Verbindung gebracht. Dies wurde bei Patienten beobachtet, die zuvor die alleinige Gabe von Topiramat oder Valproinsäure gut vertrugen. In den meisten Fällen verschwanden die Symptome nach Absetzen eines der Präparate wieder (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Diese unerwünschte Wirkung beruht nicht auf einer pharmakokinetischen Interaktion.
• +Valproinsäure: Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Valproinsäure wurde mit Hyperammonämie mit und ohne Enzephalopathie in Verbindung gebracht. Dies wurde bei Patienten beobachtet, die zuvor die alleinige Gabe von Topiramat oder Valproinsäure gut vertrugen. In den meisten Fällen verschwanden die Symptome nach Absetzen eines der Präparate wieder(siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ). Diese unerwünschte Wirkung beruht nicht auf einer pharmakokinetischen Interaktion.
• -Wird Topiramat zusätzlich zu den Antiepileptika Carbamazepin, Valproinsäure, Phenobarbital, Primidon verabreicht, hat dies keine Auswirkung auf deren Steady-State-Plasmakonzentrationen: Bei einigen Patienten, die mit Phenytoin behandelt werden, kann die zusätzliche Gabe von Topiramat allerdings zu einer Erhöhung (um 25%) des Phenytoin-Plasmaspiegels führen, bei anderen blieben die Phenytoin-Plasmaspiegel jedoch unverändert. Dies ist wahrscheinlich auf die Hemmung des polymorphen Cytochroms P 450 CYP2C19 zurückzuführen. Demzufolge ist der Phenytoin-Spiegel von Patienten unter Phenytoin, bei denen klinische Zeichen oder Symptome von Toxizität auftreten, zu überwachen.
• -Es wurde eine pharmakokinetische Interaktionsstudie mit Topiramat und Lamotrigin bei Patienten mit Epilepsie durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass die zusätzliche Topiramatgabe von 100 bis 400 mg/Tag während einer Therapie mit Lamotrigin (Durchschnittsdosis 327 mg/Tag) eine leichte Abnahme der Exposition von Lamotrigin zur Folge hat.
• -Die stärkste Reduktion der systemischen Exposition von ca. 10% wurde bei einer Dosis von 400 mg/Tag beobachtet. Zusätzlich waren während der Behandlung mit Lamotrigin die Steady-state Plasmakonzentrationen von Topiramat um 15% tiefer. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist nicht bekannt.
• +Wird Topiramat zusätzlich zu den Antiepileptika Carbamazepin, Valproinsäure, Phenobarbital, Primidon verabreicht, hat dies keine Auswirkung auf deren Steady-State-Plasmakonzentrationen: Bei einigen Patienten, die mit Phenytoin behandelt werden, kann die zusätzliche Gabe von Topiramat allerdings zu einer Erhöhung (um 25%) des Phenytoin-Plasmaspiegels führen, bei anderen blieben die Phenytoin-Plasmaspiegel jedoch unverändert. Dies ist wahrscheinlich auf die Hemmung des polymorphen Cytochroms P 450 CYP2C19zurückzuführen. Demzufolge ist der Phenytoin-Spiegel von Patienten unter Phenytoin, bei denen klinische Zeichen oder Symptome von Toxizität auftreten, zu überwachen.
• +Es wurde eine pharmakokinetische Interaktionsstudie mit Topiramat und Lamotrigin bei Patienten mit Epilepsie durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass die zusätzliche Topiramatgabe von 100 bis 400 mg/Tag während einer Therapie mit Lamotrigin (Durchschnittsdosis 327 mg/Tag) eine leichte Abnahme der Exposition von Lamotrigin zur Folge hat.
• +Die stärkste Reduktion der systemischen Exposition von ca. 10% wurde bei einer Dosis von 400 mg/Tag beobachtet. Zusätzlich waren während der Behandlung mit Lamotrigin die Steady-state Plasmakonzentrationen von Topiramat um 15% tiefer. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist nicht bekannt.
• -Die Ergebnisse dieser Interaktionen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst:
• -Tabelle 1: Wechselwirkungen mit Antiepileptika
• -Gleichzeitig verabreichtes Antiepileptikum Konzentration des Antiepileptikums Konzentration von Topiramat
• -Phenytoin <-> oder 25% Anstiega 48% Abnahme
• -Carbamazepin (CBZ) <-> 40% Abnahme
• -Carbamazepin-Epoxidb <-> NU
• -Valproinsäure 11% Abnahme 14% Abnahme
• -Phenobarbital <-> NU
• -Primidon <-> NU
• -Lamotrigin <-> bei Topiramat-Dosen bis zu 400 mg/Tag 15% Abnahme
• +Die Ergebnisse dieser Interaktionen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst:
• +Tabelle 1: Wechselwirkungen mit Antiepileptika
• +Gleichzeitig verabreichtes Konzentration des Antiepileptikums Konzentration von
• +Antiepileptikum Topiramat
• +Phenytoin <-> oder 25% Anstiega 48% Abnahme
• +Carbamazepin (CBZ) <-> 40% Abnahme
• +Carbamazepin-Epoxidb <-> NU
• +Valproinsäure 11% Abnahme 14% Abnahme
• +Phenobarbital <-> NU
• +Primidon <-> NU
• +Lamotrigin <-> bei Topiramat-Dosen bis zu 400 15% Abnahme
• + mg/Tag
• +
• -a Bei einigen Patienten nahm die Plasmakonzentration um 25% zu (im Allgemeinen bei Patienten, die Phenytoin 2× täglich einnahmen)
• -b Aktiver Metabolit von CBZ, der aber nicht verabreicht wird.
• + 
• +a Bei einigen Patienten nahm die Plasmakonzentration um 25% zu (im Allgemeinen bei Patienten, die Phenytoin 2× täglich einnahmen)
• +b Aktiver Metabolit von CBZ, der aber nicht verabreicht wird.
• -NU Nicht untersucht.
• +NUNicht untersucht.
• -Topiramat ist in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine sichere Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht bei Frauen mit Epilepsie, bei denen nach Abwägung alternativer Behandlungsmöglichkeiten der Nutzen einer Behandlung mit Topiramat die Risiken überwiegt (siehe «Kontraindikationen»).
• +Topiramat ist in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine sichere Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht bei Frauen mit Epilepsie, bei denen nach Abwägung alternativer Behandlungsmöglichkeiten der Nutzen einer Behandlung mit Topiramat die Risiken überwiegt (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Tierexperimentelle Studien zeigten in allen untersuchten Spezies Missbildungen (siehe «Präklinische Daten»). Beim Menschen passiert Topiramat die Plazenta. Im Nabelschnurblut und im mütterlichen Blut wurde über ähnliche Konzentrationen berichtet.
• +Tierexperimentelle Studien zeigten in allen untersuchten Spezies Missbildungen (siehe "Präklinische Daten" ). Beim Menschen passiert Topiramat die Plazenta. Im Nabelschnurblut und im mütterlichen Blut wurde über ähnliche Konzentrationen berichtet.
• -·Ein erhöhtes Risiko von kongenitalen Fehlbildungen (z.B. kraniofaziale Defekte, Hypospadie und Anomalien, die verschiedene Körpersysteme betreffen) und insbesondere das Risiko für die Entstehung einer Lippen-Kiefer-Gaumenspalte bei Neugeborenen nach einer Exposition im ersten Trimenon wurde festgestellt. Die Daten aus dem nordamerikanischen Antiepileptika-Schwangerschaftsregister (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Register) für eine Topiramat-Monotherapie zeigten eine etwa dreifach höhere Prävalenz schwerer kongenitaler Fehlbildungen (4,3%) im Vergleich zu einer Referenzgruppe, die keine Antiepileptika einnahm (1,4%). Daten aus einer populationsbasierten Beobachtungsstudie aus den nordischen Ländern zeigten eine 2-3-fach höhere Prävalenz schwerer kongenitaler Fehlbildungen (bis zu 9,5 %) im Vergleich zur Referenzgruppe ohne Einnahme von Antiepileptika (3,0 %). Darüber hinaus deuten Daten aus anderen Studien darauf hin, dass mit der Anwendung von Antiepileptika in Kombinationstherapien, im Vergleich zur Monotherapie, ein erhöhtes Risiko für teratogene Wirkungen verbunden ist. Das Risiko wurde bei allen Dosen beobachtet und als dosisabhängig beschrieben. Bei Frauen unter Behandlung mit Topiramat, die bereits ein Kind mit kongenitaler Fehlbildung zur Welt gebracht haben, scheint bei Exposition gegenüber Topiramat bei weiteren Schwangerschaften ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen zu bestehen.
• -·Eine erhöhte Prävalenz für ein niedriges Geburtsgewicht (<2500 Gramm) im Vergleich zu einer Referenzgruppe ohne Einnahme von Antiepileptika wurde beobachtet.
• -·Es besteht eine erhöhte Prävalenz für ihr Gestationsalter zu kleine oder zu leichte Neugeborene (SGA; Small for Gestational Age; definiert als Geburtsgewicht unter der 10. Perzentile korrigiert in Bezug auf das Gestationsalter und stratifiziert nach Geschlecht). SGA wurde bei allen Dosen beobachtet und ist dosisabhängig. Darüber hinaus ist die Prävalenz von SGA bei Frauen, welche die Anwendung von Topiramat während der späteren Schwangerschaft fortgesetzt haben, höher als bei Frauen, welche die Anwendung vor dem dritten Trimenon beendeten. Im nordamerikanischen Antiepileptika-Schwangerschaftsregister (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Register) betrug das Risiko für SGA-Kinder bei Frauen, die Topiramat einnahmen, 18%, verglichen mit 5% bei Frauen ohne Epilepsie, die kein Antiepileptikum erhielten. Die Langzeitauswirkungen der SGA-Befunde konnten nicht bestimmt werden. Ein Kausalzusammenhang zwischen niedrigem Geburtsgewicht und SGA konnte nicht belegt werden.
• +-Ein erhöhtes Risiko von kongenitalen Fehlbildungen (z.B. kraniofaziale Defekte, Hypospadie und Anomalien, die verschiedene Körpersysteme betreffen) und insbesondere das Risiko für die Entstehung einer Lippen-Kiefer-Gaumenspalte bei Neugeborenen nach einer Exposition im ersten Trimenon wurde festgestellt. Die Daten aus dem nordamerikanischen Antiepileptika-Schwangerschaftsregister (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Register) für eine Topiramat-Monotherapie zeigten eine etwa dreifach höhere Prävalenz schwerer kongenitaler Fehlbildungen (4,3%) im Vergleich zu einer Referenzgruppe, die keine Antiepileptika einnahm (1,4%). Daten aus einer populationsbasierten Beobachtungsstudie aus den nordischen Ländern zeigten eine 2-3-fach höhere Prävalenz schwerer kongenitaler Fehlbildungen (bis zu 9,5 %) im Vergleich zur Referenzgruppe ohne Einnahme von Antiepileptika (3,0 %). Darüber hinaus deuten Daten aus anderen Studien darauf hin, dass mit der Anwendung von Antiepileptika in Kombinationstherapien, im Vergleich zur Monotherapie, ein erhöhtes Risiko für teratogene Wirkungen verbunden ist. Das Risiko wurde bei allen Dosen beobachtet und als dosisabhängig beschrieben. Bei Frauen unter Behandlung mit Topiramat, die bereits ein Kind mit kongenitaler Fehlbildung zur Welt gebracht haben, scheint bei Exposition gegenüber Topiramat bei weiteren Schwangerschaften ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen zu bestehen.
• +-Eine erhöhte Prävalenz für ein niedriges Geburtsgewicht (<2500 Gramm) im Vergleich zu einer Referenzgruppe ohne Einnahme von Antiepileptika wurde beobachtet.
• +-Es besteht eine erhöhte Prävalenz für ihr Gestationsalter zu kleine oder zu leichte Neugeborene (SGA; Small for Gestational Age; definiert als Geburtsgewicht unter der 10. Perzentile korrigiert in Bezug auf das Gestationsalter und stratifiziert nach Geschlecht). SGA wurde bei allen Dosen beobachtet und ist dosisabhängig. Darüber hinaus ist die Prävalenz von SGA bei Frauen, welche die Anwendung von Topiramat während der späteren Schwangerschaft fortgesetzt haben, höher als bei Frauen, welche die Anwendung vor dem dritten Trimenon beendeten. Im nordamerikanischen Antiepileptika-Schwangerschaftsregister (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Register) betrug das Risiko für SGA-Kinder bei Frauen, die Topiramat einnahmen, 18%, verglichen mit 5% bei Frauen ohne Epilepsie, die kein Antiepileptikum erhielten. Die Langzeitauswirkungen der SGA-Befunde konnten nicht bestimmt werden. Ein Kausalzusammenhang zwischen niedrigem Geburtsgewicht und SGA konnte nicht belegt werden.
• -Aus diesen Gründen ist Topiramat Spirig HC während der Schwangerschaft generell kontraindiziert, und Patientinnen im gebärfähigen Alter sind entsprechend zu informieren und z.B. darauf hinzuweisen, eine adäquate Verhütungsmethode anzuwenden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Aus diesen Gründen ist Topiramat Spirig HC während der Schwangerschaft generell kontraindiziert, und Patientinnen im gebärfähigen Alter sind entsprechend zu informieren und z.B. darauf hinzuweisen, eine adäquate Verhütungsmethode anzuwenden (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·Topiramat ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, es sei denn, es gibt keine geeignete alternative Behandlung (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Behandlung mit Topiramat schwanger werden, müssen dies sofort ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin mitteilen. Die Patientin muss umfassend über die Risiken im Zusammenhang mit der Behandlung von Topiramat während der Schwangerschaft informiert werden und diese verstanden haben. Dies umfasst auch die Risiken für die Schwangerschaft durch unkontrollierte epileptische Anfälle. Das Risiko für Feten, deren Mütter mit Topiramat behandelt werden, sollte sorgfältig gegen den Nutzen der Arzneimitteltherapie für die Mutter abgewogen werden (alternative Therapiemöglichkeiten, Gefahr von Krampfanfällen).
• -·Wenn eine Frau plant, schwanger zu werden, muss vor Absetzen der Empfängnisverhütung alles unternommen werden, um auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen.
• -·Wird eine Frau, die Topiramat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin überwiesen werden, um die Behandlung mit Topiramat neu zu bewerten und alternative Behandlungsmöglichkeiten in Betracht zu ziehen.
• -·Wenn Topiramat während der Schwangerschaft eingenommen wird, sollte die Patientin an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin zur Beurteilung und Beratung in Bezug auf die exponierte Schwangerschaft überwiesen werden. Es sollte eine sorgfältige pränatale Überwachung durchgeführt werden.
• +-Topiramat ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, es sei denn, es gibt keine geeignete alternative Behandlung (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Behandlung mit Topiramat schwanger werden, müssen dies sofort ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin mitteilen. Die Patientin muss umfassend über die Risiken im Zusammenhang mit der Behandlung von Topiramat während der Schwangerschaft informiert werden und diese verstanden haben. Dies umfasst auch die Risiken für die Schwangerschaft durch unkontrollierte epileptische Anfälle. Das Risiko für Feten, deren Mütter mit Topiramat behandelt werden, sollte sorgfältig gegen den Nutzen der Arzneimitteltherapie für die Mutter abgewogen werden (alternative Therapiemöglichkeiten, Gefahr von Krampfanfällen).
• +-Wenn eine Frau plant, schwanger zu werden, muss vor Absetzen der Empfängnisverhütung alles unternommen werden, um auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen.
• +-Wird eine Frau, die Topiramat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin überwiesen werden, um die Behandlung mit Topiramat neu zu bewerten und alternative Behandlungsmöglichkeiten in Betracht zu ziehen.
• +-Wenn Topiramat während der Schwangerschaft eingenommen wird, sollte die Patientin an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin zur Beurteilung und Beratung in Bezug auf die exponierte Schwangerschaft überwiesen werden. Es sollte eine sorgfältige pränatale Überwachung durchgeführt werden.
• -·Topiramat ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +-Topiramat ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·Topiramat ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht bei Frauen mit Epilepsie, für die es keine geeignete Alternative gibt, die aber eine Schwangerschaft planen und die über die Risiken der Einnahme von Topiramat während der Schwangerschaft umfassend informiert sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -·Mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode (z.B. Intrauterinpessare) oder zwei sich ergänzende Verhütungsmethoden, darunter eine Barrieremethode, sollten während der Behandlung und für mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Topiramat angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -·Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollten alternative Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden.
• -·Vor Beginn einer Behandlung mit Topiramat soll bei einer Frau im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• -·Die Patientin muss umfassend über die mit der Anwendung von Topiramat während der Schwangerschaft verbundenen Risiken informiert sein und diese verstehen. Dazu gehört auch, dass sich die Patientin an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin wenden muss, wenn sie eine Schwangerschaft plant, und dass die Patientin sich unverzüglich an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin wenden muss, wenn sie schwanger wird oder vermutet, dass sie schwanger sein könnte und Topiramat einnimmt.
• -·Bei Frauen mit Epilepsie sollte auch das Risiko einer unkontrollierten Epilepsie für die Schwangerschaft berücksichtigt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Für Mädchen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +-Topiramat ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht bei Frauen mit Epilepsie, für die es keine geeignete Alternative gibt, die aber eine Schwangerschaft planen und die über die Risiken der Einnahme von Topiramat während der Schwangerschaft umfassend informiert sind (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Interaktionen" und "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +-Mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode (z.B. Intrauterinpessare) oder zwei sich ergänzende Verhütungsmethoden, darunter eine Barrieremethode, sollten während der Behandlung und für mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mitTopiramat angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• +-Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollten alternative Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden.
• +-Vor Beginn einer Behandlung mit Topiramat soll bei einer Frau im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• +-Die Patientin muss umfassend über die mit der Anwendung von Topiramat während der Schwangerschaft verbundenen Risiken informiert sein und diese verstehen. Dazu gehört auch, dass sich die Patientin an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin wenden muss, wenn sie eine Schwangerschaft plant, und dass die Patientin sich unverzüglich an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin wenden muss, wenn sie schwanger wird oder vermutet, dass sie schwanger sein könnte und Topiramat einnimmt.
• +-Bei Frauen mit Epilepsie sollte auch das Risiko einer unkontrollierten Epilepsie für die Schwangerschaft berücksichtigt werden (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Für Mädchen siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Topiramat wird in der Milch säugender Ratten ausgeschieden. Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor, die untersuchten, ob Topiramat in die menschliche Muttermilch übertritt. Allerdings weisen Beobachtungen bei einer limitierten Patientenzahl auf eine extensive Exkretion von Topiramat in die Muttermilch hin. Bei gestillten Säuglingen, deren Mütter mit Topiramat behandelt wurden, wurde über Diarrhöe und Somnolenz berichtet.
• +Topiramat wird in der Milch säugender Ratten ausgeschieden. Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor, die untersuchten, ob Topiramat in die menschliche Muttermilch übertritt. Allerdings weisen Beobachtungen bei einer limitierten Patientenzahl auf eine extensive Exkretion von Topiramat in die Muttermilch hin.Bei gestillten Säuglingen, deren Mütter mit Topiramat behandelt wurden, wurde über Diarrhöe und Somnolenz berichtet.
• -Die Sicherheit von Topiramat wurde anhand von Daten klinischer Studien untersucht. Diese umfassen 3182 Patienten (408 Kinder <16 Jahre und 2774 Erwachsene) aus 20 Doppelblindstudien und 2847 Patienten (278 Kinder <16 Jahre und 2569 Erwachsene) aus 34 Open-Label-Studien, die auf Grund primärer generalisierter tonisch-klonischer Anfälle, partieller Anfälle, Anfälle im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom, neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie oder Migräne behandelt wurden. Den Informationen in diesem Abschnitt liegen gepoolte Daten zugrunde.
• +Die Sicherheit von Topiramat wurde anhand von Daten klinischer Studien untersucht. Diese umfassen 3182 Patienten (408 Kinder <16 Jahre und 2774 Erwachsene) aus 20 Doppelblindstudien und 2847 Patienten (278 Kinder <16 Jahre und 2569 Erwachsene) aus 34 Open-Label-Studien, die auf Grund primärer generalisierter tonisch-klonischer Anfälle, partieller Anfälle, Anfälle im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom, neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie oder Migräne behandelt wurden. Den Informationen in diesem Abschnitt liegen gepoolte Daten zugrunde.
• -Nicht bekannt: Hyperammonämie* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), hyperammonämische Enzephalopathie* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), erhöhtes Gewicht*.
• +Nicht bekannt: Hyperammonämie* (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), hyperammonämische Enzephalopathie* (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), erhöhtes Gewicht*.
• -Nicht bekannt: Myopie* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), anomale Sinnesempfindung des Auges*, Augenlidödem*, Winkelblockglaukom* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Makulopathie* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Bewegungsstörung der Augen*, Bindehautödem*.
• +Nicht bekannt: Myopie* (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), anomale Sinnesempfindung des Auges*, Augenlidödem*, Winkelblockglaukom* (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Makulopathie* (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Bewegungsstörung der Augen*, Bindehautödem*.
• -Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Toxische epidermale Nekrolyse* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erythema multiforme*, Periorbitalödem*.
• +Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom* (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Toxische epidermale Nekrolyse* (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Erythema multiforme*, Periorbitalödem*.
• -Nicht bekannt: renaltubuläre Azidose* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Nephrokalzinose* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: renaltubuläre Azidose* (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Nephrokalzinose* (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Selten: Bikarbonat im Blut erniedrigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: Bikarbonat im Blut erniedrigt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit der Verabreichung von Topiramat eine durchschnittliche Abnahme der Serum-Bikarbonatkonzentration um 4 mmol/l festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit der Verabreichung von Topiramat eine durchschnittliche Abnahme der Serum-Bikarbonatkonzentration um 4 mmol/l festgestellt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Von Überdosierung mit Topiramat wurde berichtet. Die beobachteten Symptome waren Konvulsionen, Somnolenz, Dysarthrie, verschwommenes Sehen, Diplopie, mentale Beeinträchtigung, Lethargie, Koordinationsstörungen, Stupor, Hypotonie, Bauchschmerzen, Erregung, Schwindel und Depression. Es gab in den meisten Fällen keine schwerwiegenden klinischen Konsequenzen. Im Zusammenhang mit Überdosierungen mit mehreren Arzneimitteln, einschliesslich Topiramat, wurde jedoch von Todesfällen berichtet. Eine Überdosierung mit Topiramat kann zu schwerer metabolischer Azidose führen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die höchste berichtete Topiramat-Überdosis lag zwischen 96 und 110 g und hatte ein 20 bis 24 Stunden anhaltendes Koma mit anschliessender vollständiger Genesung nach 3 bis 4 Tagen zur Folge.
• +Von Überdosierung mit Topiramat wurde berichtet. Die beobachteten Symptome waren Konvulsionen, Somnolenz, Dysarthrie, verschwommenes Sehen, Diplopie, mentale Beeinträchtigung, Lethargie, Koordinationsstörungen, Stupor, Hypotonie, Bauchschmerzen, Erregung, Schwindel und Depression. Es gab in den meisten Fällen keine schwerwiegenden klinischen Konsequenzen. Im Zusammenhang mit Überdosierungen mit mehreren Arzneimitteln, einschliesslich Topiramat, wurde jedoch von Todesfällen berichtet. Eine Überdosierung mit Topiramat kann zu schwerer metabolischer Azidose führen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die höchste berichtete Topiramat-Überdosis lag zwischen 96 und 110 g und hatte ein 20 bis 24 Stunden anhaltendes Koma mit anschliessender vollständiger Genesung nach 3 bis 4 Tagen zur Folge.
• -Topiramat vermindert die Erzeugung von Aktionspotentialen quantitativ. Wenn Neurone einer anhaltenden Depolarisierung ausgesetzt werden, vermindert Topiramat die Anzahl Aktionspotentiale. Dies weist auf eine («state dependent») Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle hin.
• +Topiramat vermindert die Erzeugung von Aktionspotentialen quantitativ. Wenn Neurone einer anhaltenden Depolarisierung ausgesetzt werden, vermindert Topiramat die Anzahl Aktionspotentiale. Dies weist auf eine ( "state dependent" ) Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle hin.
• -Siehe «Wirkungsmechanismus».
• +Siehe "Wirkungsmechanismus" .
• -Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Patienten erhielten als Anfangsdosis 100 mg Topiramat pro Tag; die Dosis wurde dann in ein- oder zweiwöchigen Abständen in Schritten von 100 oder 200 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis erhöht, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titrationsphase begannen die Patienten die 4-, 8- oder 12-wöchige Stabilisierungsphase. Die Anzahl der den einzelnen Dosen randomisiert zugeordneten Patienten und die Mittel- und Medianwerte der tatsächlichen Dosen in der Einstellungsphase sind in Tabelle 2 dargestellt.
• +Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Patienten erhielten als Anfangsdosis 100 mg Topiramat pro Tag; die Dosis wurde dann in ein- oder zweiwöchigen Abständen in Schritten von 100 oder 200 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis erhöht, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titrationsphase begannen die Patienten die 4-, 8- oder 12-wöchige Stabilisierungsphase. Die Anzahl der den einzelnen Dosen randomisiert zugeordneten Patienten und die Mittel- und Medianwerte der tatsächlichen Dosen in der Einstellungsphase sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Anfangsdosis von Topiramat betrug 25 oder 50 mg/Tag; diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen in Schritten von 25 bis 150 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis von 125, 175, 225 oder 400 mg/Tag, abhängig vom Gewicht der Patienten, erhöht, so dass letztendlich eine Tagesdosis von ca. 6 mg/kg verabreicht wurde, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titration folgte eine 8-wöchige Stabilisierungsphase.
• +Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Anfangsdosis von Topiramat betrug 25 oder 50 mg/Tag; diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen in Schritten von 25 bis 150 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis von 125, 175, 225 oder 400 mg/Tag, abhängig vom Gewicht der Patienten, erhöht, so dass letztendlich eine Tagesdosis von ca. 6 mg/kg verabreicht wurde, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titration folgte eine 8-wöchige Stabilisierungsphase.
• -Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Zu Anfang erhielten die Patienten 4 Wochen lang 50 mg Topiramat pro Tag; diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen in Schritten von 50 bis 150 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis von 175, 225 oder 400 mg/Tag, abhängig vom Gewicht der Patienten, erhöht, so dass letztendlich eine Tagesdosis von ca. 6 mg/kg verabreicht wurde, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titration folgte eine 12-wöchige Stabilisierungsphase.
• +Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Zu Anfang erhielten die Patienten 4 Wochen lang 50 mg Topiramat pro Tag; diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen in Schritten von 50 bis 150 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis von 175, 225 oder 400 mg/Tag, abhängig vom Gewicht der Patienten, erhöht, so dass letztendlich eine Tagesdosis von ca. 6 mg/kg verabreicht wurde, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titration folgte eine 12-wöchige Stabilisierungsphase.
• -Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in dieser Studie maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Patienten, die vor der Teilnahme an der Studie mindestens 60 Anfälle pro Monat hatten, wurden in einer 4-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Nach der Baseline-Phase wurden die Patienten randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt. Begonnen wurde mit einer Topiramatdosis von 1 mg/kg pro Tag während einer Woche; diese Dosis wurde in der darauffolgenden Woche auf 3 mg/kg pro Tag und schliesslich auf 6 mg/kg pro Tag erhöht. Nach der Titration folgte eine 8-wöchige Stabilisierungsphase. Die Hauptkriterien für die Wirksamkeit waren die prozentuale Verringerung der Zahl der Drop-Anfälle und eine Globalbewertung der Anfallsschwere durch die Eltern.
• -In allen Studien zur Zusatztherapie wurde während der gesamten Doppelblindphase die Reduktion der Anfallsrate in Bezug auf die Basislinie gemessen. Die mittlere prozentuale Reduktion der Anfallsraten und die Responder-Raten (Anteil der Patienten mit mindestens 50% Reduktion) pro Behandlungsgruppe und Studie sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• +Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in dieser Studie maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Patienten, die vor der Teilnahme an der Studie mindestens 60 Anfälle pro Monat hatten, wurden in einer 4-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Nach der Baseline-Phase wurden die Patienten randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt. Begonnen wurde mit einer Topiramatdosis von 1 mg/kg pro Tag während einer Woche; diese Dosis wurde in der darauffolgenden Woche auf 3 mg/kg pro Tag und schliesslich auf 6 mg/kg pro Tag erhöht. Nach der Titration folgte eine 8-wöchige Stabilisierungsphase. Die Hauptkriterien für die Wirksamkeit waren die prozentuale Verringerung der Zahl der Drop-Anfälle und eine Globalbewertung der Anfallsschwere durch die Eltern.
• +In allen Studien zur Zusatztherapie wurde während der gesamten Doppelblindphase die Reduktion der Anfallsrate in Bezug auf die Basislinie gemessen. Die mittlere prozentuale Reduktion der Anfallsraten und die Responder-Raten (Anteil der Patienten mit mindestens 50% Reduktion) pro Behandlungsgruppe und Studie sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• -Tabelle 2: Wirksamkeitsdaten aus den Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsiebehandlung mit Topiramat als Zusatztherapie
• - Zieldosis (mg/Tag)
• -Protokoll Resultate Wirksamkeit Placebo 200 400 600 800 1000 ≈6 mg/kg/Tag*
• +Tabelle 2: Wirksamkeitsdaten aus den Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsiebehandlung mit Topiramat als Zusatztherapie
• + Zieldosis (mg/Tag)
• +Protokoll Resultate Wirksamkei Placebo 200 400 600 800 1000 ≈6 mg/kg/Tag*
• + t
• +
• -Studien bei Erwachsenen
• -YD N 45 45 45 46 – – –
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate 11,6 27,2a 47,5b 44,7c – – –
• -% Responder 18 24 44d 46d – – –
• -YE N 47 – – 48 48 47 –
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate 1,7 – – 40,8c 41,0c 36,0c –
• -% Responder 9 – – 40c 41c 36d –
• -Y1 N 24 – 23 – – – –
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate 1,1 – 40,7e – – – –
• -% Responder 8 – 35d – – – –
• -Y2 N 30 – – 30 – – –
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate -12,2 – – 46,4f – – –
• -% Responder 10 – – 47c – – –
• -Y3 N 28 – – – 28 – –
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate -20,6 – – – 24,3c – –
• -% Responder 0 – – – 43c – –
• +Studien bei Erwachse
• +nen
• +YD N 45 45 45 46 – – –
• +% mittlere Reduktion 11,6 27,2a 47,5b 44,7c – – –
• + der Anfallsrate
• +% Responder 18 24 44d 46d – – –
• +YE N 47 – – 48 48 47 –
• +% mittlere Reduktion 1,7 – – 40,8c 41,0c 36,0c –
• + der Anfallsrate
• +% Responder 9 – – 40c 41c 36d –
• +Y1 N 24 – 23 – – – –
• +% mittlere Reduktion 1,1 – 40,7e – – – –
• + der Anfallsrate
• +% Responder 8 – 35d – – – –
• +Y2 N 30 – – 30 – – –
• +% mittlere Reduktion -12,2 – – 46,4f – – –
• + der Anfallsrate
• +% Responder 10 – – 47c – – –
• +Y3 N 28 – – – 28 – –
• +% mittlere Reduktion -20,6 – – – 24,3c – –
• + der Anfallsrate
• +% Responder 0 – – – 43c – –
• -YP N 45 – – – – – 41
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate 10,5 – – – – – 33,1d
• -% Responder 20 – – – – – 39
• -Primär generalisierter tonisch-klonische Anfälleh
• -YTC N 40 – – – – – 39
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate 9,0 – – – – – 56,7d
• -% Responder 20 – – – – – 56c
• -YTCE N 40 – – – – – 39
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate 33,2 – – – – – 57,1d
• -% Responder 35 – – – – – 54c
• -Lennox-Gastaut-Syndromi
• -YL N 49 – – – – – 46
• -% mittlere Reduktion der Anfallsrate -5,1 – – – – – 14,8d
• -% Responder 14 – – – – – 28g
• -Verbesserung der Anfallsschwerej 28 – – – – – 52d
• +YP N 45 – – – – – 41
• +% mittlere Reduktion 10,5 – – – – – 33,1d
• + der Anfallsrate
• +% Responder 20 – – – – – 39
• +Primär generalisiert
• +er tonisch-klonische
• + Anfälleh
• +YTC N 40 – – – – – 39
• +% mittlere Reduktion 9,0 – – – – – 56,7d
• + der Anfallsrate
• +% Responder 20 – – – – – 56c
• +YTCE N 40 – – – – – 39
• +% mittlere Reduktion 33,2 – – – – – 57,1d
• + der Anfallsrate
• +% Responder 35 – – – – – 54c
• +Lennox-Gastaut-Syndr
• +omi
• +YL N 49 – – – – – 46
• +% mittlere Reduktion -5,1 – – – – – 14,8d
• + der Anfallsrate
• +% Responder 14 – – – – – 28g
• +Verbesserung der 28 – – – – – 52d
• +Anfallsschwerej
• -a p = 0,080; b p ≤ 0,010; c p ≤ 0,001; d p ≤ 0,050; e p = 0,065; f p ≤ 0,005; g p = 0,071.
• +a p = 0,080;b p ≤ 0,010;c p ≤ 0,001;d p ≤ 0,050;e p = 0,065;f p ≤ 0,005;g p = 0,071.
• -* Für die Protokolle YP, YTC und YTCE wurden Protokoll-spezifische Zieldosierungen (<9,3 mg/kg/Tag) auf der Basis des Probandengewichts zur Annäherung an eine Dosierung von 6 mg/kg pro Tag zugewiesen; diese Dosierungen entsprechen mg/Tag-Dosierungen von 125, 175, 225 und 400 mg/Tag.
• +* Für die Protokolle YP, YTC und YTCE wurden Protokoll-spezifische Zieldosierungen (<9,3 mg/kg/Tag) auf der Basis des Probandengewichts zur Annäherung an eine Dosierung von 6 mg/kg pro Tag zugewiesen; diese Dosierungen entsprechen mg/Tag-Dosierungen von 125, 175, 225 und 400 mg/Tag.
• -In der Studie YI (Studie mit einem Zentrum) wurden Patienten (n = 48) im Alter von 15 bis 63 Jahren mit refraktären partiellen Anfällen von ihrer aktuellen Behandlung auf eine Monotherapie mit Topiramat 100 mg/Tag oder 1000 mg/Tag umgestellt. Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe bezüglich der Wirksamkeitsparametern statistisch überlegen. Bei 54% der Patienten der Hochdosisgruppe wurde das Ziel der Umstellung auf Monotherapie erreicht, im Vergleich zu 17% in der Niedrigdosisgruppe, wobei der Unterschied zwischen den Dosierungen statistisch signifikant war (p= 0,005). Die durchschnittliche Zeit bis zum Ausstieg war in der Hochdosisgruppe signifikant länger (p= 0,002). In der von Prüfern und Patienten vorgenommenen allgemeinen Beurteilung des klinischen Ansprechens schnitt die Hochdosisgruppe statistisch besser ab (p ≤ 0,002).
• -In der Studie EPMN-104 wurden erwachsene und pädiatrische Patienten (n = 252) im Alter von 6 bis 85 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie nach ihrem Körpergewicht in die Niedrigdosis- (25 oder 50 mg/Tag) oder die Hochdosisgruppe (200 oder 500 mg/Tag) randomisiert. Insgesamt waren 54% der Hochdosisgruppe und 39% der Niedrigdosisgruppe während der Doppelblindphase anfallsfrei (p = 0,022). Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe auch hinsichtlich der Verteilung der Anfallsfrequenz (p = 0,008) und des Zeitunterschieds bis zum ersten Anfall über drei Topiramat-Plasmakonzentrationsbereiche hinweg überlegen (p = 0,015).
• -In der Studie EPMN-105 wurden Patienten (n = 613) im Alter von 6 bis 84 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie randomisiert, und erhielten entweder 100 bzw. 200 mg/Tag Topiramat oder eine Standard-Antiepileptika-Behandlung (Carbamazepin oder Valproat). Topiramat war bezüglich der Anfallsreduktion bei diesen Patienten mindestens so wirksam wie Carbamazepin oder Valproat; die 95% Konfidenzintervalle für den Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen waren eng und schlossen Null ein – ein Hinweis darauf, dass kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen vorlag. Die zwei Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich aller Endpunkte zum klinischen Nutzen und zur Wirksamkeit vergleichbar, einschliesslich der Zeit bis zum Ausstieg, dem Anteil der anfallsfreien Probanden und der Zeit bis zum ersten Anfall.
• +In der Studie YI (Studie mit einem Zentrum) wurden Patienten (n = 48) im Alter von 15 bis 63 Jahren mit refraktären partiellen Anfällen von ihrer aktuellen Behandlung auf eine Monotherapie mit Topiramat 100 mg/Tag oder 1000 mg/Tag umgestellt. Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe bezüglich der Wirksamkeitsparametern statistisch überlegen. Bei 54% der Patienten der Hochdosisgruppe wurde das Ziel der Umstellung auf Monotherapie erreicht, im Vergleich zu 17% in der Niedrigdosisgruppe, wobei der Unterschied zwischen den Dosierungen statistisch signifikant war (p= 0,005). Die durchschnittliche Zeit bis zum Ausstieg war in der Hochdosisgruppe signifikant länger (p= 0,002). In der von Prüfern und Patienten vorgenommenen allgemeinen Beurteilung des klinischen Ansprechens schnitt die Hochdosisgruppe statistisch besser ab (p ≤ 0,002).
• +In der Studie EPMN-104 wurden erwachsene und pädiatrische Patienten (n = 252) im Alter von 6 bis 85 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie nach ihrem Körpergewicht in die Niedrigdosis- (25 oder 50 mg/Tag) oder die Hochdosisgruppe (200oder 500 mg/Tag) randomisiert. Insgesamt waren 54% der Hochdosisgruppe und 39% der Niedrigdosisgruppe während der Doppelblindphase anfallsfrei (p = 0,022). Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe auch hinsichtlich der Verteilung der Anfallsfrequenz (p = 0,008) und des Zeitunterschieds bis zum ersten Anfall über drei Topiramat-Plasmakonzentrationsbereiche hinweg überlegen (p = 0,015).
• +In der Studie EPMN-105 wurden Patienten (n = 613) im Alter von 6 bis 84 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie randomisiert, und erhielten entweder 100 bzw. 200 mg/Tag Topiramat oder eine Standard-Antiepileptika-Behandlung (Carbamazepin oder Valproat). Topiramat war bezüglich der Anfallsreduktion bei diesen Patienten mindestens so wirksam wie Carbamazepin oder Valproat; die 95% Konfidenzintervalle für den Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen waren eng und schlossen Null ein – ein Hinweis darauf, dass kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen vorlag. Die zwei Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich aller Endpunkte zum klinischen Nutzen und zur Wirksamkeit vergleichbar, einschliesslich der Zeit bis zum Ausstieg, dem Anteil der anfallsfreien Probanden und der Zeit bis zum ersten Anfall.
• -In der ersten Studie (MIGR-001) wurden insgesamt 469 Patienten randomisiert und lieferten Daten zur Wirksamkeit. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 47,8 mg/Tag, 88,3 mg/Tag und 132,1 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 bzw. 200 mg/Tag.
• -Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen während der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1,3, 2,1 und 2,2 in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 0,8 in der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p < 0,001 für beide Vergleiche).
• -In der zweiten Studie (MIGR-002) wurden insgesamt 468 Patienten randomisiert und lieferten Wirksamkeitsdaten. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 46,5 mg/Tag, 85,6 mg/Tag und 150,2 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag.
• -Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen in der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1,4, 2,1 und 2,4 in den Zieldosisgruppen von Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 1,1 in der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p = 0,008 bzw. < 0,001).
• +In der ersten Studie (MIGR-001) wurden insgesamt 469 Patienten randomisiert und lieferten Daten zur Wirksamkeit. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 47,8 mg/Tag, 88,3 mg/Tag und 132,1 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100bzw. 200 mg/Tag.
• +Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen während der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1,3, 2,1 und 2,2 in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 0,8 in der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p < 0,001 für beide Vergleiche).
• +In der zweiten Studie (MIGR-002) wurden insgesamt 468 Patienten randomisiert und lieferten Wirksamkeitsdaten. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 46,5 mg/Tag, 85,6 mg/Tag und 150,2 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100und 200 mg/Tag.
• +Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen in der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1,4, 2,1 und 2,4 in den Zieldosisgruppen von Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 1,1 in der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p = 0,008 bzw. < 0,001).
• -In einer Ergänzungsstudie MIGR-003 wurde gezeigt, dass die monatliche Häufigkeit der Migräneperioden (primärer Endpunkt) im Vergleich mit der Basisperiode unter Placebo um (0,8 Perioden/Monat) abnahm, die Reduktion betrug unter Topiramat 100 mg/Tag (1,6 Perioden/Monat) und unter Topiramat 200 mg/Tag (1,1 Perioden/Monat). Diese Unterschiede waren gemäss statistischem Protokoll nicht signifikant. Als sekundärer Endpunkt wurden Topiramat 100 mg/Tag und Topiramat 200 mg/Tag auch mit der aktiven Kontrolle Propranolol 160 mg/Tag verglichen (1,6, 1,1, 1,6 Perioden/Monat), es wurde nicht geprüft, ob die aktive Kontrolle (Propranolol) statistisch signifikant besser war als Placebo.
• -Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 87,9 mg/Tag, 124,2 mg/Tag bzw. 129,6 mg/Tag in den Zieldosisgruppen Topiramat 100 mg/Tag, 200 mg/Tag bzw. Propranolol 160 mg/Tag.
• -In einer weiteren Studie CAPSS-155 wurden hinsichtlich der primären Wirksamkeitsanalyse keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Topiramat und Placebo festgestellt (Änderung der monatlichen Migräne-Episodenrate bezüglich der Basislinie). Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 116,3 mg/Tag in der Zieldosisgruppe Topiramat 200 mg/Tag.
• +In einer Ergänzungsstudie MIGR-003 wurde gezeigt, dass die monatliche Häufigkeit der Migräneperioden (primärer Endpunkt) im Vergleich mit der Basisperiode unter Placebo um (0,8 Perioden/Monat) abnahm, die Reduktion betrug unter Topiramat 100 mg/Tag (1,6 Perioden/Monat) und unter Topiramat 200 mg/Tag (1,1 Perioden/Monat). Diese Unterschiede waren gemäss statistischem Protokoll nicht signifikant. Als sekundärer Endpunkt wurden Topiramat 100 mg/Tag und Topiramat 200 mg/Tag auch mit der aktiven Kontrolle Propranolol 160 mg/Tag verglichen (1,6, 1,1, 1,6 Perioden/Monat), es wurde nicht geprüft, ob die aktive Kontrolle (Propranolol) statistisch signifikant besser war als Placebo.
• +Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 87,9 mg/Tag, 124,2 mg/Tag bzw. 129,6 mg/Tag in den Zieldosisgruppen Topiramat 100 mg/Tag, 200 mg/Tag bzw. Propranolol 160 mg/Tag.
• +In einer weiteren Studie CAPSS-155 wurden hinsichtlich der primären Wirksamkeitsanalyse keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Topiramat und Placebo festgestellt (Änderung der monatlichen Migräne-Episodenrate bezüglich der Basislinie). Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 116,3 mg/Tag in der Zieldosisgruppe Topiramat 200 mg/Tag.
• -Topiramat wird rasch und gut resorbiert. Aufgrund der im Urin gefundenen Radioaktivität beträgt die mittlere Resorption bei einer Dosis von 100 mg 14C-Topiramat mindestens 81%. Nahrungsmittel haben keine klinisch signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Topiramat.
• +Topiramat wird rasch und gut resorbiert. Aufgrund der im Urin gefundenen Radioaktivität beträgt die mittlere Resorption bei einer Dosis von 100 mg 14C-Topiramat mindestens 81%. Nahrungsmittel haben keine klinisch signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Topiramat.
• -Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen für Einzeldosen von bis zu 1200 mg beträgt 0,55-0,8 l/kg und liegt bei Frauen tiefer als bei Männern. Die Plasmaproteinbindung beträgt im Allgemeinen 13-17%.
• -Die Plasmakonzentrationen von Topiramat schwanken zwischen einzelnen Individuen nur sehr wenig, weshalb sich seine Pharmakokinetik gut voraussagen lässt. Es handelt sich um eine lineare Kinetik, wobei die Plasmaclearance konstant bleibt und die Plasma-AUC bei gesunden Probanden über einen Bereich von 100-400 mg dosisproportional zunimmt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann es 4-8 Tage dauern, bis der Steady-State erreicht ist. Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Niereninsuffizienz kann es 10-15 Tage dauern, bis der Steady-state erreicht ist. Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach mehrfachen oralen Gaben von zweimal 100 mg/Tag lagen bei gesunden Probanden bei 6,76 µg/ml.
• +Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen für Einzeldosen von bis zu 1200 mg beträgt 0,55-0,8 l/kg und liegt bei Frauen tiefer als bei Männern. Die Plasmaproteinbindung beträgt im Allgemeinen 13-17%.
• +Die Plasmakonzentrationen von Topiramat schwanken zwischen einzelnen Individuen nur sehr wenig, weshalb sich seine Pharmakokinetik gut voraussagen lässt. Es handelt sich um eine lineare Kinetik, wobei die Plasmaclearance konstant bleibt und die Plasma-AUC bei gesunden Probanden über einen Bereich von 100-400 mg dosisproportional zunimmt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann es 4-8 Tage dauern, bis der Steady-State erreicht ist. Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Niereninsuffizienz kann es 10-15 Tage dauern, bis der Steady-state erreicht ist. Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach mehrfachen oralen Gaben von zweimal 100 mg/Tag lagen bei gesunden Probanden bei 6,76 µg/ml.
• -Beim Menschen werden unverändertes Topiramat und seine Metaboliten hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler Gabe lag die totale Plasmaclearance bei rund 20-30 ml/min.
• -Nach mehrfachen Dosen von zweimal 50 mg bzw. 100 mg/Tag Topiramat lag die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertzeit bei ca. 21 Stunden.
• +Beim Menschen werden unverändertes Topiramat und seine Metaboliten hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler Gabe lag die totale Plasmaclearance bei rund 20-30 ml/min.
• +Nach mehrfachen Dosen von zweimal 50 mg bzw. 100 mg/Tag Topiramat lag die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertzeit bei ca. 21 Stunden.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz (CLCR <70 ml/min) ist die Plasmaclearance und die renale Clearance von Topiramat erniedrigt. Aus diesem Grund werden bei einer gegebenen Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz höhere Steady-State-Plasmakonzentrationen von Topiramat als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erwartet. Ausserdem benötigen Patienten mit Niereninsuffizienz bei allen Dosen eine längere Zeitspanne zum Erreichen des Steady-State. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz wird die Hälfte der üblichen Anfangsdosis und der üblichen Erhaltungsdosis empfohlen.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz (CLCR<70 ml/min) ist die Plasmaclearance und die renale Clearance von Topiramat erniedrigt. Aus diesem Grund werden bei einer gegebenen Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz höhere Steady-State-Plasmakonzentrationen von Topiramat als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erwartet. Ausserdem benötigen Patienten mit Niereninsuffizienz bei allen Dosen eine längere Zeitspanne zum Erreichen des Steady-State. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz wird die Hälfte der üblichen Anfangsdosis und der üblichen Erhaltungsdosis empfohlen.
• -Die Pharmakokinetik von Topiramat bei Kindern verläuft wie bei Erwachsenen unter «Add-On»-Therapie linear, wobei die Plasmaclearance dosisunabhängig ist und die Steady-State-Plasmakonzentrationen sich proportional zur verabreichten Dosis erhöhen. Bei Kindern wird eine höhere Clearance und eine kürzere Halbwertszeit beobachtet als bei Erwachsenen, weshalb die Plasmakonzentrationen für dieselbe mg/kg-Dosis bei Kindern tiefer liegen können als bei Erwachsenen. Wie auch bei Erwachsenen werden durch die gleichzeitige Verabreichung von anderen als Enzym-Induktoren bekannten Antiepileptika die Steady-State-Plasmakonzentrationen bei Kindern verringert.
• +Die Pharmakokinetik von Topiramat bei Kindern verläuft wie bei Erwachsenen unter "Add-On" -Therapie linear, wobei die Plasmaclearance dosisunabhängig ist und die Steady-State-Plasmakonzentrationen sich proportional zur verabreichten Dosis erhöhen. Bei Kindern wird eine höhere Clearance und eine kürzere Halbwertszeit beobachtet als bei Erwachsenen, weshalb die Plasmakonzentrationen für dieselbe mg/kg-Dosis bei Kindern tiefer liegen können als bei Erwachsenen. Wie auch bei Erwachsenen werden durch die gleichzeitige Verabreichung von anderen als Enzym-Induktoren bekannten Antiepileptika die Steady-State-Plasmakonzentrationen bei Kindern verringert.
• -Wiederholte orale Behandlung mit Topiramat verursachte in Nagern reversible Hyperplasien von Epithelzellen des Magens (12 Monate Rattenstudie mit Dosen von 10, 55 und 300 mg/kg). Diese Befunde traten auch im Bereich humantherapeutischer Expositionen auf.
• +Wiederholte orale Behandlung mit Topiramat verursachte in Nagern reversible Hyperplasien von Epithelzellen des Magens (12 Monate Rattenstudie mit Dosen von 10, 55und 300 mg/kg). Diese Befunde traten auch im Bereich humantherapeutischer Expositionen auf.
• -In der Karzinogenesestudie mit Mäusen traten Tumoren der glatten Muskulatur der Harnblase auf (männliche Tiere bei 300 mg/kg; in allen Dosisgruppen).
• +In der Karzinogenesestudie mit Mäusen traten Tumoren der glatten Muskulatur der Harnblase auf (männliche Tiere bei 300 mg/kg; in allen Dosisgruppen).
• -Trotz Toxizität beim Mutter- und Vatertier schon ab 8 mg/kg/Tag wurden in nichtklinischen Studien zur Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen bis 100 mg/kg/Tag keine Effekte auf die Fertilität beobachtet.
• -Bei juvenilen Ratten führte die orale Verabreichung von Topiramat in Dosierungen von bis zu 300 mg/Tag in der Entwicklungsphase, welche dem Säuglingsalter, der Kindheit bzw. der Jugend entspricht, zu ähnlichen Toxizitäten wie bei erwachsenen Tieren (verminderte Futteraufnahme mit geringerer Gewichtszunahme, zentrolobuläre hepatozelluläre Hypertrophie und leichte urotheliale Hyperplasie der Harnblase). Es waren keine bedeutsamen Auswirkungen auf das Wachstum der langen Röhrenknochen (Tibia) oder die Knochenmineraldichte (Femur) nachweisbar; ebenso wenig zeigten sich Auswirkungen auf die Entwöhnung und reproduktive Entwicklung, die neurologische Entwicklung (einschliesslich Untersuchungen von Gedächtnis und Lernen), das Paarungsverhalten, die Fruchtbarkeit oder Hysterotomie-Parameter.
• +Trotz Toxizität beim Mutter- und Vatertier schon ab 8 mg/kg/Tag wurden in nichtklinischen Studien zur Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen bis 100 mg/kg/Tag keine Effekte auf die Fertilität beobachtet.
• +Bei juvenilen Ratten führte die orale Verabreichung von Topiramat in Dosierungen von bis zu 300 mg/Tag in der Entwicklungsphase, welche dem Säuglingsalter, der Kindheit bzw. der Jugend entspricht, zu ähnlichen Toxizitäten wie bei erwachsenen Tieren (verminderte Futteraufnahme mit geringerer Gewichtszunahme, zentrolobuläre hepatozelluläre Hypertrophie und leichte urotheliale Hyperplasie der Harnblase). Es waren keine bedeutsamen Auswirkungen auf das Wachstum der langen Röhrenknochen (Tibia) oder die Knochenmineraldichte (Femur) nachweisbar; ebenso wenig zeigten sich Auswirkungen auf die Entwöhnung und reproduktive Entwicklung, die neurologische Entwicklung (einschliesslich Untersuchungen von Gedächtnis und Lernen), das Paarungsverhalten, die Fruchtbarkeit oder Hysterotomie-Parameter.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C), in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Bei Raumtemperatur (15-25 °C), in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Topiramat Spirig HC 25 mg: Packung zu 60 Filmtabletten. [B]
• -Topiramat Spirig HC 50 mg: Packung zu 60 Filmtabletten. [B]
• -Topiramat Spirig HC 100 mg: Packung zu 60 Filmtabletten. [B]
• -Topiramat Spirig HC 200 mg: Packung zu 60 Filmtabletten. [B]
• +Topiramat Spirig HC 25 mg: Packung zu 60 Filmtabletten.[B]
• +Topiramat Spirig HC 50 mg: Packung zu 60 Filmtabletten.[B]
• +Topiramat Spirig HC 100 mg: Packung zu 60 Filmtabletten.[B]
• +Topiramat Spirig HC 200 mg: Packung zu 60 Filmtabletten.[B]
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