• -AMZV
• -Hilfsstoffe: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad iniectabilia pro 5 ml.
• +Hilfsstoffe: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad iniectabilia pro 5 ml.
• -Behandlung der malignen Hyperkalzämie (HCM).
• +Behandlung der malignen Hyperkalzämie (HCM), definiert als albuminkorrigiertes Serum-Kalzium (cCa) >12,0 mg/dl [3,0 mmol/l].
• -Zoledronat Actavis Onko darf nicht mit Infusionslösungen gemischt werden, die Kalzium- oder andere zweiwertige Kationen enthalten (wie z.B. Ringer-Laktat-Lösung), und sollte als einzige intravenöse Lösung in einem eigenen Zugang getrennt von allen anderen Arzneimitteln verabreicht werden.
• +Zoledronat Actavis Onko darf nicht mit Infusionslösungen gemischt werden, die Kalzium- oder andere zweiwertige Kationen enthalten (wie z.B. Ringer-Laktat-Lösung), und sollte als einzige intravenöse Lösung in einem eigenen Zugang getrennt von allen anderen Arzneimitteln in nicht weniger als 15 min verabreicht werden.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg. Das Zoledronat Actavis Onko-Infusionskonzentrat (4 mg/5 ml) wird mit 100 ml 0,9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiterverdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht. Die Dauer der Infusion darf nicht weniger als 15 min betragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg Zoledronsäure. Das Zoledronat Actavis Onko-Infusionskonzentrat (4 mg/5 ml) wird mit 100 ml 0,9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiterverdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht. Die Dauer der Infusion darf nicht weniger als 15 min betragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei maligner Hyperkalzämie (albuminkorrigierter Serumkalziumspiegel ≥3,0 mmol/l oder 12 mg/dl) wird eine einmalige Infusion verabreicht.
• -Bei Knochenmetastasen und multiplem Myelom wird Zoledronat Actavis Onko alle 3–4 Wochen verabreicht. Die Patienten sollten zusätzlich 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral erhalten.
• +Bei maligner Hyperkalzämie (albuminkorrigierter Serumkalziumspiegel ≥3,0 mmol/l oder 12 mg/dl) sollte eine einmalige Infusion verabreicht werden.
• +Bei Knochenmetastasen und multiplem Myelom sollte Zoledronat Actavis Onko alle 3–4 Wochen verabreicht werden. Die Patienten sollten zusätzlich 500 mg Kalzium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral erhalten.
• -Die Behandlung mit Zoledronat Actavis Onko von Patienten mit HCM und schwerer Niereninsuffizienz sollte nur nach einer Abwägung des Nutzens und der Risiken der Behandlung in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin ≥400 µmol/l oder ≥4,5 mg/dl ausgeschlossen. Bei HCM-Patienten mit einem Serum-Kreatinin <400 µmol/l oder <4,5 mg/dl sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• +Die Behandlung mit Zoledronat Actavis Onko von Patienten mit maligner Hyperkalzämie (HCM) und schwerer Niereninsuffizienz sollte nur nach einer Abwägung des Nutzens und der Risiken der Behandlung in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin ≥400 µmol/l oder ≥4,5 mg/dl ausgeschlossen. Bei HCM-Patienten mit einem Serum-Kreatinin <400 µmol/l oder <4,5 mg/dl sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Bei CLcr <30 ml/min wird eine Behandlung mit Zoledronat Actavis Onko nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei CLcr >60 ml/min, 4,0 mg; bei CLcr 50–60 ml/min, 3,5 mg; bei CLcr 40–49 ml/min, 3,3 mg und bei CLcr 30–39 ml/min 3,0 mg.
• +Bei CLcr <30 ml/min wird eine Behandlung mit Zoledronat Actavis Onko nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei CLcr >60 ml/min, 4,0 mg; bei CLcr 50–60 ml/min, 3,5 mg; bei CLcr 40–49 ml/min, 3,3 mg und bei CLcr 30–39 ml/min 3,0 mg.
• -Die Behandlung mit Zoledronat Actavis Onko sollte erst dann erneut aufgenommen werden, wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10% über dem Ausgangswert lagen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Zoledronat Actavis Onko sollte wieder in der gleichen Dosierung gegeben werden, wie vor dem Unterbruch der Therapie.
• +Die Behandlung mit Zoledronat Actavis Onko sollte erst dann erneut aufgenommen werden, wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10% über dem Ausgangswert lagen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zoledronat Actavis Onko sollte wieder in der gleichen Dosierung gegeben werden, wie vor dem Unterbruch der Therapie.
• -Zoledronat Actavis Onko ist während Schwangerschaft und Stillzeit, bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Zoledronsäure, anderen Bisphosphonaten oder einem der anderen Bestandteile von Zoledronat Actavis Onko, kontraindiziert.
• +Zoledronat Actavis Onko ist während Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»), bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Zoledronsäure, anderen Bisphosphonaten oder einem der anderen Bestandteile von Zoledronat Actavis Onko, kontraindiziert.
• -Vor der Applikation von Zoledronat Actavis Onko muss eine adäquate Hydratation der Patienten gewährleistet werden.
• +Vor der Applikation von Zoledronat Actavis Onko muss eine adäquate Hydratation aller Patienten, einschliesslich Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, gewährleistet werden.
• -Die Serumspiegel von Kalzium, Phosphat und Magnesium als auch das Serum-Kreatinin sollten nach Einleitung der Therapie mit Zoledronat Actavis Onko sorgfältig überwacht werden.
• +Die Serumspiegel von Albumin-korrigiertem Kalzium (s. «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»), Phosphat und Magnesium als auch das Serum-Kreatinin sollten nach Einleitung der Therapie mit Zoledronat Actavis Onko sorgfältig überwacht werden.
• -Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen oder mit Osteolyse bei multiplem Myelom ohne Hyperkalzämie sollten eine ausreichende Substitution von Calcium und Vitamin D erhalten.
• +Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen oder mit Osteolyse bei multiplem Myelom ohne Hyperkalzämie sollten eine ausreichende Substitution von Kalzium und Vitamin D erhalten.
• -Zoledronat Actavis Onko enthält den gleichen Wirkstoff wie Aclasta (Zoledronsäure) – Patienten, die mit Zoledronat Actavis Onko behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Aclasta behandelt werden.
• +Zoledronat Actavis Onko enthält den gleichen Wirkstoff wie Aclasta® (Zoledronsäure) – Patienten, die mit Zoledronat Actavis Onko behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Aclasta® behandelt werden.
• -Bei Patienten mit HCM, bei denen sich Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion ergeben, ist darauf zu achten, dass der potenzielle Nutzen einer weiteren Behandlung mit Zoledronat Actavis Onko gegenüber möglichen Risiken überwiegt.
• -Wird Zoledronat Actavis Onko über einen Zeitraum von weniger als 15 Minuten infundiert, ist das Risiko einer Kreatininerhöhung 2-fach erhöht. Die Infusionszeit sollte daher mindestens 15 Minuten dauern und dies sollte sorgfältig überwacht werden. Obwohl das Risiko bei einer Dosierung von 4 mg über mindestens 15 min reduziert wird, kann eine Verschlechterung der Nierenfunktion trotzdem auftreten. Es wurde eine Verschlechterung der Nierenfunktion mit Fortschreiten des Nierenversagens bis zur dialysepflichtigen Niereninsuffizienz nach einer einmaligen Dosis von Zoledronsäure berichtet.
• -Faktoren, welche die Wahrscheinlichkeit einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen können, sind unter anderem Dehydratation, vorbestehende Nierenfunktionsstörungen, mehrere Zyklen von Zoledronsäure oder anderen Bisphosphonaten sowie die Gabe nephrotoxischer Arzneimittel.
• -Bei der Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen werden bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung bei Behandlungsbeginn tiefere Zoledronat Actavis Onko-Dosen empfohlen. Bei Patienten, die während der Behandlung Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte Zoledronat Actavis Onko erst wieder verabreicht werden, wenn die Kreatininerhöhung weniger als 10% über dem Ausgangswert liegt (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Bisphosphonate wurden mit Berichten über Nierenfunktionsstörungen in Zusammenhang gebracht. Die Kreatininwerte sollten regelmässig kontrolliert werden: in klinischen Studien wurden bei Patienten mit Prostatakarzinom unter Behandlung mit Zoledronsäure bei 5,4% der Patienten, mit Placebo bei 1,3% der Patienten Kreatininerhöhungen Grad 3 beobachtet.
• -Wegen des Fehlens von Daten zur klinischen Verträglichkeit bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Serum-Kreatinin ≥400 µmol/l oder ≥4,5 mg/dl Kreatinin-Clearance <30 ml/min) kann die Anwendung von Zoledronat Actavis Onko bei diesen Patienten nicht empfohlen werden.
• -Kieferosteonekrose
• -Vorwiegend bei Krebspatienten, die eine Behandlung mit Bisphosphonaten, einschliesslich Zoledronsäure erhielten, wurde von Fällen von Kieferosteonekrose berichtet. Viele dieser Patienten haben auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide bekommen. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis.
• -Postmarketing-Erfahrungen und die Literatur deuten abhängig vom Tumortyp (fortgeschrittener Brustkrebs, multiples Myelom) und dem Zustand der Zähne (Zahnextraktion, Zahnfleischerkrankung, lokales Trauma einschliesslich schlecht sitzendes künstliches Gebiss) auf eine grössere Häufigkeit von Kieferosteonekrosen hin.
• -Krebspatienten sollten eine gute Mundhygiene aufrecht erhalten und sollten vor Beginn der Behandlung mit Bisphosphonaten eine zahnärztliche Untersuchung unter Berücksichtigung angemessener zahnmedizinischer Prävention haben.
• -Während der Behandlung sollte bei diesen Patienten wenn möglich auf invasive Zahnbehandlungen verzichtet werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Kieferosteonekrose entwickeln, können zahnchirurgische Eingriffe den Zustand verschlimmern. Für Patienten, die eine Zahnbehandlung benötigen, liegen keine Daten vor, die nahe legen, dass eine Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten zur Reduktion des Risikos einer Kieferosteonekrose führt. Die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes sollte den Therapieplan aufgrund der Nutzen-Risiko-Beurteilung für jeden einzelnen Patienten bestimmen.
• +Bei Patienten mit HCM, bei denen sich Hinweise auf eine Nierenfunktionsstörung ergeben, ist darauf zu achten, dass der potenzielle Nutzen einer weiteren Behandlung mit Zoledronat Actavis Onko gegenüber möglichen Risiken überwiegt (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Wird Zoledronat Actavis Onko über einen Zeitraum von weniger als 15 Minuten infundiert, ist das Risiko einer Kreatininerhöhung 2-fach erhöht. Die Infusionszeit sollte daher mindestens 15 Minuten dauern und dies sollte sorgfältig überwacht werden. Obwohl das Risiko bei einer Dosierung von 4 mg über mindestens 15 min reduziert wird, kann eine Verschlechterung der Nierenfunktion trotzdem auftreten. Über Verschlechterung der Nierenfunktion, Fortschreiten zum Nierenversagen und Dialyse wurde bei Patienten nach der ersten Dosis oder nach einer einzelnen Verabreichung von Zoledronsäure berichtet.
• +Faktoren, welche die Wahrscheinlichkeit einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen können, sind unter anderem Dehydratation, vorbestehende Nierenfunktionsstörungen, mehrere Zyklen von Zoledronsäure oder anderen Bisphosphonaten sowie die Gabe nephrotoxischer Arzneimittel oder die Anwendung einer kürzeren als die zurzeit empfohlene Infusionsdauer.
• +Die Serum-Kreatininwerte sollten vor jeder Zoledronat Actavis Onko-Dosis gemessen werden. Bei der Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen werden bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung bei Behandlungsbeginn tiefere Zoledronat Actavis Onko-Dosen empfohlen. Die Zoledronat Actavis Onko-Behandlung sollte mit derselben Dosis wie vor der Behandlungsunterbrechung wieder aufgenommen werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte Zoledronat Actavis Onko erst wieder verabreicht werden, wenn die Kreatininerhöhung weniger als 10% über dem Ausgangswert liegt (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Zoledronsäure wurde mit Berichten über Nierenfunktionsstörungen in Verbindung gebracht. In einer gepoolten Analyse von Sicherheitsdaten aus Zoledronsäure Zulassungsstudien zur Prävention von Skelett-bezogenen Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenem Malignom mit Knochenbefall war die Häufigkeit von vermutlich im Zusammenhang mit Zoledronsäure stehenden Nierenfunktionsstörungen als unerwünschte Wirkung wie folgt: multiples Myelom (3,2%), Prostatakarzinom (3,1%), Brustkrebs (4,3%), Lungen- und andere solide Tumore (3,2%).
• +Der Gebrauch von Zoledronat Actavis Onko bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist nicht empfohlen, da es limitierte klinische Sicherheits- und pharmakokinetische Daten in dieser Population gibt, und es besteht ein Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten, die mit Bisphosphonaten, einschliesslich Zoledronat Actavis Onko, behandelt werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Serum-Kreatinin Ausgangswert ≥400 µmol/l oder ≥4,5 mg/dl. In pharmakokinetischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert <30 ml/min (s. «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).
• +Osteonekrose des Kiefers
• +Vorwiegend bei Krebspatienten, die eine Behandlung mit Bisphosphonaten, einschliesslich Zoledronsäure erhielten, wurde von Fällen von Osteonekrose des Kiefers berichtet. Viele dieser Patienten haben auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide bekommen. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis.
• +Postmarketing-Erfahrungen und die Literatur deuten abhängig vom Tumortyp (fortgeschrittener Brustkrebs, multiples Myelom) und dem Zustand der Zähne (Zahnextraktion, Zahnfleischerkrankung, lokales Trauma einschliesslich schlecht sitzendes künstliches Gebiss) auf eine grössere Häufigkeit von Osteonekrose des Kiefers hin.
• +Krebspatienten sollten eine gute Mundhygiene aufrechterhalten und sollten vor Beginn der Behandlung mit Bisphosphonaten eine zahnärztliche Untersuchung unter Berücksichtigung angemessener zahnmedizinischer Prävention haben.
• +Während der Behandlung mit Bisphosphonaten sollte bei diesen Patienten wenn möglich auf invasive Zahnbehandlungen verzichtet werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, können zahnchirurgische Eingriffe den Zustand verschlimmern. Für Patienten, die eine Zahnbehandlung benötigen, liegen keine Daten vor, die nahelegen, dass eine Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten zur Reduktion des Risikos einer Osteonekrose des Kiefers führt. Die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes sollte den Therapieplan aufgrund der Nutzen-Risiko-Beurteilung für jeden einzelnen Patienten bestimmen.
• -Unter der Therapie mit Biphosphonaten wurden atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die über längere Zeit gegen Osteoporose behandelt wurden. Diese transversalen Frakturen oder kurzen Schrägfrakturen können an jeder Stelle entlang des Femurs von knapp unterhalb des Trochanter minor bis zu den Kondylen auftreten. Diese Frakturen treten nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma auf und manche Patienten verspüren bereits Wochen bis Monate vor der Ausbildung einer vollständigen Femurfraktur Schmerzen im Oberschenkel oder im Bereich der Leiste, oftmals verbunden mit röntgenologischen Merkmalen einer Stressfraktur. Die Frakturen treten häufig bilateral auf; daher sollte bei Patienten, die mit Biphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur erleiden, auch der kontralaterale Femur untersucht werden. Auch wurde eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte bis zu einer Beurteilung des Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung ein Abbruch der Therapie mit Biphosphonaten erwogen werden. Atypische Femurfrakturen wurden bei Tumor-Patienten berichtet, die mit Zoledronsäure 4 mg behandelt wurden.
• -Die Patienten sollten während der Zoledronat Actavis Onko 4 mg-Therapie angewiesen werden, jegliche Hüft- oder Knie-Schmerzen oder Schmerzen in der Leiste zu berichten; Patienten mit solchen Symptomen sollten auf eine unvollständige Femurfraktur untersucht werden.
• +Unter der Therapie mit Bisphosphonaten wurden atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die über längere Zeit gegen Osteoporose behandelt wurden. Diese transversalen Frakturen oder kurzen Schrägfrakturen können an jeder Stelle entlang des Femurs von knapp unterhalb des Trochanter minor bis zu den Kondylen auftreten. Diese Frakturen treten nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma auf und manche Patienten verspüren bereits Wochen bis Monate vor der Ausbildung einer vollständigen Femurfraktur Schmerzen im Oberschenkel oder im Bereich der Leiste, oftmals verbunden mit röntgenologischen Merkmalen einer Stressfraktur. Die Frakturen treten häufig bilateral auf; daher sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur erleiden, auch der kontralaterale Femur untersucht werden. Auch wurde eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte bis zu einer Beurteilung des Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung ein Abbruch der Therapie mit Bisphosphonaten erwogen werden. Atypische Femurfrakturen wurden bei Tumor-Patienten berichtet, die mit Zoledronsäure 4 mg behandelt wurden.
• +Die Patienten sollten während der Zoledronat Actavis Onko-Therapie angewiesen werden, jegliche Hüft- oder Knie-Schmerzen oder Schmerzen in der Leiste zu berichten; Patienten mit solchen Symptomen sollten auf eine unvollständige Femurfraktur untersucht werden.
• +Hypokalzämie
• +Über Hypokalzämie wurde bei Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden, berichtet. Kardiale Arrhythmien und neurologische unerwünschte Wirkungen (Krampfanfälle, Tetanie und Gefühlslosigkeit) wurden als Folge bei Fällen von schwerer Hypokalzämie berichtet. In einigen Fällen kann die Hypokalzämie lebensbedrohlich sein. Vorsicht ist angezeigt, wenn Zoledronat Actavis Onko gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die eine Hypokalzämie verursachen, da diese eine synergistische Wirkung haben können und dies zu einer schweren Hypokalzämie führen kann (s. «Interaktionen»). Vor Einleitung einer Behandlung mit Zoledronat Actavis Onko sollte der Serumkalzium-Spiegel gemessen und eine Hypokalzämie muss behoben werden. Den Patienten sollte ausreichend Kalzium und Vitamin D gegeben werden.
• +Muskuloskelettale Schmerzen
• +Während der Marktüberwachung wurde unter Anwendung von Bisphosphonaten (einschliesslich Zoledronat) über Fälle schwerer und teilweise invalidisierender Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet. Diese Schmerzen traten in einigen Fällen bereits innerhalb des ersten Tages, in anderen Fällen erst mehrere Monate nach Therapiebeginn auf. In den meisten Fällen waren die Schmerzen bei Absetzen des Präparates reversibel. Bei einem Teil der Patienten kam es bei erneuter Anwendung desselben oder eines anderen Bisphosphonates zu einem Wiederauftreten der Symptome.
• +Fertilität
• +Bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Daten beim Menschen gibt es nicht.
• +
• -In klinischen Studien wurde Zoledronsäure gemeinsam mit häufig verwendeten Zytostatika sowie mit Diuretika, Antibiotika und Analgetika angewendet, ohne dass klinisch erkennbare Wechselwirkungen festgestellt wurden.
• -Spezielle klinische Interaktionsstudien wurden nicht durchgeführt. Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden verabreicht werden, weil beide Substanzklassen einen additiven kalziumsenkenden Effekt zeigen können, der zu erniedrigten Serumkalzium-Spiegeln über längere Zeiträume als erforderlich führen kann.
• -Vorsicht ist geboten, wenn Zoledronat Actavis Onko zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die möglicherweise ebenfalls die Nierenfunktion beeinträchtigen könnten.
• -Es ist auch auf eine möglicherweise während der Behandlung auftretende Hypomagnesiämie zu achten.
• -Bei Patienten mit multiplem Myelom kann das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion erhöht sein, wenn intravenös gegebene Bisphosphonate zusammen mit Thalidomid angewendet werden.
• +Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden, oder Calcitonin oder Loop-Diuretika verabreicht werden, weil diese Substanzklassen einen additiven kalziumsenkenden Effekt zeigen können, der zu erniedrigten Serumkalzium-Spiegeln über längere Zeiträume als erforderlich führen kann (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Vorsicht ist geboten, wenn Zoledronat Actavis Onko zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die möglicherweise ebenfalls die Nierenfunktion beeinträchtigen könnten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Verabreichung von Zoledronat Actavis Onko mit Angiogenesehemmern, da eine vermehrte Häufigkeit von Kiefernekrosen beobachtet wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln behandelt wurden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Es besteht ein mögliches Risiko für eine Schädigung des Foeten (z.B. Skelett- und andere Abnormalitäten), wenn eine Frau während einer Behandlung mit einem Bisphosphonat schwanger wird (s. «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter müssen, falls eine Behandlung nicht vermeidbar ist oder nicht verschoben werden kann, während einer Behandlung mit Zoledronat Actavis Onko eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Zoledronsäure wird in die Knochenmatrix eingelagert und nach Abschluss der Behandlung allmählich wieder freigesetzt, was Wochen bis Jahre dauern kann. Die Grösse der freisetzbaren Menge ist abhängig von der verabreichten Gesamtdosis. Die systemische Exposition aufgrund dieser Freisetzung ist nicht bekannt und das daraus resultierende Risiko im Falle einer Schwangerschaft kann nicht abgeschätzt werden.
• -In reproduktionstoxikologischen Studien wurden bei Ratten embryotoxische und teratogene Effekte beobachtet. Beim Kaninchen traten keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen auf, allerdings konnten wegen maternotoxischen Effekten keine wesentlich übertherapeutische Dosen appliziert werden.
• -Weil keine Erfahrungen mit Zoledronat Actavis Onko während der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen vorliegen, sollte Zoledronat Actavis Onko während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Studien bei Ratten haben reproduktionstoxikologische Effekte gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
• +Zoledronat Actavis Onko darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Unerwünschte Wirkungen von Zoledronat Actavis Onko sind vergleichbar mit denjenigen, die für andere Bisphosphonate berichtet wurden und können bei ca. einem Drittel der Patienten erwartet werden. Am häufigsten sind grippeähnliche Symptome (bei ca. 9% der Patienten) einschliesslich Knochenschmerzen (9,1%), Fieber (7,2%), Müdigkeit (4,1%), Schüttelfrost (2,9%), Arthralgie und Myalgie (ca. 3%). Es gibt keine Informationen darüber, ob diese unerwünschten Wirkungen reversibel sind.
• -Die verminderte Kalziumausscheidung im Urin geht häufig mit einer asymptomatischen und nicht behandlungsbedürftigen Abnahme des Serumphosphatspiegels einher (20% der Patienten). Der Serumkalziumspiegel kann auf asymptomatische, hypokalzämische Werte abfallen (ca. 3% der Patienten).
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind in klinischen Studien hauptsächlich nach chronischer Behandlung mit Zoledronsäure aufgetreten.
• +Die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen, die bei Patienten unter einer Behandlung mit Zoledronsäure in den zugelassenen Indikationen berichtet wurden, sind: anaphylaktische Reaktion, unerwünschte Wirkungen am Auge, Kieferosteonekrose, atypische Femurfraktur, Vorhofflimmern, Nierenfunktionsstörung, Akute-Phase-Reaktion und Hypokalzämie.
• +Unerwünschte Wirkungen von Zoledronat Actavis Onko sind vergleichbar mit denjenigen, die für andere Bisphosphonate berichtet wurden und können bei ca. einem Drittel der Patienten erwartet werden. Am häufigsten sind Influenza-ähnliche Symptome einschliesslich Knochenschmerzen (9,1%), Fieber (7,2%), Müdigkeit (4,1%), Schüttelfrost (2,9%), Arthralgie und Myalgie (ca. 3%) sowie Arthritis mit einhergehender Gelenkschwellung. Diese unerwünschten Wirkungen klingen gewöhnlich innerhalb weniger Tage ab.
• +Eine Akute-Phase Reaktion geht mit verschiedenen Symptomen einher, wie Grippe-ähnlichen Symptomen, Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost und Knochenschmerzen. Im Allgemeinen setzen diese Symptome innerhalb von 3 Tagen nach der Zoledronsäure-Infusion ein: sie verschwinden üblicherweise innerhalb weniger Tage. Die Symptomatik ist auch bekannt unter den Bezeichnungen «flu-like» oder «post-dose»-Symptome.
• +Die verminderte Kalziumausscheidung im Urin geht sehr häufig mit einer asymptomatischen und nicht behandlungsbedürftigen Abnahme des Serumphosphatspiegels einher. Der Serumkalziumspiegel kann häufig auf asymptomatische, hypokalzämische Werte abfallen.
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, Urtikaria, anaphylaktische Reaktion/Schock.
• +Stoffwechsel und Ernährung
• +Sehr häufig: Hypophosphatämie.
• +Häufig: Hypokalzämie.
• +Gelegentlich: Hypomagnesiämie, Hypokaliämie.
• +Selten: Hyperkaliämie, Hypernatriämie.
• -Gelegentlich: Unruhe, Beklemmung, Schlafstörungen.
• -Selten: Verwirrung.
• +Häufig: Schlafstörungen.
• +Gelegentlich: Unruhe, Beklemmung.
• +Selten: Verwirrungszustand.
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Geschmacksstörungen, Hypästhesie, Hyperästhesie, Tremor.
• +Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesien.
• +Gelegentlich: Schwindel, Geschmacksstörungen, Hypästhesie, Hyperästhesie, Tremor, Schläfrigkeit.
• +Sehr selten: Konvulsionen, Hypoästhesie und Tetanie (als Folge von Hypokalzämie).
• -Gelegentlich: Verschwommenes Sehen.
• -Sehr selten: Uveitis, Episkleritis.
• -Herz-Kreislauf-System
• -Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie.
• -Selten: Bradykardie.
• -Atemwege, Erkrankungen des Thorax und Mediastinalraums
• +Gelegentlich: Verschwommenes Sehen, Skleritis, Orbitaentzündung.
• +Selten: Uveitis.
• +Sehr selten: Episkleritis.
• +Funktionsstörungen des Herzens
• +Gelegentlich: Vorhofflimmern.
• +Selten: Bradykardie, Herzarrhythmien (als Folge von Hypokalzämie).
• +Funktionsstörungen der Gefässe
• +Häufig: Hypertonie.
• +Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie bis hin zu Ohnmacht/Kreislaufkollaps.
• +Atmungsorgane
• +Selten: interstitielle Lungenerkrankung.
• +Sehr selten: Bronchospasmus.
• -Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit.
• -Gelegentlich: Durchfall, Verstopfung, abdominale Schmerzen, Dyspepsie, Stomatitis, trockener Mund.
• +Häufig: Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Konstipation.
• +Gelegentlich: Durchfall, abdominale Schmerzen, Dyspepsie, Stomatitis, trockener Mund.
• -Gelegentlich: Pruritus, Ausschlag (einschliesslich erythematöser und makulärer Ausschlag), verstärktes Schwitzen.
• +Häufig: verstärktes Schwitzen.
• +Gelegentlich: Pruritus, Ausschlag (einschliesslich erythematöser und makulärer Ausschlag).
• -Häufig: Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, genera­lisierte Schmerzen.
• -Gelegentlich: Muskelkrämpfe.
• +Häufig: Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, Gelenksteifigkeit.
• +Gelegentlich: Muskelspasmen, Osteonekrose des Kiefers (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen, Arthritis und Gelenkschwellung als Symptom einer Akutphasereaktion.
• -Häufig: Nierenfunktionsstörungen.
• +Häufig: Nierenfunktionsstörungen, Erhöhung des Serum-Kreatinins und des Serum-Harnstoffs.
• -Häufig: Fieber, grippeähnliche Symptome (einschliesslich Müdigkeit, Schüttelfrost, Krankheitsgefühl, Flush).
• -Gelegentlich: Asthenie, periphere Ödeme, Reaktionen an der Infusionsstelle (einschliesslich Schmerz, Irritationen, Schwellung, Induration), Thoraxschmerzen, Gewichtszunahme.
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Hypophosphatämie.
• -Häufig: Erhöhung des Serum-Kreatinins und Serum-Harnstoffs, Hypokalzämie.
• -Gelegentlich: Hypomagnesiämie, Hypokaliämie.
• -Selten: Hyperkaliämie, Hypernatriämie.
• -Postmarketing
• -Fälle von Osteonekrose (vor allem der Kiefer) wurden bei Patienten beschrieben, die mit Bisphosphonaten, einschliesslich Zoledronsäure, behandelt wurden. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis. Die Mehrheit der Meldungen bezog sich auf Krebspatienten nach erfolgter Zahnextraktion oder anderen Zahnoperationen. Die Osteonekrose der Kiefer hat mehrere dokumentierte Risikofaktoren wie gleichzeitige Behandlung (mit z.B. Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroide) und Begleiterkrankungen der Krebserkrankung (z.B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen, vorbestehende Erkrankungen des Mundbereichs). Obwohl eine Kausalität nicht bestimmt werden kann, sollte eine Zahnoperation vermieden werden, da sich die Genesungszeit verlängern könnte (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hauptsächlich bei Patienten mit grundlegenden Risikofaktoren wurden Ohnmacht oder Kreislaufkollaps infolge von Hypotonie gemeldet. In sehr seltenen Fällen Vorhofflimmern, anaphylaktische Reaktion/Schock und Urtikaria.
• -Selten: Schwere Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen.
• -Sehr selten: Somnolenz, Bronchokonstriktion, Skleritis und Augenhöhlenentzündung.
• -Atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen (Klasseneffekt der Biphosphonate) wurden berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufig: generalisierte Körperschmerzen, Akute-Phase-Reaktion, Fieber, grippeähnliche Symptome (einschliesslich Müdigkeit, Schüttelfrost, Krankheitsgefühl, Flush), periphere Ödeme, Asthenie.
• +Gelegentlich: Reaktionen an der Infusionsstelle (einschliesslich Schmerz, Irritationen, Schwellung, Induration, Rötung), Thoraxschmerzen, Gewichtszunahme.
• -Die Zahl der Patienten mit einem SRE betrug bei Zoledronsäure 44%, bei Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall –7,9%, 3,7%).
• -606 Patienten wurden weitere 12 Monate behandelt.
• -Die Ergebnisse der globalen Analyse der Kerndaten sowie der Extensionsdaten, zeigten eine mindestens vergleichbare Wirksamkeit für die Prävention von SREs mit Zoledronsäure 4 mg wie mit 90 mg Pamidronat: Die Anzahl SREs betrug bei Zoledronsäure 48%, bei Pamidronat 52% (95% Konfidenzintervall –9,3%, 2,5%). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte eine zusätzliche 16% Risiko-Abnahme für die Zoledronsäure-Gruppe im Vergleich mit der Pamidronat-Gruppe (p= 0,03).
• -In einer 15-monatigen Studie bei Prostatakarzinom (214 Männer erhielten Zoledronsäure 4 mg und 208 Plazebo) wurde für Zoledronsäure ein signifikanter Vorteil gegenüber Plazebo gezeigt, und zwar sowohl hinsichtlich der Anzahl an Patienten, die mindestens ein SRE erlitten (33% für Zoledronsäure 4 mg vs. 44% für Plazebo; p= 0,021), wie auch in der medianen Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs (Risk-ratio 0,672 [0,492, 0,918] p= 0,012).
• -186 Patienten wurden weitere 9 Monate behandelt. SREs bei Zoledronsäure 38%, bei Plazebo 49% (p= 0,028). Auch die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs wurde durch Zoledronsäure 4 mg verzögert (488 Tage für Zoledronsäure 4 mg vs. 321 Tage für Plazebo; p= 0,009). Zoledronsäure verringerte darüber hinaus die jährliche Anzahl von SREs (skelettale Morbiditätsrate) pro Patient (0,77 für Zoledronsäure vs. 1,47 für Plazebo; p= 0,005). Eine Analyse hinsichtlich des Auftretens multipler Ereignisse zeigte in der Zoledronsäure-Gruppe eine 36%ige Risikoreduktion für das Auftreten von SREs im Vergleich zu Plazebo (p= 0,002). Schmerzmessungen wurden zu Behandlungsbeginn und in periodischen Abständen während der Studie durchgeführt. Patienten unter Zoledronsäure berichteten über eine geringere Schmerzzunahme als Patienten unter Plazebo. Dieser Unterschied war nach 3, 9, 21 und 24 Monaten signifikant. Weniger Zoledronsäure-Patienten erlitten eine pathologische Fraktur. Die Behandlungseffekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt.
• -In einer Studie wurden 407 Patienten mit anderen soliden Tumoren mit Knochenmetastasen mit Zoledronsäure vs. Plazebo über 9 Monate verglichen. In die Extension wurden 101 Patienten aufgenommen, 26 wurden insgesamt 21 Monate behandelt. Es fand sich nach 9 Monaten ein signifikant verlängertes Zeitintervall bis zum ersten SRE (p= 0,03), aber kein signifikanter Unterschied in der Anzahl Patienten mit einem SRE, im Vergleich zu Plazebo. Nach 9 Monaten hatten 38% der Patienten unter Zoledronsäure mindestens ein SRE (+ HCM) vs. 44% der Patienten aus der Plazebo-Gruppe (p= 0,127), bzw. 39% vs. 48% (p= 0,039) nach Ende der Extension.
• -Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs betrug 236 Tage für Zoledronsäure vs. 155 Tage für Plazebo (p= 0,009) und die jährliche Anzahl von SREs pro Patient (skelettale Morbiditätsrate) 1,74 für Zoledronsäure vs. 2,71 für Plazebo (p= 0,012). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte in der Zoledronsäure-Gruppe eine 30,7%ige Risikoreduktion für SREs im Vergleich zu Plazebo (p= 0,003). Der Behandlungs-Effekt schien bei NSCLC-Patienten geringer zu sein, als bei Patienten mit anderen soliden Tumoren.
• -Während in den vorher genannten Studien keine wesentliche Beeinflussung der Knochenschmerzen dokumentiert wurde, konnte dies in einer in Japan durchgeführten Studie an 228 Frauen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen gezeigt werden. Es handelt sich um eine doppelblinde Placebokontrollierte Studie, in welcher entweder Zoledronsäure 4 mg oder Placebo über 48 Wochen verabreicht wurde. Das Verhältnis der Skelettkomplikationen bei Zoledronsäure zu Placebo war 0,61 (p= 0,027). Bei den mit Zoledronsäure behandelten Patienten wurde im Brief Pain Inventory (BPI) ab 4 Wochen nach Behandlungsbeginn eine Verbesserung der Knochenschmerzen beobachtet.
• +Die Zahl der Patienten mit einem SRE betrug bei Zoledronsäure 44%, bei Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall: –7,9%, 3,7%). 606 Patienten wurden weitere 12 Monate behandelt.
• +Die Ergebnisse der globalen Analyse der Kerndaten sowie der Extensionsdaten, zeigten eine mindestens vergleichbare Wirksamkeit für die Prävention von SREs mit Zoledronsäure 4 mg wie mit 90 mg Pamidronat: Die Anzahl SREs betrug bei Zoledronsäure 48%, bei Pamidronat 52% (95% Konfidenzintervall: –9,3%, 2,5%). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte eine zusätzliche 16% Risiko-Abnahme für die Zoledronsäure-Gruppe im Vergleich mit der Pamidronat-Gruppe (p= 0.03).
• +In einer 15-monatigen Studie bei Prostatakarzinom (214 Männer erhielten Zoledronsäure 4 mg und 208 Plazebo) wurde für Zoledronsäure ein signifikanter Vorteil gegenüber Plazebo gezeigt, und zwar sowohl hinsichtlich der Anzahl an Patienten, die mindestens ein SRE erlitten (33% für Zoledronsäure 4 mg vs. 44% für Plazebo; p= 0.021), wie auch in der medianen Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs (Risk-ratio 0,672 [0,492, 0,918] p= 0.012).
• +186 Patienten wurden weitere 9 Monate behandelt. SREs bei Zoledronsäure 38%, bei Plazebo 49% (p= 0.028). Auch die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs wurde durch Zoledronsäure 4 mg verzögert (488 Tage für Zoledronsäure 4 mg vs. 321 Tage für Plazebo; p= 0.009). Zoledronsäure verringerte darüber hinaus die jährliche Anzahl von SREs (skelettale Morbiditätsrate) pro Patient (0.77 für Zoledronsäure vs. 1.47 für Plazebo; p= 0.005). Eine Analyse hinsichtlich des Auftretens multipler Ereignisse zeigte in der Zoledronsäure-Gruppe eine 36%ige Risikoreduktion für das Auftreten von SREs im Vergleich zu Plazebo (p= 0.002). Schmerzmessungen wurden zu Behandlungsbeginn und in periodischen Abständen während der Studie durchgeführt. Patienten unter Zoledronsäure berichteten über eine geringere Schmerzzunahme als Patienten unter Plazebo. Dieser Unterschied war nach 3, 9, 21 und 24 Monaten signifikant. Weniger Zoledronsäure-Patienten erlitten eine pathologische Fraktur. Die Behandlungseffekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt.
• +In einer Studie wurden 407 Patienten mit anderen soliden Tumoren mit Knochenmetastasen mit Zoledronsäure vs. Plazebo über 9 Monate verglichen. In die Extension wurden 101 Patienten aufgenommen, 26 wurden insgesamt 21 Monate behandelt. Es fand sich nach 9 Monaten ein signifikant verlängertes Zeitintervall bis zum ersten SRE (p= 0.03), aber kein signifikanter Unterschied in der Anzahl Patienten mit einem SRE, im Vergleich zu Plazebo. Nach 9 Monaten hatten 38% der Patienten unter Zoledronsäure mindestens ein SRE (+ HCM) vs. 44% der Patienten aus der Plazebo-Gruppe (p= 0.127), bzw. 39% vs. 48% (p= 0.039) nach Ende der Extension.
• +Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs betrug 236 Tage für Zoledronsäure vs. 155 Tage für Plazebo (p= 0.009) und die jährliche Anzahl von SREs pro Patient (skelettale Morbiditätsrate) 1,74 für Zoledronsäure vs. 2,71 für Plazebo (p= 0.012). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte in der Zoledronsäure-Gruppe eine 30,7%ige Risikoreduktion für SREs im Vergleich zu Plazebo (p= 0.003). Der Behandlungs-Effekt schien bei NSCLC-Patienten geringer zu sein, als bei Patienten mit anderen soliden Tumoren.
• +Während in den vorher genannten Studien keine wesentliche Beeinflussung der Knochenschmerzen dokumentiert wurde, konnte dies in einer in Japan durchgeführten Studie an 228 Frauen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen gezeigt werden. Es handelt sich um eine doppelblinde Placebokontrollierte Studie, in welcher entweder Zoledronsäure 4 mg oder Placebo über 48 Wochen verabreicht wurde. Das Verhältnis der Skelettkomplikationen bei Zoledronsäure zu Placebo war 0,61 (p= 0.027). Bei den mit Zoledronsäure behandelten Patienten wurde im Brief Pain Inventory (BPI) ab 4 Wochen nach Behandlungsbeginn eine Verbesserung der Knochenschmerzen beobachtet.
• -Zoledronsäure zeigt keine Affinität zu Blutzellen. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 56% und ist unabhängig von der Zoledronsäurekonzentration.
• +Zoledronsäure zeigt geringe Affinität zu menschlichen Blutzellen bei einem mittleren Blut/Plasmakonzentrationsverhältnis von 0,59 in einem Konzentrationsbereich von 30 ng/ml bis 5000 ng/ml. Die Plasmaproteinbindung ist gering mit einer ungebundenen Fraktion im Bereich von 60% bei 2 ng/ml bis 77% bei 2000 ng/ml Zoledronsäure.
• -Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. Zoledronsäure wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Aus dem Knochengewebe wird Zoledronsäure sehr langsam zurück in den systemischen Kreislauf abgegeben und mit einer Halbwertszeit (t ½γ ) von mindestens 146 h über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosierung 5,04 ± 2,5 l/h und wird durch Geschlecht, Alter, Rasse und Körpergewicht nicht beeinflusst.
• +Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. Zoledronsäure wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Aus dem Knochengewebe wird Zoledronsäure sehr langsam zurück in den systemischen Kreislauf abgegeben und mit einer Halbwertszeit (t½γ) von mindestens 146 h über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosierung 5,04 ± 2,5 l/h.
• -Die Ausscheidung von intravenös verabreichter Zoledronsäure verläuft in zwei Phasen: Eine schnelle, biphasige Elimination aus der systemischen Zirkulation mit Halbwertszeiten von 0,24 h (t ½α ) und 1,8 h (t ½β ), gefolgt von einer langandauernden Eliminationsphase. Auch nach Mehrfachgabe (alle 28 Tage) kommt es nicht zu einer Akkumulation des Wirkstoffs im Plasma.
• +Die Ausscheidung von intravenös verabreichter Zoledronsäure verläuft in zwei Phasen: Eine schnelle, biphasige Elimination aus der systemischen Zirkulation mit Halbwertszeiten von 0,24 h (t½α) und 1,8 h (t½β), gefolgt von einer langandauernden Eliminationsphase. Auch nach Mehrfachgabe (alle 28 Tage) kommt es nicht zu einer Akkumulation des Wirkstoffs im Plasma.
• -Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• +Linearität/Nicht-Linearität
• +Die Pharmakokinetik von Zoledronsäure ist Dosis-unabhängig.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Patienten mit Leberinsuffizienz: Pharmakokinetische Daten zu Zoledronsäure bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. In Tierstudien wurden <3% der verabreichten Dosis in den Faeces wiedergefunden. Dies deutet darauf hin, dass die Leberfunktion keine relevante Rolle für die Pharmakokinetik von Zoledronsäure spielt.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz: Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75 ± 33% der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchten Tumorpatienten im Mittel bei 84 ± 29 ml/min (von 22 bis 143 ml/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 ml/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72% derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 ml/min betragen würde. Für Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) liegen nur wenige pharmakokinetische Daten vor.
• +Patienten mit Leberinsuffizienz: Pharmakokinetische Daten zu Zoledronsäure bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen nicht vor. Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. In Tierstudien wurden <3% der verabreichten Dosis in den Faeces wiedergefunden. Dies deutet darauf hin, dass die Leberfunktion keine relevante Rolle für die Pharmakokinetik von Zoledronsäure spielt.
• +Patienten mit Niereninsuffizienz: Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75 ± 33% der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchten Tumorpatienten im Mittel bei 84 ± 29 ml/min (von 22 bis 143 ml/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 ml/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72% derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 ml/min betragen würde. Die Anwendung von Zoledronat Actavis Onko ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Einfluss von Geschlecht, Alter und Rasse
• +Die drei pharmakokinetischen Studien, die bei Krebspatienten mit Knochenmetastasen durchgeführt wurden, lassen keinen Einfluss von Geschlecht, Rasse, Alter (Bereich 38 bis 84 Jahre) und Körpergewicht auf die gesamte Zoledronsäure-Clearance erkennen.
• +Toxikologische Untersuchungen
• +In Bolus-Studien wurde Zoledronsäure in Dosen bis zu 0,02 mg/kg/Tag während 4 Wochen Ratten subkutan und Hunden intravenös verabreicht und gut vertragen. Die Gabe von 0,001 mg/kg/Tag subkutan an Ratten und von 0,005 mg/kg einmal alle zwei bis drei Tage intravenös an Hunden während bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut vertragen. Nierentoxizitätsstudien wurden an Ratten und Hunden durchgeführt. Die intravenöse Infusion bis zu 0,6 mg/kg bei Ratten und bis zu 0,25 mg/kg bei Hunden wurde gut vertragen, wobei die Verabreichungsintervalle unterschiedlich waren.
• +Der häufigste Befund in Studien mit wiederholter Gabe bei nahezu allen Dosierungen war eine vermehrte primäre Spongiosa in der Metaphyse der Röhrenknochen bei wachsenden Tieren, was die pharmakologische antiresorptive Aktivität der Substanz widerspiegelt.
• +Bei parenteraler Verabreichung von Zoledronsäure wurde die Niere als Hauptzielorgan für Toxizität ermittelt.
• -Bei der Ratte führte die subkutane Gabe von Zoledronsäure bei Dosen von ≥0,2 mg/kg zu teratogenen Effekten. Bei 0,1 mg/kg kam es beim Kaninchen zu keiner teratogenen oder fetotoxischen Wirkung, aber zu maternotoxischen Effekten.
• -Mutagenität und Kanzerogenität
• -In den durchgeführten Mutagenitätstests erwies sich Zoledronsäure als nicht mutagen. In den Studien zur Kanzerogenität gab es keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.
• -Allerdings wurde dabei Zoledronsäure oral verabreicht, ohne dass die systemische Exposition der Tiere bekannt ist.
• +In einer Studie zur Fertilität und Embryonalentwicklung bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Bei 0,03 mg/kg/Tag wurden Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet. Bei 0,01 mg/kg/Tag traten Dystocie, erschwerter Geburtsvorgang und peripartale Mortalität der Muttertiere auf. Bei den Nachkommen war bei 0,1 mg/kg/Tag die Viabilität und das Körpergewicht reduziert.
• +Untersuchungen zur Teratogenität wurden in zwei Tierspezies durchgeführt mit subkutaner Verabreichung von Zoledronsäure. Teratogenität wurde in Ratten bei maternotoxischen Dosen von ≥0,2 mg/kg/Tag beobachtet und manifestierte sich durch äusserliche, viszerale und skelettartige Missbildungen. Skelettvariationen traten bereits bei der tiefsten Dosis von 0,1 mg/kg/Tag auf. Beim Kaninchen traten maternotoxische Effekte wie Aborte und Mortalität bei 0,1 mg/kg/Tag auf, welche möglicherweise im Zusammenhang mit einer Arzneimittel-induzierten Hypokalzämie standen. Es wurde keine teratogene oder fetotoxische Wirkung bei Kaninchen beobachtet, wobei die Anzahl der auswertbaren Föten aufgrund der oben erwähnten Maternotoxizität gering war.
• +Mutagenität
• +In den durchgeführten Mutagenitätstests erwies sich Zoledronsäure in vitro und in vivo als nicht mutagen.
• +Kanzerogenität
• +In den Studien zur Kanzerogenität bei Nagern gab es keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial. Allerdings wurde dabei Zoledronsäure oral verabreicht, ohne dass die systemische Exposition der Tiere bekannt ist.
• -Das aufgezogene Volumen des Konzentrates muss mit 100 ml 0,9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiter verdünnt werden. Die Dosis soll als einzelne intravenöse Infusion gegeben werden, welche nicht weniger als 15 Min. dauern darf.
• +Das aufgezogene Volumen des Konzentrates muss mit 100 ml 0,9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiter verdünnt werden. Die Dosis sollte als einzelne intravenöse Infusion gegeben werden, welche nicht weniger als 15 min dauern sollte.
• - Menge CHF SM Rückerstattungskat.
• -ZOLEDRONAT Actavis Onko 4 mg/5ml (nH) Durchstechflasche 5 ml (nH) B
• -
• +Zoledronat Actavis Onko 4 mg /5 ml:
• +Packungen zu 1 Durchstechflasche mit Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung [B]
• -September 2011.
• +September 2014.