• -OEMéd
• -Excipients: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad injectabilia pro 5 ml.
• +Excipients: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad injectabilia pro 5 ml.
• -Flacon perforable de concentré pour preparation d’une solution de perfusion à 4 mg Acidum Zoledronicum anhydricum.
• +Flacon perforable de concentré pour preparation d'une solution de perfusion à 4 mg Acidum Zoledronicum anhydricum.
• -Traitement de l’hypercalcémie maligne (HCM).
• +Traitement de l'hypercalcémie maligne (HCM), définie par une calcémie corrigée en fonction de l'albumine (cCa) >12,0 mg/dl [3,0 mmol/l].
• -Zoledronat Actavis Onko ne doit pas être mélangé avec des solutions pour perfusion contenant du calcium ou d’autres cations bivalents (telles qu’une solution de Ringer lactate) et doit être administré en solution intraveineuse unique dans une voie séparée de tous les autres médicaments.
• -Posologie chez l’adulte et le sujet âgé
• -La dose recommandée est de 4 mg. Le concentré pour perfusion Zoledronat Actavis Onko (4 mg/5 ml) est dilué avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de solution de glucose à 5%, puis administré sous forme de perfusion. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Avant l’administration de Zoledronat Actavis Onko, l’état hydrique du patient doit être contrôlé. Selon l’état clinique, un apport de liquide peut être nécessaire.
• -Administrer une perfusion unique lors d’hypercalcémie maligne (calcémie corrigée en fonction de l’albumine ≥3,0 mmol/l ou 12 mg/dl).
• -Lors de métastases osseuses et de myélome multiple, Zoledronat Actavis Onko est administré toutes les 3 à 4 semaines. Les patients devraient recevoir un supplément de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour par voie orale.
• -Posologie en cas d’insuffisance rénale
• -Le traitement par Zoledronat Actavis Onko des patients avec HCM (hypercalcémie maligne) et insuffisance rénale sévère ne doit être envisagé qu’après une appréciation soigneuse du rapport bénéfice/risques. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatinine sérique ≥400 µmol/l ou ≥4,5 mg/dl étaient exclus. Aucune adaptation de la posologie n’est requise chez les patients avec HCM dont la créatinine sérique est <400 µmol/l ou <4,5 mg/dl.
• -Il est recommandé de contrôler les valeurs de créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) au début du traitement par Zoledronat Actavis Onko de patients atteints d’un myélome multiple ou de métastases osseuses d’une tumeur solide. La CLcr est calculée à partir de la concentration sérique de la créatinine à l’aide de la formule de Cockroft-Gault. Il est déconseillé de mettre en route un traitement de Zoledronat Actavis Onko chez les patients présentant déjà une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min). Les patients ayant une créatinine sérique >265 µmol/l ou >3,0 mg/dl étaient exclus des études cliniques sur l’acide zolédronique.
• -Chez les patients présentant des métastases osseuses et une insuffisance rénale légère à modérée (CLcr 30–60 ml/min) avant le début du traitement, on recommande les doses suivantes de Zoledronat Actavis Onko.
• -Lors de CLcr <30 ml/min, le traitement par Zoledronat Actavis Onko n’est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions»). Lors de CLcr >60 ml/min, 4,0 mg; lors de CLcr 50–60 ml/min, 3,5 mg; lors de CLcr 40–49 ml/min, 3,3 mg; lors de CLcr 30–39 ml/min, 3,0 mg.
• -Ces dosages ont été calculés en admettant une AUC cible de 0,66 (mg × h/l) (CLcr = 75 ml/min). On s’attend à ce que les doses réduites chez les patients avec insuffisance rénale permettent de parvenir à la même AUC que celle mesurée chez les patients ayant une CLcr de 75 ml/min.
• +Zoledronat Actavis Onko ne doit pas être mélangé avec des solutions pour perfusion contenant du calcium ou d'autres cations bivalents (telles qu'une solution de Ringer lactate) et doit être administré en solution intraveineuse unique dans une voie séparée de tous les autres médicaments pendant au moins 15 minutes.
• +Posologie chez l'adulte et le sujet âgé
• +La dose recommandée est de 4 mg d'acide zolédronique. Le concentré pour perfusion Zoledronat Actavis Onko (4 mg/5 ml) est dilué avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de solution de glucose à 5%, puis administré sous forme de perfusion. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Avant l'administration de Zoledronat Actavis Onko, l'état hydrique du patient doit être contrôlé. Selon l'état clinique, un apport de liquide peut être nécessaire.
• +Il faut administrer une perfusion unique lors d'hypercalcémie maligne (calcémie corrigée en fonction de l'albumine ≥3,0 mmol/l ou 12 mg/dl).
• +Lors de métastases osseuses et de myélome multiple, Zoledronat Actavis Onko devra être administré toutes les 3 à 4 semaines. Les patients devraient recevoir un supplément de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour par voie orale.
• +Posologie en cas d'insuffisance rénale
• +Le traitement par Zoledronat Actavis Onko des patients avec hypercalcémie maligne (HCM) et insuffisance rénale sévère ne doit être envisagé qu'après une appréciation soigneuse du rapport bénéfice/risques. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatinine sérique ≥400 µmol/l ou ≥4,5 mg/dl étaient exclus. Aucune adaptation de la posologie n'est requise chez les patients avec HCM dont la créatinine sérique est <400 µmol/l ou <4,5 mg/dl.
• +Il est recommandé de contrôler les valeurs de créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) au début du traitement par Zoledronat Actavis Onko de patients atteints d'un myélome multiple ou de métastases osseuses d'une tumeur solide. La CLcr est calculée à partir de la concentration sérique de la créatinine à l'aide de la formule de Cockroft-Gault. Il est déconseillé de mettre en route un traitement de Zoledronat Actavis Onko chez les patients présentant déjà une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min). Les patients ayant une créatinine sérique >265 µmol/l ou >3,0 mg/dl étaient exclus des études cliniques sur l'acide zolédronique.
• +Chez les patients présentant des métastases osseuses et une insuffisance rénale légère à modérée (CLcr 30–60 ml/min) avant le début du traitement, on recommande les doses suivantes de Zoledronat Actavis Onko:
• +Lors de CLcr <30 ml/min, le traitement par Zoledronat Actavis Onko n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions»). Lors de CLcr >60 ml/min, 4,0 mg; lors de CLcr 50–60 ml/min, 3,5 mg; lors de CLcr 40–49 ml/min, 3,3 mg et lors de CLcr 30–39 ml/min, 3,0 mg.
• +Ces dosages ont été calculés en admettant une AUC cible de 0,66 (mg × h/l) (CLcr = 75 ml/min). On s'attend à ce que les doses réduites chez les patients avec insuffisance rénale permettent de parvenir à la même AUC que celle mesurée chez les patients ayant une CLcr de 75 ml/min.
• -Une augmentation de ≥0,5 mg/dl en cas de valeur initiale normale de la créatinine sérique (<1,4 mg/dl) ou une augmentation de ≥1 mg/dl en cas de valeur initiale anormale de la créatinine sérique (>1,4 mg/dl).
• -Le traitement par Zoledronat Actavis Onko sera repris uniquement lorsque les valeurs de la créatinine ne dépassent plus la valeur initiale que de 10% au maximum (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Zoledronat Actavis Onko devrait être administré à nouveau aux mêmes dosages qu’avant l’interruption du traitement.
• -Posologie en cas d’insuffisance hépatique
• -En raison de l’absence de données cliniques disponibles sur le traitement de patients présentant une insuffisance hépatique grave, aucune recommandation particulière ne peut être faite pour ces patients.
• +Une augmentation de ≥0,5 mg/dl en cas de valeur initiale normale de la créatinine sérique (<1,4 mg/dl) et une augmentation de ≥1 mg/dl en cas de valeur initiale anormale de la créatinine sérique (>1,4 mg/dl).
• +Le traitement par Zoledronat Actavis Onko sera repris uniquement lorsque les valeurs de la créatinine ne dépassent plus la valeur initiale que de 10% au maximum (cf. «Mises en garde et précautions»). Zoledronat Actavis Onko devrait être administré à nouveau aux mêmes dosages qu'avant l'interruption du traitement.
• +Posologie en cas d'insuffisance hépatique
• +En raison de l'absence de données cliniques disponibles sur le traitement de patients présentant une insuffisance hépatique grave, aucune recommandation particulière ne peut être faite pour ces patients.
• -La sécurité et l’efficacité de Zoledronat Actavis Onko chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies.
• +La sécurité et l'efficacité de Zoledronat Actavis Onko chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.
• -Zoledronat Actavis Onko est contre-indiqué durant la grossesse et en période d’allaitement, ainsi que chez les patients présentant une hypersensibilité à l’acide zolédronique, à d’autres bisphosphonates ou à l’un des autres composants de Zoledronat Actavis Onko.
• +Zoledronat Actavis Onko est contre-indiqué durant la grossesse et en période d'allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»), ainsi que chez les patients présentant une hypersensibilité à l'acide zolédronique, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des autres composants de Zoledronat Actavis Onko.
• -Avant l’administration de Zoledronat Actavis Onko, une hydratation adéquate des patients doit être garantie.
• +Avant l'administration de Zoledronat Actavis Onko, une hydratation adéquate de tous les patients, y compris des patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, doit être garantie.
• -Une hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d’insuffisance cardiaque.
• -Les taux sériques de calcium, de phosphate et de magnésium ainsi que la créatinine sérique devraient être contrôlés soigneusement après l’instauration du traitement par Zoledronat Actavis Onko.
• +Une hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d'insuffisance cardiaque.
• +Les taux sériques de calcium corrigé en fonction de l'albumine (cf. «Indications/Possibilités d'emploi»), de phosphate et de magnésium ainsi que la créatinine sérique devraient être contrôlés soigneusement après l'instauration du traitement par Zoledronat Actavis Onko.
• -Une substitution en calcium et en vitamine D suffisante sera administrée aux patients ayant des métastases osseuses ostéolytiques ou ayant une ostéolyse lors d’un myélome multiple sans hypercalcémie.
• -Lors de l’apparition d’une hypocalcémie, d’une hypophosphatémie ou d’une hypomagnésiémie, une substitution à court terme peut s’avérer nécessaire. Les patients avec hypercalcémie non traitée présentent en règle générale un trouble de la fonction rénale, raison pour laquelle une surveillance étroite de cette dernière est de mise.
• -Zoledronat Actavis Onko contient le même principe actif qu’Aclasta (acide zolédronique). Les patients traités par Zoledronat Actavis Onko ne doivent pas être traités en même temps par Aclasta.
• -Lors de la décision de traiter des patients présentant des métastases osseuses en prévention d’effets sur le squelette, tenir compte du fait que l’effet thérapeutique se manifeste après 2 à 3 mois.
• +Une substitution en calcium et en vitamine D suffisante sera administrée aux patients ayant des métastases osseuses ostéolytiques ou ayant une ostéolyse lors d'un myélome multiple sans hypercalcémie.
• +Lors de l'apparition d'une hypocalcémie, d'une hypophosphatémie ou d'une hypomagnésiémie, une substitution à court terme peut s'avérer nécessaire. Les patients avec hypercalcémie non traitée présentent en règle générale un trouble de la fonction rénale, raison pour laquelle une surveillance étroite de cette dernière est de mise.
• +Zoledronat Actavis Onko contient le même principe actif qu'Aclasta® (acide zolédronique). Les patients traités par Zoledronat Actavis Onko ne doivent pas être traités en même temps par Aclasta®.
• +Lors de la décision de traiter des patients présentant des métastases osseuses en prévention d'effets sur le squelette, tenir compte du fait que l'effet thérapeutique se manifeste après 2 à 3 mois.
• -Chez les patients souffrant d’HCM et chez lesquels des signes d’aggravation de la fonction rénale sont présents, le bénéfice potentiel d’une poursuite du traitement par Zoledronat Actavis Onko doit être pesé par rapport aux risques.
• -Lorsque Zoledronat Actavis Onko est perfusé en moins de 15 minutes, le risque d’une élévation de la créatinine double. La perfusion devrait donc durer au moins 15 minutes et être surveillée étroitement. Bien que le risque soit diminué lorsqu’une dose de 4 mg est administrée sur une durée d’au moins 15 minutes, une aggravation de la fonction rénale peut malgré tout survenir. Une aggravation de la fonction rénale avec une progression de la défaillance rénale allant jusqu’à l’insuffisance rénale nécessitant la dialyse a été rapportée après une dose unique de l’acide zolédronique.
• -Les facteurs susceptibles d’augmenter la probabilité d’une aggravation de la fonction rénale sont entre autres une déshydratation, une insuffisance rénale préexistante, plusieurs cycles de traitement par l’acide zolédronique ou d’autres bisphosphonates, ainsi que l’administration de médicaments néphrotoxiques.
• -Dans le traitement de patients atteints de métastases osseuses avec insuffisance rénale légère à modérée, on recommande d’administrer des doses de Zoledronat Actavis Onko plus faibles en début de traitement. Chez les patients présentant des signes de péjoration de la fonction rénale en cours de traitement, Zoledronat Actavis Onko ne sera réadministré que lorsque l’augmentation de la créatinine sérique sera redescendue à moins de 10% au dessus de la valeur initiale (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Les bisphosphonates ont été associés à des rapports sur les troubles de la fonction rénale. Les valeurs de la créatinine devraient être contrôlées régulièrement: dans le cadre d’études cliniques, des élévations de la créatinine de degré 3 ont été observées chez 5,4% des patients souffrant d’un cancer de la prostate traités par l’acide zolédronique et chez 1,3% des patients recevant un placebo.
• -En raison de l’absence de données relatives à la tolérance clinique chez les patients souffrant d’insuffisance rénale grave (créatinine sérique ≥400 µmol/l ou ≥4,5 mg/dl; clairance de la créatinine <30 ml/min), l’emploi de Zoledronat Actavis Onko ne peut pas être recommandé dans ces cas.
• -Ostéonécrose de la mâchoire
• -Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés principalement chez des patients cancéreux ayant reçu un traitement par bisphosphonates, y compris l’acide zolédronique. Un grand nombre de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes. Nombre d’entre eux présentaient des signes d’infection locale, en particulier d’ostéomyélite.
• -Les expériences postmarketing et la littérature indiquent une plus grande incidence d’ostéonécroses de la mâchoire selon le type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple) et l’état des dents (extraction dentaire, affection gingivale, traumatisme local, y compris dentier mal adapté).
• +Chez les patients souffrant d'HCM et chez lesquels des signes d'altérations de la fonction rénale sont présents, le bénéfice potentiel d'une poursuite du traitement par Zoledronat Actavis Onko doit être pesé par rapport aux risques (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lorsque Zoledronat Actavis Onko est perfusé en moins de 15 minutes, le risque d'une élévation de la créatinine double. La perfusion devrait donc durer au moins 15 minutes et être surveillée étroitement. Bien que le risque soit diminué lorsqu'une dose de 4 mg est administrée sur une durée d'au moins 15 minutes, une aggravation de la fonction rénale peut malgré tout survenir. Une aggravation de la fonction rénale avec une progression vers une défaillance rénale et des cas nécessitant une dialyse ont été rapportés après la première dose ou après une dose unique de l'acide zolédronique.
• +Les facteurs susceptibles d'augmenter la probabilité d'une aggravation de la fonction rénale sont entre autres une déshydratation, une insuffisance rénale préexistante, plusieurs cycles de traitement par l'acide zolédronique ou d'autres bisphosphonates, ainsi que l'administration de médicaments néphrotoxiques ou l'application d'une durée de perfusion plus courte que celle actuellement recommandée.
• +La créatininémie devra être mesurée avant chaque administration de Zoledronat Actavis Onko. Dans le traitement de patients atteints de métastases osseuses avec insuffisance rénale légère à modérée, on recommande d'administrer des doses de Zoledronat Actavis Onko plus faibles en début de traitement. Le traitement par Zoledronat Actavis Onko doit être repris à la même posologie que celle utilisée avant l'interruption du traitement. Chez les patients présentant des signes de péjoration de la fonction rénale en cours de traitement, Zoledronat Actavis Onko ne sera réadministré que lorsque l'augmentation de la créatinine sérique sera redescendue à moins de 10% au dessus de la valeur initiale (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'acide zolédronique a été associé dans certains rapports à la survenue d'une insuffisance rénale. Dans une analyse cumulée des données de sécurité réalisée dans le cadre d'études d'enregistrement d'acide zolédronique sur la prévention des événements squelettiques chez des patients souffrant d'un cancer avancé avec atteinte osseuse, la fréquence des troubles de la fonction rénale en tant qu'effets indésirables vraisemblablement associés à l'acide zolédronique se présentait comme suit: myélome multiple (3,2%), cancer de la prostate (3,1%), cancer du sein (4,3%), cancer du poumon et autres tumeurs solides (3,2%).
• +L'utilisation de Zoledronat Actavis Onko chez les patients atteints d'altérations sévères de la fonction rénale n'est pas recommandée compte tenu des données de sécurité et des données pharmacocinétiques encore limitées dans cette population de patients et car il y a un risque d'aggravation de la fonction rénale chez les patients traités par bisphosphonates, y compris Zoledronat Actavis Onko. Dans les études cliniques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une créatininémie initiale de ≥400 µmol/l ou de ≥4,5 mg/dl. Dans les études pharmacocinétiques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une clairance initiale de la créatinine <30 ml/min (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Ostéonécrose mandibulaire
• +Des cas d'ostéonécrose mandibulaire ont été rapportés principalement chez des patients cancéreux ayant reçu un traitement par bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique. Un grand nombre de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes. Nombre d'entre eux présentaient des signes d'infection locale, en particulier d'ostéomyélite.
• +Les expériences postmarketing et la littérature indiquent une plus grande incidence d'ostéonécroses mandibulaire selon le type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple) et l'état des dents (extraction dentaire, affection gingivale, traumatisme local, y compris dentier mal adapté).
• -On renoncera dans toute la mesure du possible à toute intervention dentaire invasive. Les interventions de chirurgie dentaire sont susceptibles d’aggraver la situation chez les patients développant une ostéonécrose mandibulaire sous bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, on ne dispose pas de données suggérant que l’interruption du traitement de bisphosphonates entraînerait une réduction du risque d’ostéonécrose de la mâchoire. L’appréciation clinique du médecin traitant devrait déterminer le plan de traitement en tenant compte du rapport bénéfice/risque chez chaque patient.
• +On renoncera dans toute la mesure du possible à toute intervention dentaire invasive pendant le traitement par des bisphosphonates. Les interventions de chirurgie dentaire sont susceptibles d'aggraver la situation chez les patients développant une ostéonécrose mandibulaire sous bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, on ne dispose pas de données suggérant que l'interruption du traitement de bisphosphonates entraînerait une réduction du risque d'ostéonécrose mandibulaire. L'appréciation clinique du médecin traitant devrait déterminer le plan de traitement en tenant compte du rapport bénéfice/risque chez chaque patient.
• -Sous biphosphonates, des fractures fémorales atypiques diaphysaires et sous-trochantériennes ont été rapportées, principalement chez des patients traités sur une longue période pour ostéoporose. Ces fractures transversales ou fractures obliques courtes peuvent apparaître n’importe où le long du fémur, depuis la région située sous le petit trochanter jusqu’au condyle. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou même sans traumatisme et certains patients éprouvent une douleur de la cuisse ou au niveau de l’aine, souvent en relation avec des signes radiologiques de fracture de stress, des semaines ou des mois avant la formation de la fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales, il faut donc aussi examiner le fémur controlatéral des patients traités par biphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a également été rapportée. Lorsqu’on suspecte une fracture fémorale atypique, l’arrêt du traitement par biphosphonates doit être envisagé jusqu’à l’évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque chez le patient. Des fractures atypiques du fémur ont été rapportées chez des patients atteints de tumeurs et traités par l’acide zolédronique 4 mg.
• -Durant le traitement par Zoledronat Actavis Onko 4 mg, les patients doivent être informés que toute douleur des genoux ou des hanches ou encore des douleurs de l’aine doit être rapportée; les patients présentant de tels symptômes devront être examinés à la recherche d’une fracture fémorale incomplète.
• +Sous bisphosphonates, des fractures fémorales atypiques diaphysaires et sous-trochantériennes ont été rapportées, principalement chez des patients traités sur une longue période pour ostéoporose. Ces fractures transversales ou fractures obliques courtes peuvent apparaître n'importe où le long du fémur, depuis la région située sous le petit trochanter jusqu'au condyle. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou même sans traumatisme et certains patients éprouvent une douleur de la cuisse ou au niveau de l'aine, souvent en relation avec des signes radiologiques de fracture de stress, des semaines ou des mois avant la formation de la fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales; il faut donc aussi examiner le fémur controlatéral des patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a également été rapportée. Lorsqu'on suspecte une fracture fémorale atypique, l'arrêt du traitement par bisphosphonates doit être envisagé jusqu'à l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque chez le patient. Des fractures atypiques du fémur ont été rapportées chez des patients atteints de tumeurs et traités par l'acide zolédronique 4 mg.
• +Durant le traitement par Zoledronat Actavis Onko, les patients doivent être informés que toute douleur des genoux ou des hanches ou encore des douleurs de l'aine doit être rapportée; les patients présentant de tels symptômes devront être examinés à la recherche d'une fracture fémorale incomplète.
• +Hypocalcémie
• +Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par l'acide zolédronique. Des arythmies cardiaques et des effets indésirables neurologiques (crises convulsives, tétanie et insensibilité) ont été rapportés en relation avec des cas d'hypocalcémie grave. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut être potentiellement mortelle. La prudence est de mise si Zoledronat Actavis Onko est utilisé en même temps que d'autres médicaments provoquant une hypocalcémie, car ceux-ci peuvent avoir un effet synergique, ce qui peut entraîner une hypocalcémie grave (cf. «Interactions»). Avant de débuter un traitement avec Zoledronat Actavis Onko, le taux de calcium sérique doit être mesuré et une éventuelle hypocalcémie corrigée. Une quantité suffisante de calcium et de vitamine D doit être administrée au patient.
• +Douleurs musculosquelettiques
• +Des cas de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rapportés pendant l'utilisation de bisphosphonates (y compris le zolédronate) au cours de la surveillance post-marketing. Dans certains cas, ces douleurs sont déjà survenues dès le premier jour et dans d'autres cas seulement après plusieurs mois de traitement. Dans la majorité des cas, les douleurs étaient réversibles après l'arrêt de la médication. Chez une partie des patients, la réintroduction de la même substance ou d'un autre bisphosphonate était suivie par une récurrence des symptômes.
• +Fertilité
• +Une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0,1 mg/kg/jour a entrainé une diminution de la fertilité chez les rats. Il n'existe aucune donnée pour l'être humain.
• -Dans le cadre des études cliniques, l’acide zolédronique a été administré de façon concomitante avec les cytostatiques utilisés fréquemment, ainsi que les diurétiques, les antibiotiques et les analgésiques, sans survenue d’interactions cliniquement apparentes.
• -Aucune étude d’interaction clinique spéciale n’a été réalisée. La prudence est conseillée lorsque les bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminoglycosides car les deux classes de substances peuvent avoir un effet hypocalcémique additif pouvant résulter en une calcémie abaissée sur des périodes plus longues que celles requises.
• -La prudence est requise lorsque Zoledronat Actavis Onko est administré en même temps que d’autres médicaments pouvant eux aussi altérer la fonction rénale.
• -Surveiller aussi la survenue possible d’une hypomagnésiémie durant le traitement.
• -Chez les patients souffrant d’un myélome multiple, le risque d’une aggravation de la fonction rénale peut être renforcé lorsque des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse sont utilisés en même temps que la thalidomide.
• +La prudence est conseillée lorsque les bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminoglycosides, de la calcitonine ou des diurétiques de l'anse, car ces classes de substances peuvent avoir un effet hypocalcémique additif pouvant résulter en une calcémie abaissée sur des périodes plus longues que celles requises (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +La prudence est requise lorsque Zoledronat Actavis Onko est administré en même temps que d'autres médicaments pouvant eux aussi altérer la fonction rénale (cf. «Effets indésirables»).
• +La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Zoledronat Actavis Onko et d'inhibiteurs de l'angiogenèse car on a observé une augmentation de la fréquence de la nécrose mandibulaire chez les patients traités simultanément avec ces deux substances.
• +Femmes en âge de procréer
• +Il y a un risque éventuel de dommages au fœtus (par ex. anomalies squelettiques et autres anomalies) en cas de grossesse pendant un traitement par bisphosphonates (cf. «Contre-indications»). Si un traitement est inévitable ou ne peut pas être repoussé, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement avec Zoledronat Actavis Onko. L'acide zolédronique est stocké dans la matrice osseuse et il continue à être libéré après la fin du traitement, pendant une durée de plusieurs semaines à plusieurs années. La quantité libérable dépend de la dose totale administrée. L'exposition systémique due à cette libération est inconnue et le risque qui en résulte en cas de grossesse ne peut pas être évalué.
• -Dans le cadre d’études toxicologiques de reproduction chez le rat, des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés. Chez le lapin, aucune tératogénicité ou toxicité foetale n’a été observée, mais en raison des effets toxiques maternels, aucune dose nettement supérieure aux doses thérapeutiques n’a pu être administrée.
• -En raison de l’absence d’expériences sur l’emploi de Zoledronat Actavis Onko durant la grossesse et en période d’allaitement chez l’être humain, Zoledronat Actavis Onko ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
• +Des études sur des rats ont démontré l'effet toxique sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'humain est inconnu.
• +Zoledronat Actavis Onko ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
• -On ne dispose d’aucune expérience chez les femmes qui allaitent leur enfant. Par conséquent, Zoledronat Actavis Onko ne devrait pas être utilisé en période d’allaitement (cf. «Contre-indications»).
• +On ne dispose d'aucune expérience chez les femmes qui allaitent leur enfant. Par conséquent, Zoledronat Actavis Onko ne devrait pas être utilisé en période d'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• -On ne dispose d’aucune expérience sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +On ne dispose d'aucune expérience sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• -Les effets indésirables de Zoledronat Actavis Onko sont comparables à ceux rapportés pour d’autres bisphosphonates et sont prévisibles chez près d’un tiers des patients. Les plus fréquents sont: symptômes pseudo grippaux (chez env. 9% des patients), y compris douleurs osseuses (9,1%), fièvre (7,2%), fatigue (4,1%), frissons (2,9%), arthralgie et myalgie (environ 3%). Aucune information sur la réversibilité de ces effets indésirables n’est disponible.
• -La diminution de l’élimination du calcium dans l’urine s’accompagne souvent d’une diminution asymptomatique de la phosphatémie (20% des patients) ne nécessitant pas de traitement. La calcémie peut chuter jusqu’à des valeurs hypocalcémiques asymptomatiques (près de 3% des patients).
• -Les effets indésirables décrits ci-après sont apparus au cours des études cliniques principalement après des traitements chroniques par l’acide zolédronique. Ils sont classés en fonction de leur fréquence.
• -L’effet indésirable le plus fréquent est nommé en premier. Les conventions suivantes sont utilisées:
• -«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1’000, <1/100), «rare» (≥1/10’000, <1/1’000), «très rare» (<1/10’000) y compris les cas isolés.
• +Les effets indésirables les plus graves rapportés chez des patients sous l'acide zolédronique dans les indications enregistrées sont les suivants: réaction anaphylactique, effets indésirables oculaires, ostéonécrose mandibulaire, fracture fémorale atypique, fibrillation auriculaire, troubles de la fonction rénale, réaction de la phase aiguë et hypocalcémie.
• +Les effets indésirables de Zoledronat Actavis Onko sont comparables à ceux rapportés pour d'autres bisphosphonates et sont prévisibles chez près d'un tiers des patients. Les plus fréquents sont symptômes semblables à ceux de la grippe, y compris douleurs osseuses (9,1%), fièvre (7,2%), fatigue (4,1%), frissons (2,9%), arthralgie et myalgie (environ 3%), ainsi qu'arthrite avec épanchement articulaire correspondant. Ces effets indésirables disparaissent habituellement en quelques jours.
• +Une réaction de la phase aiguë se manifeste par toute une série de symptômes, tels que symptômes grippaux, fatigue, état fébrile, frissons et douleurs osseuses. En règle générale ces symptômes surviennent dans les 3 jours qui suivent la perfusion d'acide zolédronique: ils disparaissent habituellement en quelques jours. La symptomatologie est également qualifiée parfois de «flu-like» ou «post-dose».
• +La diminution de l'élimination du calcium dans l'urine s'accompagne très souvent d'une diminution asymptomatique de la phosphatémie ne nécessitant pas de traitement. La calcémie peut souvent chuter jusqu'à des valeurs hypocalcémiques asymptomatiques.
• +Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence. L'effet indésirable le plus fréquent est nommé en premier. Les conventions suivantes sont utilisées:
• +«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000) y compris les cas isolés.
• -Occasionnel: réactions d’hypersensibilité.
• -Rare: oedème angioneurotique.
• +Occasionnel: réactions d'hypersensibilité, urticaire, réaction/choc anaphylactique.
• +Rare: œdème angioneurotique.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: hypophosphatémie.
• +Fréquent: hypocalcémie.
• +Occasionnel: hypomagnésiémie, hypokaliémie.
• +Rare: hyperkaliémie, hypernatrémie.
• +
• -Occasionnel: agitation, oppression, troubles du sommeil.
• +Fréquent: troubles du sommeil.
• +Occasionnel: agitation, oppression.
• -Fréquent: céphalées.
• -Occasionnel: vertiges, paresthésies, troubles du goût, hypesthésie, hyperesthésie, tremblements.
• +Fréquent: céphalées, paresthésies.
• +Occasionnel: vertiges, troubles du goût, hypesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence.
• +Très rare: convulsions, hypoesthésie et tétanie (suite à une hypocalcémie).
• -Occasionnel: vision trouble.
• -Très rare: uvéite, épisclérite.
• -Troubles cardio-vasculaires
• -Occasionnel: hypertension, hypotension.
• -Rare: bradycardie.
• +Occasionnel: vision trouble, sclérite, inflammation orbitaire.
• +Rare: uvéite.
• +Très rare: épisclérite.
• +Troubles cardiaques
• +Occasionnel: fibrillation auriculaire.
• +Rare: bradycardie, arythmie cardiaque (suite à une hypocalcémie).
• +Troubles vasculaires
• +Fréquent: hypertension.
• +Occasionnel: hypotension, hypotension orthostatique pouvant aller jusqu'à une perte de connaissance/collapsus circulatoire.
• +Rare: pneumopathie interstitielle.
• +Très rare: bronchospasme.
• -Fréquent: nausées, vomissements, manque d’appétit.
• -Occasionnel: diarrhée, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, sécheresse buccale.
• +Fréquent: nausées, vomissements,baisse d'appétit, constipation.
• +Occasionnel: diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, sécheresse buccale.
• -Occasionnel: prurit, éruption (y compris éruption érythémateuse et maculaire), augmentation de la transpiration.
• +Fréquent: augmentation de la transpiration.
• +Occasionnel: prurit, éruption (y compris éruption érythémateuse et maculaire).
• -Fréquent: douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, douleurs généralisées.
• -Occasionnel: crampes musculaires.
• +Fréquent: douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, raideur articulaire.
• +Occasionnel: spasmes musculaires, ostéonécrose mandibulaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Rare: fractures fémorales sous-trochantériennes atypiques et diaphysaires, arthrite et épanchement articulaire comme symptôme d'une réaction de la phase aiguë.
• -Fréquent: troubles de la fonction rénale.
• +Fréquent: troubles de la fonction rénale, augmentation de la créatinine et de l'urémie sériques.
• -Troubles généraux et réactions au site d’injection
• -Fréquent: fièvre, symptômes pseudo grippaux (y compris fatigue, frissons, malaise, flush).
• -Occasionnel: asthénie, oedèmes périphériques, réactions au site de la perfusion (y compris douleur, irritations, gonflements, induration), douleurs thoraciques, prise de poids.
• -Investigations
• -Très fréquent: hypophosphatémie.
• -Fréquent: augmentation de la créatinine et de l’urée sériques, hypocalcémie.
• -Occasionnel: hypomagnésiémie, hypokaliémie.
• -Rare: hyperkaliémie, hypernatrémie.
• -Postmarketing
• -Des cas d’ostéonécrose (surtout de la mâchoire) ont été décrits chez des patients ayant été traités par des bisphosphonates, y compris l’acide zolédronique. Beaucoup d’entre eux présentaient des signes d’infection locale, notamment d’ostéomyélite. La plupart des cas rapportés concernaient des patients cancéreux après une extraction ou autre opération dentaire. L’ostéonécrose de la mâchoire comporte plusieurs facteurs de risque bien documentés, dont un traitement concomitant (par ex. par chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes) et des pathologies secondaires du cancer (par ex. anémie, coagulopathie, infections, pathologies préexistantes de la région buccale). Bien qu’un lien de causalité n’ait pas pu être établi, une opération dentaire devrait être évitée, car la durée de guérison pourrait être prolongée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Une syncope ou un collapsus circulatoire à la suite d’hypotension ont été rapportés principalement chez les patients ayant des facteurs de risque majeurs. Dans de très rares cas, fibrillation auriculaire, réaction/choc anaphylactique et urticaire.
• -Rare: douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires graves.
• -Très rare: somnolence, bronchoconstriction, sclérite et inflammation orbitaire.
• -Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effet de classe des biphosphonates) ont été rapportées (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Fréquent: douleurs corporelles généralisées, réaction de la phase aiguë, fièvre, symptômes pseudo grippaux (y compris fatigue, frissons, malaise, flush), œdèmes périphériques, asthénie.
• +Occasionnel: réactions au site de la perfusion (y compris douleur, irritations, gonflements, induration, rougeur), douleurs thoraciques, prise de poids.
• -Les expériences cliniques sur le surdosage aigu avec l’acide zolédronique sont limitées. Les patients ayant reçu une dose supérieure à la dose recommandée doivent être surveillés attentivement, car une insuffisance rénale (y compris une défaillance rénale) et des anormalités des électrolytes sériques ont été observées (y compris du calcium, du phosphore et du magnésium). Dans le cas d’une hypocalcémie, il convient de procéder à une perfusion de gluconate de calcium, conformément aux indications cliniques.
• +Les expériences cliniques sur le surdosage aigu avec l'acide zolédronique sont limitées. Les patients ayant reçu une dose supérieure à la dose recommandée doivent être surveillés attentivement, car une insuffisance rénale (y compris une défaillance rénale) et des anormalités des électrolytes sériques ont été observées (y compris du calcium, du phosphore et du magnésium). Dans le cas d'une hypocalcémie, il convient de procéder à une perfusion de gluconate de calcium, conformément aux indications cliniques.
• -Mécanisme d’action/Propriétés pharmacodynamies
• -L’acide zolédronique est un bisphosphonate qui agit primairement sur l’os. L’acide zolédronique est un inhibiteur de la résorption osseuse due à une augmentation de l’activité des ostéoclastes.
• -L’action sélective des bisphosphonates sur l’os est basée sur leur forte affinité pour l’os minéralisé.
• -Le mécanisme moléculaire n’a pas encore été élucidé. Dans les études à long terme chez l’animal, l’acide zolédronique a inhibé la résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l’os.
• +Mécanisme d'action/Propriétés pharmacodynamiques
• +L'acide zolédronique est un bisphosphonate qui agit primairement sur l'os. L'acide zolédronique est un inhibiteur de la résorption osseuse due à une augmentation de l'activité des ostéoclastes.
• +L'action sélective des bisphosphonates sur l'os est basée sur leur forte affinité pour l'os minéralisé.
• +Le mécanisme moléculaire n'a pas encore été élucidé. Dans les études à long terme chez l'animal, l'acide zolédronique a inhibé la résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l'os.
• -Dans le cadre d’une étude randomisée en double aveugle de phase III, l’acide zolédronique 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate. 1122 patients souffrant de myélome multiple ou de cancer du sein et présentant au moins une lésion osseuse ont été traités toutes les 3 à 4 semaines par l’acide zolédronique 4 mg (564 patients) ou par 90 mg de pamidronate (558 patients).
• -Le critère primaire était la proportion de patients avec SREs (= Skelettal Related Events) (fractures vertébrales ou non, compression de la moelle épinière, irradiation des os, intervention chirurgicale sur l’os).
• -Le nombre de patients avec un SRE était de 44% pour l’acide zolédronique et de 46% pour le pamidronate (intervalle de confiance de 95%: –7,9%, 3,7%).
• -606 patients ont été traités pendant 12 mois supplémentaires.
• -Les résultats de l’analyse globale comprenant les données de base et les données de l’extension montrent une efficacité au moins égale sur la prévention des SREs par l’acide zolédronique 4 mg par rapport au pamidronate 90 mg. Le nombre de SREs était de 48% pour l’acide zolédronique et de 52% pour le pamidronate (intervalle de confiance 95%: –9,3%, 2,5%). L’analyse des «événements multiples» a montré pour le groupe de l’acide zolédronique par rapport au groupe pamidronate, une réduction supplémentaire de 16% du risque (p= 0,03).
• -Dans le cadre d’une étude de 15 mois lors de cancer de la prostate (214 hommes ont reçu l’acide zolédronique 4 mg et 208 le placebo), un avantage significatif pour l’acide zolédronique par rapport au placebo a été montré, aussi bien pour le nombre de patients ayant présenté au moins un SRE (33% sous l’acide zolédronique 4 mg vs 44% sous le placebo; p= 0,021) que pour la durée médiane jusqu’à la première apparition d’un SRE (risque relatif 0,672 [0,492; 0,918] p= 0,012).
• -186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. SREs pour l’acide zolédronique 38% et 49% pour placebo (p= 0,028). Ici aussi la durée médiane jusqu’à la première apparition d’un SRE était prolongée pour l’acide zolédronique 4 mg (488 jours pour l’acide zolédronique 4 mg vs 321 jours pour le placebo; p= 0,009). De plus, l’acide zolédronique diminuait le nombre annuel de SREs par patient (taux de morbidité squelettique) (0,77 pour l’acide zolédronique vs 1,47 pour le placebo; p= 0,005). L’analyse des «événements multiples» a montré une réduction de 36% du risque d’apparition d’un SRE pour le groupe l’acide zolédronique en comparaison avec le groupe placebo (p= 0,002). Des mesures de la douleur ont été effectuées en début d’étude et à intervalles périodiques. Les patients sous l’acide zolédronique ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence était significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous l’acide zolédronique ont présenté une fracture pathologique. L’effet du traitement était moins marqué chez les patients avec lésions blastiques.
• -Dans une étude, 407 patients présentant d’autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par l’acide zolédronique vs placebo durant 9 mois. Dans l’extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois une prolongation significative de la durée jusqu’à la première apparition d’un SRE (p= 0,03) mais pas de différence significative en nombre de patients avec un SRE ont été observées par rapport au placebo. Après 9 mois, 38% des patients sous l’acide zolédronique ont connu au moins un SRE (+HCM) vs 44% des patients du groupe placebo (p= 0,127), resp. 39% vs 48% (p= 0,039) à la fin de l’extension.
• -La durée médiane jusqu’à l’a première apparition d’un SRE était de 236 jours pour l’acide zolédronique vs 155 jours pour le placebo (p= 0,009) et le nombre annuel de SREs par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1,74 pour l’acide zolédronique vs 2,71 pour le placebo (p= 0,012). L’analyse des «évènements multiples» a montré une réduction de 30,7% du risque d’apparition d’un SRE pour le groupe l’acide zolédronique par rapport au groupe placebo (p= 0,003). L’effet thérapeutique semblait plus faible chez les patients avec un cancer des poumons non à petites cellules (NSCLC) que chez les patients avec d’autres tumeurs solides.
• -Alors qu’aucune influence notable sur les douleurs osseuses n’a été documentée dans l’étude mentionnée plus haut, cet effet a été mis en évidence dans une étude japonaise menée auprès de 228 femmes ayant un cancer du sein et des métastases osseuses. Il s’agit d’une étude menée en double aveugle, contrôlée par placebo avec l’administration de l’acide zolédronique à 4 mg ou d’un placebo pendant 48 semaines. Le rapport des complications squelettiques entre l’acide zolédronique et le placebo était de 0,61 (p= 0,027). Chez les patients traités par l’acide zolédronique, le Brief Pain Inventory (BPI) a montré une amélioration des douleurs osseuses à partir de 4 semaines après le début du traitement.
• +Dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle de phase III, l'acide zolédronique 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate. 1122 patients souffrant de myélome multiple ou de cancer du sein et présentant au moins une lésion osseuse ont été traités toutes les 3 à 4 semaines par l'acide zolédronique 4 mg (564 patients) ou par 90 mg de pamidronate (558 patients).
• +Le critère primaire était la proportion de patients avec SREs (= Skelettal Related Events) (fractures vertébrales ou non, compression de la moelle épinière, irradiation des os, intervention chirurgicale sur l'os).
• +Le nombre de patients avec un SRE était de 44% pour l'acide zolédronique et de 46% pour le pamidronate (intervalle de confiance de 95%: –7,9%, 3,7%). 606 patients ont été traités pendant 12 mois supplémentaires.
• +Les résultats de l'analyse globale comprenant les données de base et les données de l'extension montrent une efficacité au moins égale sur la prévention des SREs par l'acide zolédronique 4 mg par rapport au pamidronate 90 mg: Le nombre de SREs était de 48% pour l'acide zolédronique et de 52% pour le pamidronate (intervalle de confiance 95%: –9,3%, 2,5%). L'analyse des événements multiples a montré pour le groupe de l'acide zolédronique par rapport au groupe pamidronate, une réduction supplémentaire de 16% du risque (p= 0.03).
• +Dans le cadre d'une étude de 15 mois lors de cancer de la prostate (214 hommes ont reçu l'acide zolédronique 4 mg et 208 le placebo), un avantage significatif pour l'acide zolédronique par rapport au placebo a été montré, aussi bien pour le nombre de patients ayant présenté au moins un SRE (33% sous l'acide zolédronique 4 mg vs 44% sous le placebo; p= 0.021) que pour la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE (risque relatif 0,672 [0,492; 0,918] p= 0.012).
• +186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. SREs pour l'acide zolédronique 38% et 49% pour placebo (p= 0.028). Ici aussi la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était prolongée pour l'acide zolédronique 4 mg (488 jours pour l'acide zolédronique 4 mg vs 321 jours pour le placebo; p= 0.009). De plus, l'acide zolédronique diminuait le nombre annuel de SREs par patient (taux de morbidité squelettique) (0,77 pour l'acide zolédronique vs 1,47 pour le placebo; p= 0.005). L'analyse des événements multiples a montré une réduction de 36% du risque d'apparition d'un SRE pour le groupe l'acide zolédronique en comparaison avec le groupe placebo (p= 0.002). Des mesures de la douleur ont été effectuées en début d'étude et à intervalles périodiques. Les patients sous l'acide zolédronique ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence était significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous l'acide zolédronique ont présenté une fracture pathologique. L'effet du traitement était moins marqué chez les patients avec lésions blastiques.
• +Dans une étude, 407 patients présentant d'autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par l'acide zolédronique vs placebo durant 9 mois. Dans l'extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois une prolongation significative de la durée jusqu'à la première apparition d'un SRE (p= 0.03) mais pas de différence significative en nombre de patients avec un SRE ont été observées par rapport au placebo. Après 9 mois, 38% des patients sous l'acide zolédronique ont connu au moins un SRE (+HCM) vs 44% des patients du groupe placebo (p= 0.127), resp. 39% vs 48% (p= 0.039) à la fin de l'extension.
• +La durée médiane jusqu'à l'a première apparition d'un SRE était de 236 jours pour l'acide zolédronique vs 155 jours pour le placebo (p= 0,009) et le nombre annuel de SREs par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1,74 pour l'acide zolédronique vs 2,71 pour le placebo (p= 0,012). L'analyse des évènements multiples a montré une réduction de 30,7% du risque d'apparition d'un SRE pour le groupe l'acide zolédronique par rapport au groupe placebo (p= 0,003). L'effet thérapeutique semblait plus faible chez les patients avec un cancer des poumons non à petites cellules (NSCLC) que chez les patients avec d'autres tumeurs solides.
• +Alors qu'aucune influence notable sur les douleurs osseuses n'a été documentée dans l'étude mentionnée plus haut, cet effet a été mis en évidence dans une étude japonaise menée auprès de 228 femmes ayant un cancer du sein et des métastases osseuses. Il s'agit d'une étude menée en double aveugle, contrôlée par placebo avec l'administration de l'acide zolédronique à 4 mg ou d'un placebo pendant 48 semaines. Le rapport des complications squelettiques entre l'acide zolédronique et le placebo était de 0,61 (p= 0.027). Chez les patients traités par l'acide zolédronique, le Brief Pain Inventory (BPI) a montré une amélioration des douleurs osseuses à partir de 4 semaines après le début du traitement.
• -Des études comparatives avec le pamidronate ont montré que l’acide zolédronique lors d’hypercalcémie induite par des tumeurs a produit une diminution de la calcémie et de l’excrétion urinaire du calcium.
• -Le taux de réponse complète après 10 jours était de 88,4% pour l’acide zolédronique et de 69,7% pour le pamidronate. La différence entre l’acide zolédronique et le pamidronate était statistiquement significative.
• -Dans la moitié des cas, une calcémie élevée peut être abaissée en l’espace de 4 jours à des valeurs normales par une perfusion unique de Zoledronat Actavis Onko. Le délai médian jusqu’à la réapparition de l’hypercalcémie variait entre 30 et 40 jours pour l’acide zolédronique et entre 20 et 22 jours pour le pamidronate.
• -En cas de réitération du traitement lors d’une nouvelle augmentation de la calcémie corrigée à >2,9 mmol/l, le taux de réponse complète se situait à env. 52%.
• +Des études comparatives avec le pamidronate ont montré que l'acide zolédronique lors d'hypercalcémie induite par des tumeurs a produit une diminution de la calcémie et de l'excrétion urinaire du calcium.
• +Le taux de réponse complète après 10 jours était de 88,4% pour l'acide zolédronique et de 69,7% pour le pamidronate. La différence entre l'acide zolédronique et le pamidronate était statistiquement significative.
• +Dans la moitié des cas, une calcémie élevée peut être abaissée en l'espace de 4 jours à des valeurs normales par une perfusion unique de Zoledronat Actavis Onko. Le délai médian jusqu'à la réapparition de l'hypercalcémie variait entre 30 et 40 jours pour l'acide zolédronique et entre 20 et 22 jours pour le pamidronate.
• +En cas de réitération du traitement lors d'une nouvelle augmentation de la calcémie corrigée à >2,9 mmol/l, le taux de réponse complète se situait à env. 52%.
• -Après le début de la perfusion d’acide zolédronique, la concentration plasmatique de la substance active augmente rapidement et le pic des concentrations plasmatiques est atteint à la fin de la période de perfusion. Les concentrations plasmatiques s’abaissent ensuite rapidement jusqu’à <10% du pic des concentrations plasmatiques après 4 h et jusqu’à <1% après 24 h. Ensuite les concentrations restent très basses durant une période prolongée et ne dépassent pas 0,1% du pic des concentrations plasmatiques jusqu’à la deuxième perfusion du principe actif, au jour 28.
• +Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, la concentration plasmatique de la substance active augmente rapidement et le pic des concentrations plasmatiques est atteint à la fin de la période de perfusion. Les concentrations plasmatiques s'abaissent ensuite rapidement jusqu'à <10% du pic des concentrations plasmatiques après 4 h et jusqu'à <1% après 24 h. Ensuite les concentrations restent très basses durant une période prolongée et ne dépassent pas 0,1% du pic des concentrations plasmatiques jusqu'à la deuxième perfusion du principe actif, au jour 28.
• -En l’espace des premières 24 h, 39 ± 16% de la dose administrée se retrouvent dans les urines, alors que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux.
• -L’acide zolédronique ne possède pas d’affinité pour les cellules sanguines. La liaison aux protéines plasmatiques est d’env. 56% et est indépendante de la concentration de l’acide zolédronique.
• -Une prolongation du temps de perfusion de 5 à 15 minutes conduit à une diminution de 30% de la concentration d’acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais n’a pas d’influence sur l’AUC.
• -Comme pour d’autres bisphosphonates, les paramètres pharmacocinétiques de l’acide zolédronique varient beaucoup d’un patient à l’autre.
• +En l'espace des premières 24 h, 39 ± 16% de la dose administrée se retrouvent dans les urines, alors que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux.
• +L'acide zolédronique possède une faible affinité pour les cellules sanguines humaines, à un taux de concentration sanguin/plasmatique moyen de 0,59 dans une plage de concentration de 30 ng/ml à 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction non liée d'environ 60% pour 2 ng/ml et jusqu'à 77% pour 2000 ng/ml d'acide zolédronique.
• +Une prolongation du temps de perfusion de 5 à 15 minutes conduit à une diminution de 30% de la concentration d'acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais n'a pas d'influence sur l'AUC.
• +Comme pour d'autres bisphosphonates, les paramètres pharmacocinétiques de l'acide zolédronique varient beaucoup d'un patient à l'autre.
• -In vitro, l’acide zolédronique n’inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n’est pas métabolisé. L’acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t ½γ ) d’au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h indépendamment de la dose et ne varie pas en fonction du sexe, de l’âge, de la race et du poids corporel.
• +In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. L'acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t½γ) d'au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h indépendamment de la dose.
• -L’élimination de l’acide zolédronique administré par voie intraveineuse comporte deux phases: une élimination rapide biphasique de la circulation systémique, avec des demi-vies de 0,24 h (t ½α ) et de 1,8 h (t ½β ), suivie d’une longue phase d’élimination. Même après des administrations multiples (tous les 28 jours), le principe actif ne s’accumule pas dans le plasma.
• +L'élimination de l'acide zolédronique administré par voie intraveineuse comporte deux phases: Une élimination rapide biphasique de la circulation systémique, avec des demi-vies de 0,24 h (t½α) et de 1,8 h (t½β), suivie d'une longue phase d'élimination. Même après des administrations multiples (tous les 28 jours), le principe actif ne s'accumule pas dans le plasma.
• +Linéarité/Non linéarité
• +La pharmacocinétique de l'acide zolédronique est indépendante de la dose.
• +
• -Patients présentant une hypercalcémie: des données pharmacocinétiques relatives à l’acide zolédronique chez ces patients ne sont pas disponibles.
• -Patients présentant une insuffisance hépatique: des données pharmacocinétiques relatives à l’emploi d’acide zolédronique chez ces patients ne sont pas disponibles. In vitro, l’acide zolédronique n’inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n’est pas métabolisé. Dans les études animales, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces, ce qui suggère l’absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l’acide zolédronique.
• -Patients présentant une insuffisance rénale: La clairance rénale de l’acide zolédronique est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75 ± 33% de la clairance de la créatinine, qui était en moyenne à 84 ± 29 ml/min (de 22 à 143 ml/min) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l’acide zolédronique serait de 37% de celle d’un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min, et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible serait de 72% de celle d’un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min. On ne dispose que de peu de données pharmacocinétiques pour les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
• +Patients présentant une hypercalcémie: Des données pharmacocinétiques relatives à l'acide zolédronique chez ces patients ne sont pas disponibles.
• +Patients présentant une insuffisance hépatique: Des données pharmacocinétiques relatives à l'emploi d'acide zolédronique chez des patients avec des altérations de la fonction hépatique ne sont pas disponibles. In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. Dans les études animales, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces, ce qui suggère l'absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l'acide zolédronique.
• +Patients présentant une insuffisance rénale: La clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75 ± 33% de la clairance de la créatinine, qui était en moyenne à 84 ± 29 ml/min (de 22 à 143 ml/min) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l'acide zolédronique serait de 37% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min, et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible serait de 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min.
• +L'utilisation de Zoledronat Actavis Onko n'est pas recommandée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Influence du sexe, de l'âge et de la race
• +Dans les trois études pharmacocinétiques menées chez des patients cancéreux présentant des métastases osseuses, le sexe, la race, l'âge (fourchette de 38 à 84 ans) et le poids corporel ne semblent pas avoir d'influence sur la clairance totale de l'acide zolédronique.
• +Examens toxicologiques
• +Dans des études avec des bolus d'acide zolédronique, l'administration de doses allant jusqu'à 0,02 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et par voie intraveineuse à des chiens pendant 4 semaines a été bien tolérée. L'administration de 0,001 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et de 0,005 mg/kg par voie intraveineuse une fois tous les deux à trois jours à des chiens pendant une période allant jusqu'à 52 semaines a également été bien tolérée. Des études de toxicité rénale ont été effectuées sur des rats et des chiens. La perfusion intraveineuse de doses allant jusqu'à 0,6 mg/kg chez les rats et jusqu'à 0,25 mg/kg chez les chiens à des intervalles d'administration différents a été bien tolérée.
• +Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées est une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l'activité pharmacologique du produit sur la résorption osseuse.
• +En cas d'administration parentérale d'acide zolédronique, le foie a été déterminé comme l'organe cible principal de la toxicité.
• -Chez le rat, l’administration par voie sous-cutanée d’acide zolédronique à des doses ≥0,2 mg/kg a provoqué des effets tératogènes. A la dose de 0,1 mg/kg, aucun effet tératogène ou foetotoxique n’est apparu chez le lapin, mais des effets toxiques sont apparus chez la mère.
• -Mutagénicité et cancérogénicité
• -Lors des tests de mutagénicité, l’acide zolédronique s’est avéré non mutagène. Aucun indice d’un éventuel potentiel cancérogène n’est apparu dans le cadre des études sur la cancérogénicité.
• -Dans le cadre de ces tests toutefois, l’acide zolédronique a été administré par voie orale sans que l’exposition systémique des animaux ne soit connue.
• +Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité était réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0,1 mg/kg/jour. À 0,03 mg/kg/jour, des pertes pré- et post-implantation ont été observées. À 0,01 mg/kg/jour, une dystocie, une naissance plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0,1 mg/kg/jour, la descendance avait une viabilité et un poids corporel réduits.
• +Des études sur la tératogénicité ont été effectuées chez deux espèces animales avec une administration sous-cutanée d'acide zolédronique. La tératogénicité a été observée chez les rates à des doses maternotoxiques de ≥0,2 mg/kg/jour et s'est manifestée par des malformations extérieures, viscérales et squelettiques.
• +Les variations squelettiques sont apparues dès la dose minimale de 0,1 mg/kg/jour.
• +Chez le lapin, des effets maternotoxiques tels que des avortements spontanés et la mortalité sont apparus à 0,1 mg/kg/jour; ils peuvent être liés à une hypocalcémie induite par les médicaments. Aucun effet tératogène ou foetotoxique n'a été observé chez le lapin, mais le nombre de fœtus pouvant être évalués était faible en raison de la maternotoxicité susmentionnée.
• +Mutagénicité
• +Lors des tests de mutagénicité, l'acide zolédronique s'est avéré non mutagène in vitro et in vivo.
• +Cancérogénicité
• +Aucun indice d'un éventuel potentiel cancérogène n'est apparu chez les rongeurs dans le cadre des études sur la cancérogénicité. Dans le cadre de ces tests toutefois, l'acide zolédronique a été administré par voie orale sans que l'exposition systémique des animaux ne soit connue.
• -Les études avec des poches en chlorure de polyvinyle, polyéthylène (pré-remplis avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5%) n’ont montré aucune incompatibilité avec l’acide zolédronique.
• -Pour éviter d’éventuelles incompatibilités, la solution reconstituée de Zoledronat Actavis Onko ne devrait être diluée qu’avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5%.
• -Zoledronat Actavis Onko ne doit pas être mélangé avec des solutions pour perfusion contenant du calcium ou d’autres cations bivalents (telles qu’une solution de Ringer lactate) et doit être administré en solution intraveineuse unique dans une voie séparée de tous les autres médicaments.
• +Les études avec des poches en chlorure de polyvinyle, polyéthylène (pré-remplis avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5%) n'ont montré aucune incompatibilité avec l'acide zolédronique.
• +Pour éviter d'éventuelles incompatibilités, la solution reconstituée de Zoledronat Actavis Onko ne devrait être diluée qu'avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5%.
• +Zoledronat Actavis Onko ne doit pas être mélangé avec des solutions pour perfusion contenant du calcium ou d'autres cations bivalents (telles qu'une solution de Ringer lactate) et doit être administré en solution intraveineuse unique dans une voie séparée de tous les autres médicaments.
• -Pour des raisons de stabilité microbiologique, la solution prête à l’emploi doit être utilisée sans délai après dilution.
• +Pour des raisons de stabilité microbiologique, la solution prête à l'emploi doit être utilisée sans délai après dilution.
• -Conserver à température ambiante (15–25 °C), dans l’emballage original et hors de portée des enfants.
• +Conserver à température ambiante (15–25 °C), dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
• -Zoledronat Actavis Onko 4 mg/5 ml concentré pour perfusion est uniquement destiné à l’administration intraveineuse. Les 5 ml d’un flacon-perforable ou le volume du concentré pour perfusion aspiré conformément aux doses recommandées doit être dilué dans 100 ml d’une solution pour perfusion exempte de calcium (solution de chlorure de sodium à 0,9% ou solution de glucose à 5%) (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Zoledronat Actavis Onko 4 mg/5 ml concentré pour perfusion est uniquement destiné à l'administration intraveineuse. Les 5 ml d'un flacon-perforable ou le volume du concentré pour perfusion aspiré conformément aux doses recommandées doit être dilué dans 100 ml d'une solution pour perfusion exempte de calcium (solution de chlorure de sodium à 0,9% ou solution de glucose à 5%) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Aspirer le volume indiqué du concentré de perfusion (4 mg/5 ml) pour obtenir les doses suivantes:
• +Aspirer le volume indiqué du concentré de perfusion (4 mg/5 ml) pour obtenir les doses suivantes:
• -Le volume de concentré aspiré doit être encore dilué dans 100 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%. La dose sera administrée sous forme de perfusion intraveineuse unique dont la durée ne sera pas inférieure à 15 minutes.
• +Le volume de concentré aspiré doit être encore dilué dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%. La dose devrait être administrée sous forme de perfusion intraveineuse unique dont la durée ne devrait pas être inférieure à 15 minutes.
• -Présentations
• - Quantité CHF SM Catégories de remb.
• -ZOLEDRONAT Actavis Onko 4 mg/5ml (nc) flacon 5 ml (nc) B
• -
• +Présentation
• +Zoledronat Actavis Onko 4 mg/5 ml:
• +Emballages à 1 flacon perforable de concentré pour préparation d'une solution de perfusion [B]
• -Septembre 2011.
• +Septembre 2014.