• -Kern:
• -Lactosemonohydrat, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat (Typ A), Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
• -Umhüllung:
• -Hypromellose, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol, Indigokarmin Aluminiumlack (E132).
• +Kern: Lactosemonohydrat, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat (Typ A), Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
• +Umhüllung: Hypromellose, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol, Aluminiumlack Indigokarmin (E132).
• -Empfohlene Vorsichtsmassnahmen:
• +Empfohlene Vorsichtsmassnahmen
• -In placebokontrollierten Studien traten in der mit Aubagio behandelten Gruppe mehr Fälle von peripherer Neuropathie (Polyneuritis und Mononeuropathie wie etwa Karpaltunnelsyndrom) auf als in der Placebogruppe. Fälle von peripherer Neuropathie wurden ebenfalls bei Patienten berichtet, die mit Leflunomid (Arava) behandelt wurden.
• -Bei Patienten über 60 Jahren können die gleichzeitige Gabe von neurotoxischen Arzneimitteln und eine Diabeteserkrankung das Risiko von peripherer Neuropathie erhöhen. Sollten während der Behandlung mit Aubagio Symptome einer peripheren Neuropathie auftreten, sollten der Abbruch der Behandlung, sowie Auswaschmassnahmen in Betracht gezogen werden.
• +Fälle von peripherer Neuropathie (Polyneuritis und Mononeuropathie wie etwa Karpaltunnelsyndrom) wurden bei mit Aubagio behandelten Patienten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Zustand der meisten Patienten hat sich nach Absetzen von Aubagio verbessert. Dennoch wurde in Bezug auf den Verlauf eine grosse Variabilität zwischen den Patienten beobachtet; bei einigen heilte die Neuropathie aus, bei anderen hielten die Symptome an. Fälle von peripherer Neuropathie wurden ebenfalls bei Patienten berichtet, die mit Leflunomid (Arava®) behandelt wurden.
• +Bei Patienten über 60 Jahren können die gleichzeitige Gabe von neurotoxischen Arzneimitteln und eine Diabeteserkrankung das Risiko von peripherer Neuropathie erhöhen.
• +Sollten während der Behandlung mit Aubagio Symptome einer peripheren Neuropathie auftreten, sollten der Abbruch der Behandlung, sowie Auswaschmassnahmen in Betracht gezogen werden.
• -Bei Stomatitis ulcerosa muss Teriflunomid abgesetzt werden.
• -Bei Patienten mit rheumatoider Polyarthritis wurden während der Behandlung mit Leflunomid (Arava) über seltene Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer Nekrolyse der Epidermis (TEN, Lyell-Syndrom) berichtet. Von einem ähnlichen Risiko ist möglicherweise bei Teriflunomid auszugehen. Wenn bei einem Patienten während der Behandlung mit Aubagio Beschwerden dieser Art auftreten, ist die Behandlung sofort zu unterbrechen und ein Auswaschverfahren durchzuführen.
• +Es wurde über schwerwiegende Hautreaktionen (einschliesslich des Stevens-Johnson- oder des Lyell-Syndroms) mit Teriflunomid seit der Markteinführung berichtet.
• +Bei mit Leflunomid, dem Vorläufermolekül, behandelten Patienten wurde auch über sehr seltene Fälle des Hypersensitivitätssyndroms (DRESS) berichtet.
• +Bei Stomatitis ulcerosa muss Teriflunomid abgesetzt werden. Bei Haut- und/oder Schleimhautreaktionen, die generalisierte schwerwiegende Hautreaktionen vermuten lassen (Stevens-Johnson- oder Lyell-Syndrom), muss Teriflunomid und jede andere potenziell verantwortliche Behandlung abgebrochen werden und es müssen sofort Auswaschmassnahmen eingeleitet werden. In diesem Fall dürfen die Patienten Teriflunomid nicht mehr ausgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die Elimination von Teriflunomid über den Blutkreislauf kann mittels Verabreichung von Cholestyramin oder Aktivkohle durch die Unterbrechung der Reabsorption im Darmtrakt beschleunigt werden. Die während einer 11-tägigen Auswaschtherapie zur Elimination von Teriflunomid (mit 4 g Cholestyramin 3× täglich, 8 g Cholestyramin 3× täglich oder 50 g Aktivkohle 2× täglich, jeweils nach Absetzen von Teriflunomid) gemessenen Teriflunomid-Spiegel haben gezeigt, dass diese Dosisschemata zur Beschleunigung der Elimination von Teriflunomid wirksam sind und zu einer über 98%igen Verringerung der Konzentration von Teriflunomid im Blutplasma führen, wobei Cholestyramin schneller wirkt als Aktivkohle. Die Entscheidung für eines der drei Auswaschverfahren hängt davon ab, wie gut sie vom Patienten vertragen werden. Wenn die Dosierung von Cholestyramin 8 g 3× täglich nicht gut vertragen wird, kann zu Cholestyramin 4 g 3× täglich übergegangen werden. Ansonsten kann auch Aktivkohle verwendet werden (die Behandlung muss nicht unbedingt an 11 aufeinander folgenden Tagen erfolgen, es sei denn, dass die Teriflunomid-Konzentration im Plasma sehr schnell reduziert werden muss).
• +Die Elimination von Teriflunomid über den Blutkreislauf kann mittels Verabreichung von Cholestyramin oder Aktivkohle durch die Unterbrechung der Reabsorption im Darmtrakt beschleunigt werden. Die während einer 11-tägigen Auswaschtherapie zur Elimination von Teriflunomid (mit 4 g Cholestyramin 3× täglich, 8 g Cholestyramin 3× täglich oder 50 g Aktivkohle 2× täglich, jeweils nach Absetzen von Teriflunomid) gemessenen Teriflunomid-Spiegel haben gezeigt, dass diese Dosisschemata zur Beschleunigung der Elimination von Teriflunomid wirksam sind und zu einer über 98%-igen Verringerung der Konzentration von Teriflunomid im Blutplasma führen, wobei Cholestyramin schneller wirkt als Aktivkohle. Die Entscheidung für eines der drei Auswaschverfahren hängt davon ab, wie gut sie vom Patienten vertragen werden. Wenn die Dosierung von Cholestyramin 8 g 3× täglich nicht gut vertragen wird, kann zu Cholestyramin 4 g 3× täglich übergegangen werden. Ansonsten kann auch Aktivkohle verwendet werden (die Behandlung muss nicht unbedingt an 11 aufeinander folgenden Tagen erfolgen, es sei denn, dass die Teriflunomid-Konzentration im Plasma sehr schnell reduziert werden muss).
• -Starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) und Transportern:
• -Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen (600 mg 1× täglich über einen Zeitraum von 22 Tagen) Rifampicin (ein Induktor von CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, sowie Ausfluss-Transportern wie Glykoprotein P [Pgp] und Brustkrebs-Resistenz-Protein [BCRP] zusammen mit Teriflunomid (70 mg als Einzeldosis) bewirkt eine um etwa 40% reduzierte Teriflunomid-Exposition. Bei der Anwendung von Rifampicin und anderen bekannten starken Induktoren von CYP und Transportern wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut ist während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten.
• +Starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) und Transportern
• +Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen (600 mg 1× täglich über einen Zeitraum von 22 Tagen) Rifampicin (ein Induktor von CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, sowie Ausfluss-Transportern wie Glykoprotein P [P-gp] und Brustkrebs-Resistenz-Protein [BCRP] zusammen mit Teriflunomid (70 mg als Einzeldosis) bewirkt eine um etwa 40% reduzierte Teriflunomid-Exposition. Bei der Anwendung von Rifampicin und anderen bekannten starken Induktoren von CYP und Transportern wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut ist während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten.
• -Für die kombinierte Analyse der placebokontrollierten Studien wurden Daten von 844 Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose herangezogen, die mit Teriflunomid 1× täglich behandelt wurden (429 mit Teriflunomid 7 mg, sowie 415 mit Teriflunomid 14 mg). In dieser für die Unbedenklichkeitsanalyse herangezogenen Population wurden folgende unerwünschte Reaktionen in der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Gruppe am häufigsten genannt (Angaben jeweils ggü. Placebo): Grippe (11,8% ggü. 9,3%), Infekt der oberen Atemwege (10,8% ggü. 9,0%), Harnwegsinfekt (10,6% ggü. 9,5%), Parästhesie (10,6% ggü. 7,8%), Durchfälle (17,3% ggü. 8,3%), erhöhter ALT-Wert (14,0% ggü. 7,1%), Übelkeit (14,2% ggü. 6,9%) und Alopezie (14,7% ggü. 4,3%). Im Allgemeinen waren Durchfälle, Übelkeit und Alopezie leicht bis mittelschwer, traten nur vorübergehend auf und führten nur selten zu einer Unterbrechung der Behandlung.
• +Für die kombinierte Analyse der placebokontrollierten Studien wurden Daten von 844 Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose herangezogen, die mit Teriflunomid 1× täglich behandelt wurden (429 mit Teriflunomid 7 mg, sowie 415 mit Teriflunomid 14 mg). In dieser für die Unbedenklichkeitsanalyse herangezogenen Population wurden folgende unerwünschte Reaktionen in der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Gruppe am häufigsten genannt (Angaben jeweils ggü. Placebo): Grippe (11,8% ggü. 9,3%), Infekt der oberen Atemwege (10,8% ggü. 9,0%), Harnwegsinfekt (10,6% ggü. 9,5%), Parästhesie (10,6% ggü. 7,8%), Durchfälle (17,3% ggü. 8,3%), erhöhter ALT-Wert (14,0% ggü. 7,1%), Übelkeit (14,2% ggü. 6,9%) und Alopezie (14,7% ggü. 4,3%). Im Allgemeinen waren Kopfschmerzen, Durchfälle, Übelkeit und Alopezie leicht bis mittelschwer, traten nur vorübergehend auf und führten nur selten zu einer Unterbrechung der Behandlung.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Häufigkeit nicht bekannt: schwere Infektionen einschliesslich Sepsis.
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (sofort oder verzögert), darunter Anaphylaxien und Angioödeme.
• +
• -Störungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Parästhesie (10,6%).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (16,8%), Parästhesie (10,6%).
• -Kardiovaskuläre Störungen
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: Palpitationen.
• +Gefässerkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• +Gastrointestinalerkrankungen
• -Störungen der Haut und des subkutanen Gewebes
• +Häufigkeit nicht bekannt: Pankreatitis, Stomatitis.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Störungen des Muskel- und Skelettsystems und des Bindegewebes
• -Häufig: Muskel- und Knochenschmerzen, Myalgie.
• -Störungen der Nieren und Harnwege
• +Häufigkeit nicht bekannt: schwerwiegende Hautreaktionen.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Muskel- und Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Störungen der Brustdrüsen und des Genitaltrakts
• -Häufig: Menorrhagie
• -Allgemeine Beschwerden und Beschwerden an der Applikationsstelle
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Häufig: Menorrhagie.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Erhöhter Gamma-Glutamyltransferase-Wert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), erhöhter Aspartat-Aminotransferase-Wert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» Gewichtsverlust, verringerte Anzahl der Neutrophilen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), verringerte Leukozytenzahl (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Verletzung, Vergiftung und interventionsbedingte Komplikationen
• +Häufig: Erhöhter Gamma-Glutamyltransferase-Wert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), erhöhter Aspartat-Aminotransferase-Wert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Gewichtsverlust, verringerte Anzahl der Neutrophilen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), verringerte Leukozytenzahl (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Anstieg der Kreatinphosphokinase im Serum.
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Folgende schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen wurden auch im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» genannt
• -Nebenwirkungen auf die Leber, Nebenwirkungen auf den Blutdruck, Infektionen, hämatologische Nebenwirkungen, Hautreaktionen, periphere Neuropathie, akute Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie, Nebenwirkungen auf die Atmung.
• +Folgende schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen wurden auch im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» genannt: Nebenwirkungen auf die Leber, Nebenwirkungen auf den Blutdruck, Infektionen, hämatologische Nebenwirkungen, Hautreaktionen, periphere Neuropathie, akute Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie, Nebenwirkungen auf die Atmung.
• -Teriflunomid ist ein immunmodulierender Wirkstoff mit entzündungshemmenden Eigenschaften, der selektiv und reversibel ein Mitochondrien-Enzym hemmt, die Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHO-DH), die für die de novo-Synthese von Pyrimidin erforderlich ist. Daher blockiert Teriflunomid die Aktivierung und Proliferation der stimulierten Lymphozyten, die die de novo-Synthese von Pyrimidin für ihre Entwicklung benötigen. Auf die sich langsam teilenden oder ruhenden Zellen, die vom «Salvage-Pathway» zur Wiederverwertung von Abbauprodukten für die Pyrimidin-Synthese abhängig sind, hat Teriflunomid jedoch keine Auswirkung. Der genaue Mechanismus, mit dem Teriflunomid seine therapeutische Wirkung im Fall der MS entfaltet, ist noch nicht vollständig erforscht. Er könnte u. a. darauf beruhen, dass die Anzahl aktivierter Lymphozyten im Zentralnervensystem (ZNS) reduziert wird. Es ist wahrscheinlich, dass Teriflunomid in der Peripherie die Anzahl der verfügbaren aktivierten Lymphozyten verringert, die in das ZNS abwandern könnten.
• +Teriflunomid ist ein immunmodulierender Wirkstoff mit entzündungshemmenden Eigenschaften, der selektiv und reversibel ein Mitochondrien-Enzym hemmt, die Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHO-DH), die für die de novo-Synthese von Pyrimidin erforderlich ist. Daher blockiert Teriflunomid die Aktivierung und Proliferation der stimulierten Lymphozyten, die die de novo-Synthese von Pyrimidin für ihre Entwicklung benötigen. Auf die sich langsam teilenden oder ruhenden Zellen, die vom «Salvage-Pathway» zur Wiederverwertung von Abbauprodukten für die Pyrimidin-Synthese abhängig sind, hat Teriflunomid jedoch keine Auswirkung. Der genaue Mechanismus, mit dem Teriflunomid seine therapeutische Wirkung im Fall der MS entfaltet, ist noch nicht vollständig erforscht. Er könnte u.a. darauf beruhen, dass die Anzahl aktivierter Lymphozyten im Zentralnervensystem (ZNS) reduziert wird. Es ist wahrscheinlich, dass Teriflunomid in der Peripherie die Anzahl der verfügbaren aktivierten Lymphozyten verringert, die in das ZNS abwandern könnten.
• -1'088 Patienten mit schubförmiger MS wurden für diese Studie randomisiert und erhielten 108 Wochen lang 7 mg (n= 366) oder 14 mg (n= T359) Teriflunomid oder Placebo (n= 363). Bei allen Patienten lag eine eindeutige MS-Diagnose (nach den McDonald-Kritierien) und ein rezidivierender klinischer Verlauf vor, bei manchen Patienten mit Progression. Es war im Lauf eines Jahres vor Beginn der Studie mindestens ein Schub aufgetreten, bzw. zwei Schübe im Lauf von zwei Jahren vor Beginn der Studie. Bei der Aufnahme in die Studie hatten die Patienten einen Behinderungsgrad (EDSS) von ≤5,5. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 37,9 Jahre. Die Studienergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Tabelle 1 – Klinische Ergebnisse und MRT (Magnetresonanztomographie) der Studie EFC6049/TEMSO
• - Aubagio 14 mg (N= 358*) Placebo (N= 363) Aubagio 14 mg ggü. Placebo
• +1'088 Patienten mit schubförmiger MS wurden für diese Studie randomisiert und erhielten 108 Wochen lang 7 mg (n=366) oder 14 mg (n=359) Teriflunomid oder Placebo (n= 363). Bei allen Patienten lag eine eindeutige MS-Diagnose (nach den McDonald-Kritierien) und ein rezidivierender klinischer Verlauf vor, bei manchen Patienten mit Progression. Es war im Lauf eines Jahres vor Beginn der Studie mindestens ein Schub aufgetreten, bzw. zwei Schübe im Lauf von zwei Jahren vor Beginn der Studie. Bei der Aufnahme in die Studie hatten die Patienten einen Behinderungsgrad (EDSS) von ≤5,5. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 37,9 Jahre. Die Studienergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• +Tabelle 1: Klinische Ergebnisse und MRT (Magnetresonanztomographie) der Studie EFC6049/TEMSO
• + Aubagio 14 mg N=358*) Placebo N=363) Aubagio 14 mg ggü. Placebo
• -* Ein für Teriflunomid 14 mg randomisierter Patient wurde nicht behandelt
• -a: Relatives Risiko
• -b: p-Wert
• -c: Hazard Ratio
• -d: Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares)
• +* Ein für Teriflunomid 14 mg randomisierter Patient wurde nicht behandelt.
• +a Relatives Risiko
• +b p-Wert
• +c Hazard Ratio
• +d Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares)
• -Die im MRT ausgewertete Wirkung von Teriflunomid wurde ausserdem im Rahmen einer Phase-II-Studie nachgewiesen. Insgesamt 179 Patienten erhielten 36 Wochen lang 7 mg (n= T61) oder 14 mg (n= T57) Teriflunomid oder Placebo (n= T 61). Die durchschnittliche Anzahl der im Gehirn-MRT sichtbaren aktiven Einzelläsionen während der 36-wöchigen Behandlungsphase war bei den mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten geringer (0,98) als in der Placebogruppe (2,69). Damit zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied (p= 0,0052).
• -Die Wirksamkeit von Teriflunomid wurde mit der von Interferon beta-1a subkutan (in der empfohlenen Dosierung von 44 µg 3× wöchentlich) an 324 randomisierten Patienten im Rahmen einer Vergleichsstudie (TENERE) untersucht, bei der die Mindestdauer der Behandlung bei 48 Wochen lag (Höchstdauer: 114 Wochen). Das Risiko des Versagens der Therapie (ein bestätigter Schub oder dauerhafter Abbruch der Behandlung nach einem Ereignis, je nachdem, welches Ereignis zuerst auftritt) war der primäre Endpunkt. Teriflunomid 14 mg/Tag war Interferon beta-1a hinsichtlich des primären Endpunkts nicht überlegen: Der Prozentsatz der Patienten, bei denen die Therapie bis zur 96. Woche versagt hatte, lag nach der Kaplan-Meier-Methode bei 41,1% ggü. 44,4% (Teriflunomid 14 mg ggü. Interferon beta-1a, p= 0,5953).
• +Die im MRT ausgewertete Wirkung von Teriflunomid wurde ausserdem im Rahmen einer Phase-II-Studie nachgewiesen. Insgesamt 179 Patienten erhielten 36 Wochen lang 7 mg (n=61) oder 14 mg (n=57) Teriflunomid oder Placebo (n= 61). Die durchschnittliche Anzahl der im Gehirn-MRT sichtbaren aktiven Einzelläsionen während der 36-wöchigen Behandlungsphase war bei den mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten geringer (0,98) als in der Placebogruppe (2,69). Damit zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied (p=0,0052).
• +Die Wirksamkeit von Teriflunomid wurde mit der von Interferon beta-1a subkutan (in der empfohlenen Dosierung von 44 µg 3× wöchentlich) an 324 randomisierten Patienten im Rahmen einer Vergleichsstudie (TENERE) untersucht, bei der die Mindestdauer der Behandlung bei 48 Wochen lag (Höchstdauer: 114 Wochen). Das Risiko des Versagens der Therapie (ein bestätigter Schub oder dauerhafter Abbruch der Behandlung nach einem Ereignis, je nachdem, welches Ereignis zuerst auftritt) war der primäre Endpunkt. Teriflunomid 14 mg/Tag war Interferon beta-1a hinsichtlich des primären Endpunkts nicht überlegen: Der Prozentsatz der Patienten, bei denen die Therapie bis zur 96. Woche versagt hatte, lag nach der Kaplan-Meier-Methode bei 41,1% ggü. 44,4% (Teriflunomid 14 mg ggü. Interferon beta-1a, p=0,5953).
• -Ausgehend von durchschnittlichen pharmakokinetischen Parametern, die mithilfe der Population Pharmacokinetic Analysis (PopPK) aus Daten von gesunden freiwilligen Probanden sowie von MS-Patienten berechnet wurden, zeigt sich ein langsames Erreichen der Konzentration im Steady-State (d. h. ca. 100 Tage (3,5 Monate) bis zum Erreichen von 95% der Konzentration im Steady-State) und das aus der AUC geschätzte Akkumulationsverhältnis beträgt das ca. 34-Fache. Das Ergebnis der PopPK-Analyse war der Steady-State bei einer durchschnittlichen maximalen Konzentration im Plasma (Cmax, SS, [CV %]) von 45,3 (64,9) µg/ml und einer durchschnittlichen Exposition (AUC0-24 h, SS [CV %]) von 1070 (65,9) µg*h/ml.
• +Ausgehend von durchschnittlichen pharmakokinetischen Parametern, die mithilfe der Population Pharmacokinetic Analysis (PopPK) aus Daten von gesunden freiwilligen Probanden sowie von MS-Patienten berechnet wurden, zeigt sich ein langsames Erreichen der Konzentration im Steady-State (d.h. ca. 100 Tage (3,5 Monate) bis zum Erreichen von 95% der Konzentration im Steady-State) und das aus der AUC geschätzte Akkumulationsverhältnis beträgt das ca. 34-Fache. Das Ergebnis der PopPK-Analyse war der Steady-State bei einer durchschnittlichen maximalen Konzentration im Plasma (Cmax, SS, [CV %]) von 45,3 (64,9) µg/ml und einer durchschnittlichen Exposition (AUC0-24 h, SS [CV %]) von 1070 (65,9) µg*h/ml.
• -Teriflunomid wird in mäßigem Umfang verstoffwechselt und ist der einzige Bestandteil, der im Plasma zu finden ist. Der Hauptweg für die Biotransformation von Teriflunomid ist die Hydrolyse, die Oxidation spielt nur eine untergeordnete Rolle. Sekundäre Wege sind die Oxidation, N-Acetylierung und Konjugation mit Schwefelsäure. Die Glucuronidierung von Teriflunomid kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Teriflunomid wird in mässigem Umfang verstoffwechselt und ist der einzige Bestandteil, der im Plasma zu finden ist. Der Hauptweg für die Biotransformation von Teriflunomid ist die Hydrolyse, die Oxidation spielt nur eine untergeordnete Rolle. Sekundäre Wege sind die Oxidation, N-Acetylierung und Konjugation mit Schwefelsäure. Die Glucuronidierung von Teriflunomid kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Teriflunomid ist ein Substrat eines Ausflusstransporters, des BCRP, das möglicherweise an der Sekretion beteiligt ist. Nach 21 Tagen sind 60,1% der verabreichten Dosis über den Stuhl (37,5%) und den Urin (22,6%) ausgeschieden. Nach dem Auswaschverfahren mit Cholestyramin werden zusätzlich 23,1% ausgeschieden (überwiegend über den Stuhl). Basierend auf individuellen Prognosen der pharmakokinetischen Parameter von Teriflunomid mittels des PopPK-Modells bei gesunden freiwilligen Probanden sowie MS-Patienten lag die mediane Dauer t nach wiederholter Verabreichung von 14 mg bei ca. 19 Tagen. Nach einer i.v. verabreichten Einzelgabe betrug die vollständige Clearance von Teriflunomid aus dem Körper 30,5 ml/h.
• +Teriflunomid ist ein Substrat eines Ausflusstransporters, des BCRP, das möglicherweise an der Sekretion beteiligt ist. Nach 21 Tagen sind 60,1% der verabreichten Dosis über den Stuhl (37,5%) und den Urin (22,6%) ausgeschieden. Nach dem Auswaschverfahren mit Cholestyramin werden zusätzlich 23,1% ausgeschieden (überwiegend über den Stuhl). Basierend auf individuellen Prognosen der pharmakokinetischen Parameter von Teriflunomid mittels des PopPK-Modells bei gesunden freiwilligen Probanden sowie MS-Patienten lag die mediane Dauer t½z nach wiederholter Verabreichung von 14 mg bei ca. 19 Tagen. Nach einer i.v. verabreichten Einzelgabe betrug die vollständige Clearance von Teriflunomid aus dem Körper 30,5 ml/h.
• -Bei Ratten waren trotz unerwünschter Nebenwirkungen von Teriflunomid auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (u. a. Rückgang der Spermienzahl -12,5%) keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit festzustellen.
• +Bei Ratten waren trotz unerwünschter Nebenwirkungen von Teriflunomid auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (u.a. Rückgang der Spermienzahl -12,5%) keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit festzustellen.
• -Bei Zimmertemperatur lagern (15-25 °C).
• +Bei Zimmertemperatur lagern (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Juli 2013.
• +Juli 2016.