• -Noyau:
• -Lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique (type A), hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium.
• -Enrobage:
• -Hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol, laque d'aluminium carmin d'indigo (E132).
• +Noyau: Lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique (type A), hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium.
• +Enrobage: Hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol, laque d'aluminium carmin d'indigo (E132).
• -Mesures de précautions recommandées:
• -Les taux de transaminases et de bilirubine devraient être déterminés avant le début du traitement. Au cours des six premiers mois de traitement, le taux d'ALT (SGPT) devrait être vérifié au moins tous les mois. Par la suite, il est recommandé que le taux d'ALT (SGPT) soit vérifié toutes les 6 à 8 semaines.
• +Mesures de précautions recommandées
• +Les taux de transaminases et de bilirubine devraient être déterminés avant le début du traitement. Au cours des six premiers mois de traitement, le taux d'ALAT (SGPT) devrait être vérifié au moins tous les mois. Par la suite, il est recommandé que le taux d'ALAT (SGPT) soit vérifié toutes les 6 à 8 semaines.
• -Le tériflunomide a généralement une longue demi-vie d'environ 20 jours. Par conséquent, même après l'arrêt du traitement, une procédure d'élimination accélérée devrait être considérée en cas d'événements indésirables graves pour lesquels le tériflunomide est soupçonné d'être l'agent causal (voir la section «procédure d'élimination rapide»). En cas de grossesse, en plus de la procédure d'élimination accélérée, le suivi des taux plasmatiques devrait être envisagé (voir la section «Grossesse»).
• +Le tériflunomide a généralement une longue demi-vie d'environ 20 jours. Par conséquent, même après l'arrêt du traitement, une procédure d'élimination accélérée devrait être considérée en cas d'événements indésirables graves pour lesquels le tériflunomide est soupçonné d'être l'agent causal (voir la section «procédure d'élimination accélérée»). En cas de grossesse, en plus de la procédure d'élimination accélérée, le suivi des taux plasmatiques devrait être envisagé (voir la section «Grossesse»).
• -Des augmentations des enzymes hépatiques ont été observées chez les patients recevant Aubagio. Lors des essais contrôlés par placebo, une augmentation jusqu'à trois fois la limite normale supérieure (LNS) ou plus des transaminases hépatiques (ALT) a eu lieu chez 6,1% des patients traités par le tériflunomide 14 mg, contre 6,2% chez les patients recevant le placebo. Des augmentations jusqu'à cinq fois la LNS (ALT) ou plus sont survenues chez 2,2% des patients recevant Aubagio et chez 2,6% des patients sous placebo.
• -Ces augmentations se sont produites principalement pendant la première année de traitement. Au cours des essais cliniques, l'administration de tériflunomide a dû être interrompue à deux reprises en raison d'une élévation des ALT supérieure à trois fois la LNS. Les taux des transaminases sériques sont revenus à la normale en deux mois environ après l'arrêt de l'administration d'Aubagio.
• +Des augmentations des enzymes hépatiques ont été observées chez les patients recevant Aubagio. Lors des essais contrôlés par placebo, une augmentation jusqu'à trois fois la limite normale supérieure (LNS) ou plus des transaminases hépatiques (ALAT) a eu lieu chez 6,1% des patients traités par le tériflunomide 14 mg, contre 6,2% chez les patients recevant le placebo. Des augmentations jusqu'à cinq fois la LNS (ALAT) ou plus sont survenues chez 2,2% des patients recevant Aubagio et chez 2,6% des patients sous placebo.
• +Ces augmentations se sont produites principalement pendant la première année de traitement. Au cours des essais cliniques, l'administration de tériflunomide a dû être interrompue à deux reprises en raison d'une élévation des ALAT supérieure à trois fois la LNS. Les taux des transaminases sériques sont revenus à la normale en deux mois environ après l'arrêt de l'administration d'Aubagio.
• -Au cours des six premiers mois de traitement, le taux d'ALT (SGPT) doit être vérifié au moins tous les mois. Par la suite, il est recommandé que le niveau d'ALT (SGPT) soit vérifié toutes les 6-8 semaines.
• +Au cours des six premiers mois de traitement, le taux d'ALAT (SGPT) doit être vérifié au moins tous les mois. Par la suite, il est recommandé que le niveau d'ALAT (SGPT) soit vérifié toutes les 6-8 semaines.
• -La neuropathie périphérique
• -Dans les études contrôlées versus placebo, la neuropathie périphérique (polynévrite et mononeuropathie telle que le syndrome du canal carpien) ont été plus fréquentes avec Aubagio qu'avec le placebo. Des cas de neuropathie périphérique ont également été signalés chez les patients traités par le léflunomide (Arava).
• -Chez les patients âgés de plus de 60 ans, l'administration concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathies périphériques. Si les symptômes de neuropathie périphérique surviennent chez des patients traités par Aubagio, l'arrêt du traitement et une procédure d'élimination accélérée devraient être envisagés.
• -L'insuffisance rénale aiguë
• +Neuropathie périphérique
• +Des cas de neuropathie périphérique (polynévrite et mononeuropathie telle que le syndrome du canal carpien) ont été observés chez les patients traités par Aubagio (voir «Effets indésirables»). L'état de la plupart des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement par Aubagio. Cependant, une grande variabilité entre les patients a été observée concernant l'évolution; pour certains d'entre eux la neuropathie a été résolutive et pour d'autres des symptômes ont persisté. Des cas de neuropathie périphérique ont également été signalés chez les patients traités par le léflunomide (Arava®).
• +Chez les patients âgés de plus de 60 ans, l'administration concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathies périphériques.
• +Si les symptômes de neuropathie périphérique surviennent chez des patients traités par Aubagio, l'arrêt du traitement et une procédure d'élimination accélérée devraient être envisagés.
• +Insuffisance rénale aiguë
• -En cas de stomatite ulcéreuse, l'administration de tériflunomide doit être interrompue.
• -De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique (TEN, Syndrome de Lyell) ont été rapportés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et recevant du léflunomide (Arava). Un risque similaire pourrait être attendu pour le tériflunomide. Si un patient prenant Aubagio développe l'une de ces conditions, il faut interrompre le traitement Aubagio et effectuer une procédure d'élimination accélérée.
• +Des cas de réactions cutanées sévères (y compris de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell) ont été rapportés avec le tériflunomide depuis la commercialisation.
• +Chez les patients traités par le léflunomide, la molécule précurseur, de très rares cas de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) ont été également rapportés.
• +En cas de stomatite ulcéreuse, l'administration de tériflunomide doit être interrompue. En présence de réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses faisant soupçonner des réactions cutanées généralisées sévères (syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell), le tériflunomide et tout autre traitement potentiellement responsable doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être mise en place immédiatement. Dans ce cas, les patients ne devront plus être réexposés au tériflunomide (voir «Contre-indications»).
• -Procédure d'élimination rapide: cholestyramine et charbon actif
• -Le tériflunomide est lentement éliminé du plasma. Si une diminution rapide des concentrations plasmatiques est nécessaire, une procédure d'élimination rapide peut être utilisée.
• +Procédure d'élimination accélérée: cholestyramine et charbon actif
• +Le tériflunomide est lentement éliminé du plasma. Si une diminution rapide des concentrations plasmatiques est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée peut être utilisée.
• -Si le métabolite glucuronide était présent dans la bile, l'administration concomitante de tériflunomide avec des antibiotiques pris sur une longue période, qui endommagent la flore intestinale et affectent l'activité de la β-glucuronidase, pourrait diminuer la libération de tériflunomide sous forme glucuronide, réduire ainsi le recyclage entéro-hépatique et augmenter l'excrétion de tériflunomide. En conséquence, il ne peut être exclu que la coadministration de tériflunomide avec des antibiotiques pris de façon chronique réduise l'exposition et l'efficacité du tériflunomide.
• +Si le métabolite glucuronide était présent dans la bile, l'administration concomitante de tériflunomide avec des antibiotiques pris sur une longue période, qui endommagent la flore intestinale et affectent l'activité de la β-glucuronidase, pourrait diminuer la libération de tériflunomide sous forme glucuronide, réduire ainsi le recyclage entéro-hépatique et augmenter l'excrétion de tériflunomide. En conséquence, il ne peut être exclu que la co-administration de tériflunomide avec des antibiotiques pris de façon chronique réduise l'exposition et l'efficacité du tériflunomide.
• -Le tériflunomide ne doit pas être administré à la femme enceinte ou à la femme en âge de procréer qui n'utiliserait pas une méthode fiable de contraception pendant le traitement et jusqu'à la diminution du taux au-dessous de 0,02 mg/l (période d'attente ou procédure d'élimination rapide; voir «Pharmacocinétique»).
• +Le tériflunomide ne doit pas être administré à la femme enceinte ou à la femme en âge de procréer qui n'utiliserait pas une méthode fiable de contraception pendant le traitement et jusqu'à la diminution du taux au-dessous de 0,02 mg/l (période d'attente ou procédure d'élimination accélérée; voir «Pharmacocinétique»).
• -Les femmes qui envisagent une grossesse ou qui sont enceintes doivent être informées qu'une procédure d'élimination rapide peut être utilisée pour réduire rapidement les concentrations plasmatiques en tériflunomide. Sans la procédure d'élimination rapide, il faut en moyenne huit mois pour atteindre des concentrations plasmatiques inférieures à 0,02 mg/l. En raison des variations individuelles de la clairance du médicament, les concentrations plasmatiques en tériflunomide peuvent devoir être vérifiées jusqu'à deux ans après l'arrêt du traitement. L'élimination rapide peut être utilisée à tout moment après l'arrêt d'Aubagio.
• +Les femmes qui envisagent une grossesse ou qui sont enceintes doivent être informées qu'une procédure d'élimination accélérée peut être utilisée pour réduire rapidement les concentrations plasmatiques en tériflunomide. Sans la procédure d'élimination accélérée, il faut en moyenne huit mois pour atteindre des concentrations plasmatiques inférieures à 0,02 mg/l. En raison des variations individuelles de la clairance du médicament, les concentrations plasmatiques en tériflunomide peuvent devoir être vérifiées jusqu'à deux ans après l'arrêt du traitement. L'élimination accélérée peut être utilisée à tout moment après l'arrêt d'Aubagio.
• -L'analyse combinée des études contrôlées par placebo a reposé sur 844 patients présentant une sclérose en plaques récurrente traités avec du tériflunomide une fois par jour (429 avec du tériflunomide 7 mg et 415 avec du tériflunomide 14 mg). Dans cette population retenue pour l'analyse d'innocuité, les réactions indésirables les plus couramment rapportées dans le groupe tériflunomide 14 mg versus le groupe placebo ont été les suivantes: grippe (11,8% versus 9,3%), infection des voies respiratoires supérieures (10,8% versus 9,0%), infection des voies urinaires (10,6% versus 9,5%), paresthésie (10,6% versus 7,8%), diarrhées (17,3% versus 8,3%), augmentation des ALT (14,0% versus 7,1%), nausées (14,2% versus 6,9%) et alopécie (14,7% versus 4,3%). En général, les diarrhées, les nausées et l'alopécie ont été légères à modérées, transitoires et ont peu souvent conduit à l'interruption du traitement.
• -Les effets indésirables rapportés avec Aubagio 14 mg au cours des études contrôlées par placebo sont présentées ci-dessous. Les fréquences ont été définies à l'aide des conventions suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1000); très rare (<1/10'000); non connu (impossible à estimer à partir des données disponibles). A l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables ont été classées par ordre de gravité décroissante.
• +L'analyse combinée des études contrôlées par placebo a reposé sur 844 patients présentant une sclérose en plaques récurrente traités avec du tériflunomide une fois par jour (429 avec du tériflunomide 7 mg et 415 avec du tériflunomide 14 mg). Dans cette population retenue pour l'analyse d'innocuité, les réactions indésirables les plus couramment rapportées dans le groupe tériflunomide 14 mg versus le groupe placebo ont été les suivantes: grippe (11,8% versus 9,3%), infection des voies respiratoires supérieures (10,8% versus 9,0%), infection des voies urinaires (10,6% versus 9,5%), paresthésie (10,6% versus 7,8%), diarrhées (17,3% versus 8,3%), augmentation des ALAT (14,0% versus 7,1%), nausées (14,2% versus 6,9%) et alopécie (14,7% versus 4,3%). En général, les maux de têtes, les diarrhées, les nausées et l'alopécie ont été légères à modérées, transitoires et ont peu souvent conduit à l'interruption du traitement.
• +Les effets indésirables rapportés avec Aubagio 14 mg au cours des études contrôlées par placebo sont présentées ci-dessous. Les fréquences ont été définies à l'aide des conventions suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1000); très rare (<1/10'000); non connu (impossible à estimer à partir des données disponibles). À l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables ont été classées par ordre de gravité décroissante.
• -Infections et infestations
• +Infections et infestations (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Troubles des systèmes sanguin et lymphatique
• +Fréquence inconnue: infections sévères y compris les sepsis.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles psychiatriques
• +Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité (immédiate ou retardée), y compris l'anaphylaxie et l'angioedème.
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• -Très fréquent: paresthésie (10,6%).
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: maux de têtes (16,8%), paresthésie (10,6%).
• -Troubles vasculaires
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: palpitations.
• +Affections vasculaires
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquence inconnue: pancréatite, stomatite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquents: douleurs musculosquelettiques, myalgie.
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Fréquence inconnue: réactions cutanées sévères.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: douleurs musculo-squelettiques, myalgie, arthralgie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles mammaires et du système reproducteur
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles généraux et au niveau du site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Analyses
• +Investigations
• -Fréquents: gamma-glutamyltransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions») aspartate aminotransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions»), perte de poids, diminution du nombre des neutrophiles (voir «Mises en garde et précautions»), diminution du nombre des leucocytes (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Blessure, empoisonnement et complications liées à l'intervention
• +Fréquents: gamma-glutamyltransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions») aspartate aminotransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions»), perte de poids, diminution du nombre des neutrophiles (voir «Mises en garde et précautions»), diminution du nombre des leucocytes (voir «Mises en garde et précautions»), élévation de la créatine phosphokinase dans le sang.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• -Les effets indésirables graves suivants sont également mentionnés dans la section «Mises en garde et précautions»:
• -réactions hépatiques, effets sur la tension artérielle, infections, effets hématologiques, réactions cutanées, neuropathie périphérique, insuffisance rénale aiguë, hyperkaliémie, effets respiratoires.
• +Les effets indésirables graves suivants sont également mentionnés dans la section «Mises en garde et précautions»: réactions hépatiques, effets sur la tension artérielle, infections, effets hématologiques, réactions cutanées, neuropathie périphérique, insuffisance rénale aiguë, hyperkaliémie, effets respiratoires.
• -a: risque relatif
• -b: valeur de p
• -c: rapport de risque (Hazard Ratio)
• -d: moindre carré (Least-Squares)
• +a risque relatif
• +b valeur de p
• +c rapport de risque (Hazard Ratio)
• +d moindre carré (Least-Squares)
• -A partir des paramètres pharmacocinétiques moyens prévisibles calculés à l'aide de l'analyse pharmacocinétique de population (PopPK) sur les données des volontaires sains et des patients atteints de SEP, on constate une atteinte lente des concentrations à l'état d'équilibre (c'est-à-dire ~100 jours (3,5 mois) pour atteindre 95% des concentrations à l'état d'équilibre) et le rapport d'accumulation estimé de l'AUC est de ~34 fois. L'analyse PopPK abouti à l'état ​​d'équilibre à une concentration plasmatique moyenne maximale (Cmax, SS, (CV %)) de 45,3 (64,9) µg/ml et une exposition moyenne (AUC0-24 h, SS (CV %)) de 1070 (65,9) µg*h/ml.
• +À partir des paramètres pharmacocinétiques moyens prévisibles calculés à l'aide de l'analyse pharmacocinétique de population (PopPK) sur les données des volontaires sains et des patients atteints de SEP, on constate une atteinte lente des concentrations à l'état d'équilibre (c'est-à-dire ~100 jours (3,5 mois) pour atteindre 95% des concentrations à l'état d'équilibre) et le rapport d'accumulation estimé de l'AUC est de ~34 fois. L'analyse PopPK abouti à l'état ​​d'équilibre à une concentration plasmatique moyenne maximale (Cmax, SS, (CV %)) de 45,3 (64,9) µg/ml et une exposition moyenne (AUC0-24 h, SS (CV %)) de 1070 (65,9) µg*h/ml.
• -Le tériflunomide est un substrat du transporteur d'efflux qu'est la BCRP, qui pourrait être impliquée dans la sécrétion. Sur 21 jours, 60,1% de la dose administrée sont excrétés via les fèces (37,5%) et l'urine (22,6%). Après la procédure d'élimination rapide par la cholestyramine, une quantité supplémentaire de 23,1% est récupérée (principalement dans les fèces). Sur la base des prévisions individuelles des paramètres pharmacocinétiques du tériflunomide à l'aide du modèle PopPK chez les volontaires sains et les patients atteints de SEP, la t médiane était de ~19 jours après des administrations répétées de 14 mg. Après une administration i.v. unique, la clairance corporelle totale du tériflunomide est de 30,5 ml/h.
• -Procédure d'élimination rapide: cholestyramine et charbon actif
• -Le tériflunomide est lentement éliminé du plasma. Si une diminution rapide des concentrations plasmatiques est nécessaire, une procédure d'élimination rapide peut être utilisée (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Le tériflunomide est un substrat du transporteur d'efflux qu'est la BCRP, qui pourrait être impliquée dans la sécrétion. Sur 21 jours, 60,1% de la dose administrée sont excrétés via les fèces (37,5%) et l'urine (22,6%). Après la procédure d'élimination accélérée par la cholestyramine, une quantité supplémentaire de 23,1% est récupérée (principalement dans les fèces). Sur la base des prévisions individuelles des paramètres pharmacocinétiques du tériflunomide à l'aide du modèle PopPK chez les volontaires sains et les patients atteints de SEP, la t½z médiane était de ~19 jours après des administrations répétées de 14 mg. Après une administration i.v. unique, la clairance corporelle totale du tériflunomide est de 30,5 ml/h.
• +Procédure d'élimination accélérée: cholestyramine et charbon actif
• +Le tériflunomide est lentement éliminé du plasma. Si une diminution rapide des concentrations plasmatiques est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée peut être utilisée (voir section «Mises en garde et précautions»).
• -Conserver à température ambiante (15-25 °C).
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.
• -Juillet 2013.
• +Juillet 2016.