• -Gazyvaro ist in Kombination mit Chlorambucil zur Behandlung von Patienten mit bisher unbehandelter chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) und zusätzlichen Komorbiditäten indiziert.
• +Chronische lymphatische Leukämie
• +Gazyvaro ist in Kombination mit Chlorambucil zur Behandlung von Patienten mit bisher unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und zusätzlichen Komorbiditäten indiziert.
• +Follikuläres Lymphom
• +Gazyvaro in Kombination mit Bendamustin, gefolgt von Gazyvaro Erhaltungstherapie (maximal für 2 Jahre), ist zur Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) indiziert, welche während oder nach einer Behandlung mit Rituximab oder eines Rituximab enthaltenden Regimens nicht auf die Therapie angesprochen haben oder während oder nach dieser progredient waren.
• +Bezüglich Dauer der Induktions- und Erhaltungstherapie siehe «Dosierung/Anwendung».
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +
• -Bei Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (>25× 109/l) und/oder Niereninsuffizienz (CrCl <70 ml/min) wird ein Risiko für ein TLS angenommen. Diese Patienten sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte entsprechend der institutionellen Praxis vor Beginn der Gazyvaro-Infusion gegeben werden und aus einer ausreichenden Hydrierung und der Verabreichung von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder einer geeigneten Alternative, wie beispielsweise Uratoxidase (z.B. Rasburicase), bestehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Patienten sollten die Prophylaxe auch vor jeder nachfolgenden Infusion erhalten, wenn dies als angemessen erachtet wird.
• -Zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen soll 30 bis 60 Minuten vor jeder Gazyvaro Infusion eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden. Zusätzlich soll bei allen Patienten im ersten Zyklus (Tag 1 und 2) sowie in weiteren Zyklen nach Auftreten mit einer Infusionsreaktion Grad 3 während der vorausgegangenen Infusion oder mit einer Lymphozytenzahl >25× 109/l vor der nächsten Behandlung eine Gabe von Glukokortikoiden intravenös (100 mg Prednison/Prednisolon oder 20 mg Dexamethason oder 80 mg Methylprednisolon; Hydrocortison wird nicht empfohlen, da es die Häufigkeit von IRRs nicht reduzieren konnte) mindestens eine Stunde vor Beginn der Gazyvaro Infusion erfolgen. Während intravenöser Infusionen von Gazyvaro können Hypotonien im Rahmen von Infusionsreaktionen auftreten. Daher sollte eine Unterbrechung antihypertensiver Therapien 12 Stunden vor, während und in der ersten Stunde nach jeder Infusion von Gazyvaro erwogen werden.
• +Bei Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (>25× 109/l) und/oder Niereninsuffizienz (CrCl <70 ml/min) wird ein Risiko für ein TLS angenommen. Diese Patienten sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte entsprechend der institutionellen Praxis vor Beginn der Gazyvaro-Infusion gegeben werden und aus einer ausreichenden Hydrierung und der Verabreichung von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder einer geeigneten Alternative, wie beispielsweise Uratoxidase (z.B. Rasburicase), bestehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Patienten sollten die Prophylaxe auch vor jeder nachfolgenden Infusion erhalten, wenn dies als angemessen erachtet wird.
• +Prophylaxe und Prämedikation gegen Infusionsreaktionen (IRR)
• +Zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen soll 30 bis 60 Minuten vor jeder Gazyvaro Infusion eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden.
• +Vor der ersten Infusion wird bei Patienten mit FL eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid empfohlen. Bei Patienten mit CLL ist eine solche Prämedikation zwingend erforderlich. Bei allen Patienten im ersten Zyklus (CLL: Tag 1 und 2, FL: Tag 1) sowie in weiteren Zyklen nach Auftreten mit einer Infusionsreaktion Grad 3 während der vorausgegangenen Infusion oder mit einer Lymphozytenzahl >25× 109/l vor der nächsten Behandlung eine Gabe von Glukokortikoiden intravenös (100 mg Prednison/Prednisolon oder 20 mg Dexamethason oder 80 mg Methylprednisolon; Hydrocortison wird nicht empfohlen, da es die Häufigkeit von IRRs nicht reduzieren konnte) mindestens eine Stunde vor Beginn der Gazyvaro Infusion erfolgen. Während intravenöser Infusionen von Gazyvaro können Hypotonien im Rahmen von Infusionsreaktionen auftreten. Daher sollte eine Unterbrechung antihypertensiver Therapien 12 Stunden vor, während und in der ersten Stunde nach jeder Infusion von Gazyvaro erwogen werden.
• +Chronische lymphatische Leukämie
• +
• -Die empfohlene Dosierung von Gazyvaro beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage).
• -Erste Infusion: Die erste Infusion wird mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 25 mg/h über 4 Stunden verabreicht (Beutel 1 à 100 mg). Wurde diese gut vertragen, kann der zweite Beutel (Beutel 2 à 900 mg), sofern genügend Zeit, entsprechende Bedingungen und ärztliche Überwachung während der Infusion gegeben sind, mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/h verabreicht werden. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Trat während der ersten 100 mg eine Infusionsreaktion auf (Vorgehen siehe Tabelle 1), muss der zweite Infusionsbeutel am darauffolgenden Tag verabreicht werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotonie entwickeln, sind über 24 Stunden zu überwachen.
• +Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage)).
• +Erste Infusion: Die erste Infusion wird mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 25 mg/h über 4 Stunden verabreicht (Beutel 1 à 100 mg Obinutuzumab). Wurde diese gut vertragen, kann der zweite Beutel (Beutel 2 à 900 mg Obinutuzumab), sofern genügend Zeit, entsprechende Bedingungen und ärztliche Überwachung während der Infusion gegeben sind, mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/h verabreicht werden. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Trat während der ersten 100 mg Obinutuzumab eine Infusionsreaktion auf (Vorgehen siehe Tabelle 1), muss der zweite Infusionsbeutel am darauffolgenden Tag verabreicht werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotonie entwickeln, sind über 24 Stunden zu überwachen.
• -Tabelle 1. Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund Infusionsreaktionen
• +Follikuläres Lymphom
• +Gazyvaro wird über einen separaten Zugang als intravenöse Infusion verabreicht und darf nicht als intravenöse Stoss- oder Bolusinfusion gegeben werden. Zur Herstellung der Infusionslösung sollte isotonische 0,9% Natriumchloridlösung verwendet werden.
• +Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, Tag 1, 8 und 15, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage), gefolgt von 2monatlicher Verabreichung (jeweils eine Infusion à 1000 mg Obinutuzumab) bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre.
• +Die empfohlene Dosierung von Bendamustin in Kombination mit Obinutuzumab beträgt 90 mg/m2, intravenös verabreicht am Tag 1 und 2 in jedem der Zyklen 1-6 (Zyklen à 28 Tage).
• +Erste Infusion (Zyklus 1 Tag 1): Die erste Infusion (1000 mg Obinutuzumab) wird zu Beginn mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/h verabreicht. Die Infusionsrate kann nach den ersten 30 Minuten bei guter Verträglichkeit alle 30 Minuten um 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotonie entwickeln, sind über 24 Stunden zu überwachen.
• +Weitere Infusionen (jeweils 1000 mg Obinutuzumab, Zyklus 1 Tag 8 und 15 und Zyklus 2-6, gefolgt von Erhaltungstherapie mit jeweils 1000 mg Obinutuzumab alle 2 Monate bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre):
• +Weitere Infusionen von Gazyvaro können, falls bei vorhergehenden Infusionen keine Infusionsreaktion auftrat, mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann.
• +Tabelle 1. Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund Infusionsreaktionen (alle Indikationen)
• -Grad 3 (schwerwiegend) Infusion vorübergehend unterbrechen und Symptome behandeln.Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion mit höchstens der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit (bei Auftreten der Infusionsreaktion) fortgesetzt werden. Wenn keine erneuten Infusionsreaktionssymptome auftreten, kann wieder eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit erfolgen. Die erste Infusion (Tag 1) kann nach 1 Stunde wieder auf 25 mg/h gesteigert, darf jedoch nicht weiter erhöht werden. Bei Auftreten einer zweiten Infusionsreaktion von Grad 3 ist die Behandlung mit Gazyvaro abzubrechen.
• -Grad 1-2 (leicht und mittelschwer) Infusionsgeschwindigkeit verringern und Symptome behandeln.Nach Abklingen der Symptome die Infusion fortsetzen. Wenn keine Infusionsreaktionssymptome mehr auftreten, kann eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit in den der Behandlungsdosis angemessenen Schritten und Zeitabständen erfolgen (siehe weiter oben: «Weitere Infusionen»). Die erste Infusion an Tag 1 kann nach 1 Stunde wieder auf 25 mg/h gesteigert, darf aber nicht weiter erhöht werden.
• +Grad 3 (schwerwiegend) Infusion vorübergehend unterbrechen und Symptome behandeln.Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion mit höchstens der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit (bei Auftreten der Infusionsreaktion) fortgesetzt werden. Wenn keine Infusionsreaktionssymptome mehr auftreten, kann wieder eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit erfolgen. Bei Patienten mit CLL, bei welchen die erste Dosis des Zyklus 1 auf zwei Tage aufgeteilt wird, kann die die Infusionsgeschwindigkeit am Tag 1 nach 1 Stunde wieder bis auf 25 mg/h gesteigert werden, darf jedoch nicht weiter erhöht werden. Bei Auftreten einer zweiten Infusionsreaktion von Grad 3 ist die Behandlung mit Gazyvaro abzubrechen.
• +Grad 1-2 (leicht und mittelschwer) Infusionsgeschwindigkeit verringern und Symptome behandeln.Nach Abklingen der Symptome die Infusion fortsetzen. Wenn keine Infusionsreaktionssymptome mehr auftreten, kann eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit in den der Behandlungsdosis angemessenen Schritten und Zeitabständen erfolgen (siehe weiter oben: «Weitere Infusionen»). Bei Patienten mit CLL, bei welchen die erste Dosis des Zyklus 1 auf zwei Tage aufgeteilt wird, kann die die Infusionsgeschwindigkeit am Tag 1 nach 1 Stunde wieder bis auf 25 mg/h gesteigert werden, darf aber nicht weiter erhöht werden.
• -Wird eine geplante Dosis von Gazyvaro ausgelassen, ist diese so rasch wie möglich zu verabreichen; es sollte nicht bis zur nächsten geplanten Dosis gewartet werden. Das geplante Behandlungsintervall (z.B. 28 Tage) für Gazyvaro sollte zwischen den Dosen beibehalten werden.
• +Wird eine geplante Dosis von Gazyvaro ausgelassen, ist diese so rasch wie möglich zu verabreichen; es sollte nicht bis zur nächsten geplanten Dosis gewartet werden. Das geplante Behandlungsintervall (z.B. 28 Tage in der Induktionsphase bei FL oder bei CLL oder 2 Monate in der Erhaltungsphase bei FL) für Gazyvaro sollte zwischen den Dosen beibehalten werden.
• -Eine Dosisreduktion von Gazyvaro wird nicht empfohlen.
• +Eine Dosisreduktion von Gazyvaro wird nicht empfohlen. Bezüglich der Behandlung von symptomatischen unerwünschten Ereignissen (einschliesslich IRR) siehe Tabelle 2 sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Bezüglich der Dosisanpassung von Bendamustin beachten Sie bitte die Fachinformation von Bendamustin.
• -Bei Patienten mit einer Kreatinin Clearance (CrCl) >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer CrCl ≤30 ml/min wurde Gazyvaro nicht untersucht.
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer CrCl <30 ml/min wurde Gazyvaro nicht untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, ist der Handelsname Gazyvaro in der Patientenakte klar zu vermerken. Die Substituierung durch ein anderes biologisches Arzneimittel erfordert die Einwilligung des verschreibenden Arztes. Die Angaben in dieser Fachinformation treffen nur auf Gazyvaro zu.
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro waren Infusionsreaktionen. Diese traten vorwiegend während der Infusion der ersten 1000 mg auf. Die Massnahmen zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen, wie in «Dosierung/Anwendung» beschrieben, führten zu einer verringerten Inzidenz von Infusionsreaktionen aller Grade. Die Inzidenzen von Grad 3-4 Infusionsreaktionen waren jedoch mit und ohne diese Massnahmen ähnlich häufig. Bei den meisten Patienten traten während den nachfolgenden Infusionen von Gazyvaro keine Infusionsreaktionen auf.
• -Bei der Mehrzahl der Patienten waren die Infusionsreaktionen leicht bis mittelschwer und konnten durch Verlangsamung oder vorübergehende Unterbrechung der ersten Infusion behandelt werden. Jedoch wurden auch schwerwiegende und lebensbedrohliche Infusionsreaktionen berichtet, die eine symptomatische Behandlung erforderten. Bei Patienten mit einer hohen Tumorlast (Lymphozyten >25× 109/l) kann ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infusionsreaktionen bestehen. Für Hinweise zur Prophylaxe siehe «Dosierung/Anwendung».
• -Wenn der Patient eine Infusionsreaktion erleidet, sollte die Infusion dem Grad der Reaktion entsprechend gehandhabt werden. Bei einer Infusionsreaktion von Grad 4 sollte die Infusion abgebrochen und dauerhaft beendet werden. Bei einer Infusionsreaktion von Grad 3 sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen und geeignete Arzneimittel zur Behandlung der Symptome verabreicht werden. Bei einer Infusionsreaktion von Grad 1-2 sollte die Infusion verlangsamt und die Symptome angemessen behandelt werden. Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion, ausser nach einer Infusionsreaktion von Grad 4, mit höchstens der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit fortgesetzt werden. Wenn bei dem betreffenden Patienten die gleiche unerwünschte Wirkung nicht mehr mit demselben Schweregrad auftritt, kann eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit in den der Behandlungsdosis angemessenen Schritten und Abständen erfolgen. Wenn die vorherige Infusionsgeschwindigkeit nicht gut vertragen wurde, sollten die Anweisungen für die Infusionsgeschwindigkeit an Tag 1 und Tag 2 des Zyklus 1 befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro waren Infusionsreaktionen (IRR). Diese traten vorwiegend während der Infusion der ersten 1000 mg auf. Die Massnahmen zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen, wie in «Dosierung/Anwendung» beschrieben, führten bei Patienten mit CLL zu einer verringerten Inzidenz von Infusionsreaktionen aller Grade. Die Inzidenzen von Grad 3-4 Infusionsreaktionen waren jedoch mit und ohne diese Massnahmen ähnlich häufig. Die vorbeugenden Massnahmen zur Verringerung von IRR (siehe «Dosierung/Anwendung») sollten durchgeführt werden. Bei den meisten Patienten traten während den nachfolgenden Infusionen von Gazyvaro keine Infusionsreaktionen auf.
• +Bei der Mehrzahl der Patienten waren die Infusionsreaktionen ungeachtet der Indikation leicht bis mittelschwer und konnten durch Verlangsamung oder vorübergehende Unterbrechung der ersten Infusion behandelt werden. Jedoch wurden auch schwerwiegende und lebensbedrohliche Infusionsreaktionen berichtet, die eine symptomatische Behandlung erforderten. Bei CLL-Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (>25× 109/l) kann ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infusionsreaktionen bestehen. Für Hinweise zur Prophylaxe siehe «Dosierung/Anwendung».
• +Wenn der Patient eine Infusionsreaktion erleidet, sollte die Infusion dem Grad der Reaktion entsprechend gehandhabt werden. Bei einer Infusionsreaktion von Grad 4 sollte die Infusion abgebrochen und dauerhaft beendet werden. Bei einer Infusionsreaktion von Grad 3 sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen und geeignete Arzneimittel zur Behandlung der Symptome verabreicht werden. Bei einer Infusionsreaktion von Grad 1-2 sollte die Infusion verlangsamt und die Symptome angemessen behandelt werden. Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion, ausser nach einer Infusionsreaktion von Grad 4, mit höchstens der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit fortgesetzt werden. Wenn bei dem betreffenden Patienten die gleiche unerwünschte Wirkung nicht mehr mit demselben Schweregrad auftritt, kann eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit in den der Behandlungsdosis angemessenen Schritten und Abständen erfolgen. Wenn bei Patienten mit CLL die vorherige Infusionsgeschwindigkeit nicht gut vertragen wurde, sollten die Anweisungen für die Infusionsgeschwindigkeit an Tag 1 und Tag 2 des Zyklus 1 befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Unter der Behandlung mit Gazyvaro wurden schwere und lebensbedrohliche Neutropenien einschliesslich febriler Neutropenie berichtet. Patienten, die eine Neutropenie erleiden, sollten bis zum Abklingen durch Laboruntersuchungen engmaschig überwacht werden. Eine gegebenenfalls erforderliche Behandlung sollte in Übereinstimmung mit den lokalen Leitlinien durchgeführt und die Verabreichung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren erwogen werden. Mögliche Anzeichen einer Begleitinfektion sollten angemessen behandelt werden. Fälle von spät (28 Tage nach Ende der Behandlung) auftretenden Neutropenien oder verlängerten (länger als 28 Tage über den Abschluss bzw. den Abbruch der Behandlung hinaus anhaltenden) Neutropenien wurden berichtet.
• +Unter der Behandlung mit Gazyvaro wurden schwere und lebensbedrohliche Neutropenien einschliesslich febriler Neutropenie berichtet. Patienten, die eine Neutropenie erleiden, sollten bis zum Abklingen durch Laboruntersuchungen engmaschig überwacht werden. Eine gegebenenfalls erforderliche Behandlung sollte in Übereinstimmung mit den lokalen Leitlinien durchgeführt und die Verabreichung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF) erwogen werden. Mögliche Anzeichen einer Begleitinfektion sollten angemessen behandelt werden. Fälle von spät (28 Tage nach Ende der Behandlung) auftretenden Neutropenien oder verlängerten (länger als 28 Tage über den Abschluss bzw. den Abbruch der Behandlung hinaus anhaltenden) Neutropenien wurden berichtet.
• -Patienten sollten insbesondere während des ersten Zyklus engmaschig hinsichtlich des Auftretens einer Thrombozytopenie überwacht werden; bis zum Abklingen des Ereignisses sollten regelmässige Laboruntersuchungen durchgeführt und im Fall von schweren oder lebensbedrohlichen Thrombozytopenien Dosisverzögerungen erwogen werden. Eine Transfusion von Blutprodukten (d.h. eine Plättchentransfusion) entsprechend der institutionellen Praxis liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Es sollte ausserdem die Anwendung aller Begleittherapien, die Ereignisse in Zusammenhang mit Thrombozytopenie möglicherweise verschlimmern können, sorgfältig auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis abgewogen werden, beispielsweise Thrombozytenhemmer und Antikoagulanzien, insbesondere während des ersten Zyklus.
• +Patienten sollten insbesondere während des ersten Zyklus engmaschig hinsichtlich des Auftretens einer Thrombozytopenie überwacht werden; bis zum Abklingen des Ereignisses sollten regelmässige Laboruntersuchungen durchgeführt und im Fall von schweren oder lebensbedrohlichen Thrombozytopenien Dosisverzögerungen erwogen werden. Eine Transfusion von Blutprodukten (d.h. eine Plättchentransfusion) entsprechend der institutionellen Praxis liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Es sollte ausserdem die Anwendung jeglicher Begleittherapien, die Ereignisse in Zusammenhang mit Thrombozytopenie möglicherweise verschlimmern können, sorgfältig auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis abgewogen werden, beispielsweise Thrombozytenhemmer und Antikoagulanzien, insbesondere während des ersten Zyklus.
• +Intrauterine Exposition gegenüber Gazyvaro und Impfung von Neugeborenen mit viralen Lebendimpfstoffen:
• +Aufgrund der Möglichkeit einer B-Zell-Depletion bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Gazyvaro exponiert waren, sollte die Sicherheit und Terminierung von Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen mit dem Kinderarzt besprochen werden. Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Gazyvaro exponiert waren, sollte erwogen werden, Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen aufzuschieben, bis die B-Zell-Zahlen im Normalbereich liegen.
• +
• -Es wurden keine Studien zu Arzneimittelinteraktionen durchgeführt. Ein Risiko für Interaktionen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Es wurden keine Studien zu Arzneimittelinteraktionen durchgeführt, jedoch in begrenztem Umfang Substudien zu Arzneimittelinteraktionen zwischen Gazyvaro und Bendamustin sowie Chlorambucil. Die gleichzeitige Anwendung von Gazyvaro hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Bendamustin. Ausserdem waren keine Auswirkungen von Bendamustin, oder Chlorambucil auf die Pharmakokinetik von Gazyvaro erkennbar. Ein Risiko für Interaktionen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Die Anwendung von Gazyvaro sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Föten. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Gazyvaro und bis zu 18 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»). Neugeborene, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Gazyvaro exponiert waren, sollten keine Lebendvakzinen erhalten, solange ihre B-Zell-Zahlen nicht im Normalbereich liegen.
• +Die Anwendung von Gazyvaro sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Föten. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Gazyvaro und bis zu 18 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»). Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Gazyvaro exponiert waren, sollte erwogen werden, Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen aufzuschieben, bis die B-Zell-Zahlen im Normalbereich liegen.
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden während der Behandlung und der Nachbeobachtung im Rahmen der klinischen Zulassungsstudie BO21004/CLL11 bei 336 mit Gazyvaro behandelten Patienten erfasst.
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden während der Behandlung und der Nachbeobachtung im Rahmen der klinischen Zulassungsstudie BO21004/CLL11 bei 336 mit Gazyvaro und Chlorambucil behandelten CLL Patienten sowie in der Studie GAO4753g/GADOLIN bei insgesamt 194 mit Gazyvaro und Bendamustin (Induktion) behandelten Patienten mit indolentem Non-Hodgkin Lymphom (iNHL) (81% davon mit FL) erfasst.
• -Störungen des Immunsystems
• -Einzelfälle: Anaphylaxie.
• -Infektionen und Infestationen
• -Häufig: Infektionen der Harnwege, oraler Herpes, Rhinitis, (Naso-)Pharyngitis.
• -Neoplasmen, gutartige und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (12,9%, Grad 3-4: 2.1%), Sinusitis (11,9%, Grad 3-4: 1,0%).
• +Häufig: Infektionen der Harnwege, oraler Herpes, Rhinitis, (Naso-)Pharyngitis, Lungeninfektion, Influenza, Bronchitis.
• +Einzelfälle: PML, Reaktivierung einer Hepatitis B.
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (40,7%, Grad 3-4: 34,9%), Thrombozytopenie (15,4%, Grad 3-4: 11,2%), Anämie (12,4%, Grad 3-4: 4,6%).
• -Häufig: Leukopenie.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Neutropenie (40,7%, Grad 3-5: 34,9%), Thrombozytopenie (15,4%, Grad 3-4: 11,2%), Anämie (12,4%, Grad 3-4: 4,6%).
• +Häufig: Leukopenie, Lymphknotenschmerzen.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Einzelfälle: Anaphylaxie.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Funktionsstörungen des Herzens
• -Häufig: Vorhofflimmern.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Depression.
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Okuläre Hyperämie.
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz.
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• -Häufig: Husten.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Diarrhöe (10,4%, Grad 3-4: 2,5%).
• -Häufig: Konstipation.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Husten (26,3%, Grad 3-4: 0%).
• +Häufig: nasale Kongestion, Rhinorrhöe.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Diarrhöe (10,4%, Grad 3-4: 2,5%), Obstipation (18,6%, Grad 3-4: 0%).
• +Häufig: Dyspepsie, Kolitis, Hämorrhoiden, Übelkeit, gastrointestinale Perforation.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Alopezie.
• -Muskelskelettsystem
• -Häufig: Arthralgie, Rückenschmerzen, Thoraxschmerzen.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Pyrexie (10,4%, Grad 3-4: <1%), Infusionsreaktionen (68,9%, Grad 3-4: 21,2%).
• -Häufig: Gewichtszunahme.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Alopezie, Pruritus, Nachtschweiss, Ekzem.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Arthralgie (11,9%, Grad 3-4: 0%).
• +Häufig: Rückenschmerzen, Thoraxschmerzen, Gliederschmerzen, Knochenschmerzen.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: Dysurie, Harninkontinenz.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Pyrexie (18,0%, Grad 3-4: 1%), Infusionsreaktionen (bei CLL 68,9%, Grad 3-4: 21,2%, bei iNHL* 68,6%, Grad 3-4: 10,8%), Asthenie (11,3%, Grad 3-4: 0%).
• +Häufig: Gewichtszunahme, Thoraxschmerzen, Erschöpfung.
• +* definiert als irgendein in Beziehung mit der Behandlung stehendes unerwünschtes Ereignis, das während oder innerhalb 24 Stunden nach der Infusion aufgetreten ist.
• +In der iNHL-Studie GADOLIN mit vorwiegend FL-Patienten war die Inzidenz unerwünschter Wirkungen während der Erhaltungsphase geringer als während der Induktionsphase:
• +Husten (14,7%), Neutropenie (10,5%), Infusionsreaktionen (8,4%), Pyrexie (5,6%).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3-5, die während der Erhaltungsphase beobachtet wurden, waren Neutropenie (9,8%), sowie Anämie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Sepsis, Infektion der oberen Atemwege und Infektion der Harnwege (jeweils 1,4%).
• -Infusionsreaktionen:
• -Die Inzidenz von Infusionsreaktionen betrug bei der Infusion der ersten 1000 mg Gazyvaro 65% (20% der Patienten erlitten eine Infusionsreaktion von Grad 3-4, wobei keine tödlichen Ereignisse berichtet wurden). Ab der Infusion der zweiten 1000 mg wurden keine Infusionsreaktionen von Grad 3-4 berichtet. Insgesamt erlitten 7% der Patienten eine Infusionsreaktion, die zum Abbruch der Behandlung von Gazyvaro führte. Die Inzidenz von Infusionsreaktionen bei der Infusion der zweiten 1000 mg-Dosis betrug 3% und bei der dritten und weiteren Infusionen 1%. Bei Patienten, bei denen die kombinierten Massnahmen zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen (angemessene Gabe eines Glukokortikoids, eines oralen Analgetikums/Antihistaminikums, Unterbrechung einer antihypertensiven Medikation am Morgen der ersten Infusion sowie Aufteilung der Infusionsdosis für Tag 1 des Zyklus 1 auf zwei Tage) angewendet wurden, wurde ein Trend in Richtung einer verringerten Inzidenz von Infusionsreaktionen aller Grade beobachtet. Diese Massnahmen schienen nicht die Inzidenz von Infusionsreaktionen von Grad 3-4 zu verringern.
• -Die am häufigsten im Zusammenhang mit einer Infusionsreaktion berichteten Symptome waren Übelkeit, Schüttelfrost, Hypotonie, Pyrexie, Erbrechen, Atemnot, Hautrötung, Schwindel, Hypertonie, Kopfschmerzen, Tachykardie und Diarrhöe. Darüber hinaus wurden respiratorische und kardiale Symptome wie Bronchospasmus, Kehlkopf- und Halsreizung, Giemen, Kehlkopfödem und Vorhofflimmern berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Infusionsreaktionen (IRR):
• +Die am häufigsten (≥5%) im Zusammenhang mit einer IRR berichteten Symptome waren Übelkeit, Erschöpfung, Schüttelfrost, Hypotonie, Pyrexie, Erbrechen, Atemnot, Hautrötung, Hypertonie, Kopfschmerzen, Tachykardie, Schwindel und Diarrhöe. Darüber hinaus wurden respiratorische und kardiale Symptome wie Bronchospasmus, Kehlkopf- und Halsreizung, Giemen, Kehlkopfödem und Vorhofflimmern berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Chronische lymphatische Leukämie
• +Die Inzidenz von Infusionsreaktionen betrug bei der Infusion der ersten 1000 mg Gazyvaro 65% (20% der Patienten erlitten eine Infusionsreaktion von Grad 3-4, wobei keine tödlichen Ereignisse berichtet wurden). Ab der Infusion der zweiten 1000 mg wurden keine Infusionsreaktionen von Grad 3-4 berichtet. Insgesamt erlitten 7% der Patienten eine Infusionsreaktion, die zum Abbruch der Behandlung von Gazyvaro führte. Die Inzidenz von Infusionsreaktionen bei der Infusion der zweiten 1000 mg-Dosis betrug 3% und bei der dritten und weiteren Infusionen 1%. Bei Patienten, bei denen die kombinierten Massnahmen zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen (angemessene Gabe eines Kortikosteroids, eines oralen Analgetikums/Antihistaminikums, Unterbrechung einer antihypertensiven Medikation am Morgen der ersten Infusion sowie Aufteilung der Infusionsdosis für Tag 1 des Zyklus 1 auf zwei Tage) angewendet wurden, wurde ein Trend in Richtung einer verringerten Inzidenz von Infusionsreaktionen aller Grade beobachtet. Diese Massnahmen schienen nicht die Inzidenz von Infusionsreaktionen von Grad 3-4 zu verringern.
• +Non-Hodgkin-Lymphom (vorwiegend FL)
• +In Zyklus 1 war die Gesamtinzidenz von IRR bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro (G)+Bendamustin (B) 55% (wobei IRR von Grad 3-5 bei 9% bzw. 2% und keine Ereignisse mit tödlichem Verlauf berichtet wurden). Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro+Bendamustin war die Inzidenz von IRR am Tag 1 (38%) am höchsten und ging an den Tagen 2, 8 und 15 (25%, 7% bzw. 4%) schrittweise zurück. Während Zyklus 2 war die Inzidenz von IRR bei Patienten unter Behandlung mit G+B 24% und nahm mit jedem Zyklus ab. IRR wurden ausserdem bei 8% der Patienten während der Phase mit der Erhaltungstherapie mit Gazyvaro beobachtet. Insgesamt erlitten 3% der Patienten eine Infusionsreaktion, die einen Abbruch der Behandlung mit Gazyvaro zur Folge hatte.
• +Neutropenie und Infektionen:
• +Chronische lymphatische Leukämie
• +Die Inzidenz von Infektionen betrug im Gazyvaro + Chlorambucil-Arm 38%, wobei Ereignisse von Grad 3-5 bei 12% und Ereignisse mit tödlichem Verlauf bei <1% berichtet wurden. Ausserdem wurden bei 2% der Patienten über verlängerte Neutropenien und bei 16% über spät auftretende Neutropenien berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Non-Hodgkin-Lymphom (vorwiegend FL)
• +Die Inzidenz von Neutropenien war im Gazyvaro + Bendamustin Arm höher als im Arm mit alleiniger Therapie mit Bendamustin. Die Inzidenz von Infektionen betrug im Gazyvaro + Bendamustin-Arm 66%, wobei Ereignisse vom Grad 3–5 bei 18% und Ereignisse mit tödlichem Verlauf bei 3% berichtet wurden. Ausserdem wurden bei 3% Fälle von verlängerten Neutropenien und spät auftretende Neutropenien berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Thrombozytopenie:
• +Chronische lymphatische Leukämie
• +Vier Prozent der Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro + Chlorambucil erlitten eine akute Thrombozytopenie (die innerhalb 24 Stunden nach der Gazyvaro-Infusion einsetzte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen den Thrombozytopenien und den Blutungsereignissen wurde nicht gezeigt.
• +Non-Hodgkin-Lymphom (vorwiegend FL)
• +Die Inzidenz von Thrombozytopenien war im Gazyvaro +Bendamustin-Arm 15%. Die Inzidenz von Blutungsereignissen war im Gazyvaro + Bendamustin-Arm 11% wovon 5% Blutungsereignisse von Grad 3–5 waren.
• -PML wurde bei einem Patienten berichtet, der wegen eines Non-Hodgkin-Lymphoms mit Gazyvaro behandelt wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle von PML berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gastrointestinale Perforation:
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro, vorrangig bei Patienten mit NHL, wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation berichtet.
• +Niereninsuffizienz
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl <50 ml/min) traten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse mit Todesfolge auf als bei solchen mit einer Kreatinin Clearance (CrCl ≥50 ml/min).
• -Obinutuzumab ist ein rekombinanter monoklonaler humanisierter, im Glycoengineering-Verfahren hergestellter Typ II-anti-CD20-Antikörper vom IgG1-Isotyp. CD20 wird auf der Oberfläche von nicht-malignen und malignen Prä-B- und reifen B-Lymphozyten, jedoch nicht auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderen normalen Geweben exprimiert. Das Glycoengineering des Fc-Teils von Obinutuzumab bewirkt im Vergleich zu Antikörpern, die nicht im Glycoengineering-Verfahren hergestellt wurden, eine höhere Affinität zu FcγRIII-Rezeptoren auf Immun-Effektor-Zellen wie z.B. natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sowie Makrophagen und Monozyten. In nicht-klinischen Studien induziert Obinutuzumab direkten Zelltod und vermittelt antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und antikörperabhängige Phagozytose (ADCP) durch Rekrutierung FcγRIII-positiver Effektor-Zellen. Darüber hinaus vermittelt Obinutuzumab in geringem Ausmass komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). In Tiermodellen vermittelt Obinutuzumab eine potente B-Zell-Depletion und antitumorale Wirksamkeit.
• +Obinutuzumab ist ein rekombinanter monoklonaler humanisierter, im Glycoengineering-Verfahren hergestellter Typ II-anti-CD20-Antikörper vom IgG1-Isotyp. CD20 wird gleichermassen auf der Oberfläche von nicht-malignen und malignen Prä-B- und reifen B-Lymphozyten, jedoch nicht auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderen normalen Geweben exprimiert. Das Glycoengineering des Fc-Teils von Obinutuzumab bewirkt im Vergleich zu Antikörpern, die nicht im Glycoengineering-Verfahren hergestellt wurden, eine höhere Affinität zu FcγRIII-Rezeptoren auf Immun-Effektor-Zellen wie z.B. natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sowie Makrophagen und Monozyten. In nicht-klinischen Studien induziert Obinutuzumab direkten Zelltod und vermittelt antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und antikörperabhängige Phagozytose (ADCP) durch Rekrutierung FcγRIII-positiver Effektor-Zellen. Darüber hinaus vermittelt Obinutuzumab in geringem Ausmass komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). In Tiermodellen vermittelt Obinutuzumab eine potente B-Zell-Depletion und antitumorale Wirksamkeit.
• -Es wiesen 91% (40 von 44) der mit Gazyvaro behandelten auswertbaren Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion (definiert als Anzahl an CD19+ B-Zellen <0,07× 109/l) auf, welche während der sechsmonatigen Nachbeobachtungsphase bestehen blieb. Eine Erholung der B-Zellen innerhalb von 12 bis 18 Monaten der Nachbeobachtungsphase wurde bei 35% (14 von 40) der Patienten mit nicht-progressiver Erkrankung und bei 13% (5 von 40) mit progressiver Erkrankung beobachtet
• +Es wiesen 91% (40 von 44) der mit Gazyvaro behandelten auswertbaren Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion (definiert als Anzahl an CD19+ B-Zellen <0,07× 109/l) auf, welche während der sechsmonatigen Nachbeobachtungsphase bestehen blieb. Eine Erholung der B-Zellen innerhalb von 12 bis 18 Monaten der Nachbeobachtungsphase wurde bei 35% (14 von 40) der Patienten mit nicht-progressiver Erkrankung und bei 13% (5 von 40) mit progressiver Erkrankung beobachtet.
• +Non-Hodgkin-Lymphom (Follikuläres Lymphom)
• +In einer offenen, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie (GAO4753g/GADOLIN) wurden 396 Patienten mit iNHL untersucht, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-enthaltenden Therapieschema nicht angesprochen hatten oder bei denen es während oder bis zu 6 Monate nach einer solchen Behandlung zu einer Krankheitsprogression gekommen war. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit Bendamustin (B) allein (n = 202) oder Gazyvaro in Kombination mit Bendamustin (G+B) (n = 194) während 6 Zyklen von jeweils 28 Tagen Dauer zugeteilt. Die Patienten im G+B-Arm, bei denen es am Ende der Induktionsbehandlung nicht zu einer Krankheitsprogression gekommen war [d. h. Patienten mit einer kompletten Remission (CR), partiellen Remission (PR) oder stabilen Erkrankung (SD)], erhielten weiterhin Gazyvaro als Erhaltungstherapie bis zur Progression der Erkrankung oder während bis zu zwei Jahren (je nachdem, was zuerst eintrat). Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale waren gut ausgeglichen [medianes Alter 63 Jahre; die Mehrzahl der Patienten waren Kaukasier (88%) sowie männlich (58%)]. Die mediane Zeit ab der initialen Diagnose betrug 3 Jahre und die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien betrug 2 (Bereich 1 bis 10); 44% der Patienten hatten eine und 34% der Patienten hatten zwei vorangegangene Therapien erhalten.
• +Obinutuzumab wurde als intravenöse 1000-mg-Dosis an den Tagen 1, 8 und 15 des Zyklus 1, am Tag 1 der Zyklen 2-6 und bei Patienten, bei denen keine Krankheitsprogression auftrat, alle 2 Monate während bis zu 2 Jahren oder bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression verabreicht. Bendamustin wurde intravenös an den Tagen 1 und 2 aller Behandlungszyklen (Zyklen 1–6) in einer Dosierung von 90 mg/m2/Tag bei Verabreichung in Kombination mit Gazyvaro bzw. 120 mg/m2/Tag bei alleiniger Gabe verabreicht.
• +Die primäre Analyse ergab bei Patienten mit iNHL unter Behandlung mit G+B gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit G eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Reduktion des Risikos für eine Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC), um 45% im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit B (stratifizierter Log-Rank-Test, p-Wert = 0,0001). Die durch das IRC beurteilten Ansprechraten am Ende der Induktionsbehandlung sowie das durch das IRC beurteilte beste Gesamtansprechen innerhalb 12 Monaten ab Beginn der Behandlung waren in beiden Armen vergleichbar. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Zeit bis zu einem Ereignis im B-Arm 14,9 Monate (95% KI: 12,8, 16,6); im G+B-Arm war der Medianwert noch nicht erreicht (95% KI: 22,5, nicht erreicht).
• +Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif.
• +Die meisten Patienten hatten ein follikuläres Lymphom (FL) (81,1%). In dieser Gruppe betrug die Reduktion des Risikos für eine Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf einer IRC-Beurteilung, 52% (HR 0,48, 95% KI 0,34, 0,68), wobei die mediane Zeit bis zu einem Ereignis im B-Arm 13,8 Monate betrug, verglichen mit Medianwert noch nicht erreicht im G+B-Arm.
• +8 Monate nach dem Stichdatum der primären Analyse wurde eine Post-hoc-Analyse durchgeführt. Bei einer medianen Beobachtungsdauer von 24,1 Monaten für Patienten mit follikulärem Lymphom waren 48 Patienten (28,1%) im B-Arm und 30 Patienten (18,3%) im G+B-Arm gestorben.
• +Die HR für das Sterblichkeitsrisiko in der FL-Population in der aktualisierten Analyse war 0,62 (95% KI: 0,39, 0,98).
• +Die Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben (PFS) in der Post-hoc-Analyse stimmen mit jenen der primären Analyse mit unveränderter Signifikanz überein. Ebenso ist das Sicherheitsprofil konsistent mit jenem der primären Analyse.
• +Unter den Patienten mit nicht follikulärem Lymphom waren 11,6% mit Marginalzonen-Lymphom (MZL) und 7,1% mit kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL). Bezüglich der Wirksamkeit bei MZL und SLL können keine Schlussfolgerungen abgeleitet werden.
• -Die Patienten der Zulassungsstudie BO21004/CLL11 wurden zu mehreren Zeitpunkten auf anti-therapeutische Antikörper (ATA) gegen Gazyvaro untersucht. Es wiesen 2 der 6 Patienten der Run-in-Phase und 8 der 140 Patienten der randomisierten Phase III Studien nach 12 Monaten Nachbeobachtung ein positives Testergebnis bezüglich ATA auf. Bei diesen Patienten traten weder anaphylaktische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die in Zusammenhang mit ATA gebracht werden konnten, noch wurde das klinische Ansprechen beeinträchtigt.
• +Die CLL-Patienten der Zulassungsstudie BO21004/CLL11 wurden zu mehreren Zeitpunkten auf anti-therapeutische Antikörper (ATA) gegen Gazyvaro untersucht. Es wiesen 2 der 6 Patienten der Run-in-Phase und 8 der 140 Patienten der randomisierten Phase III Studien nach 12 Monaten Nachbeobachtung ein positives Testergebnis bezüglich ATA auf. Bei diesen Patienten traten weder anaphylaktische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die in Zusammenhang mit ATA gebracht werden konnten, noch wurde das klinische Ansprechen beeinträchtigt.
• +In der iNHL-Zulassungsstudie GAO4753 g wiesen zwei Patienten im G+B-Arm bei Studienbeginn ein positives Testergebnis bezüglich humaner Anti-human-Antikörper (HAHA) auf und erlitten Infusionsreaktionen. Kein Patient entwickelte während oder im Anschluss an die Behandlung mit Gazyvaro HAHA gegen Gazyvaro.
• +Alle in den nachstehenden Abschnitten aufgeführten Parameter sind Schätzungen auf der Basis eines populationspharmakokinetisches (PK) Modells.
• +
• -Nach der Infusion an Tag 1 von Zyklus 6 betrug der mediane Cmax-Wert im Populationsmodell 473,2 µg/ml und der mediane AUC(T)-Wert 9'516 µg*d/ml.
• +Nach der Infusion an Tag 1 von Zyklus 6 betrug der mediane Cmax-Wert bei CLL Patienten im Populationsmodell 465,7 µg/ml und der mediane AUC(T)-Wert 8'961 µg*d/ml. Bei den iNHL-Patienten betrug der geschätzte mediane Cmax-Wert 539,3 µg/ml und der mediane AUC(T)-Wert 10'956 µg*d/ml.
• -Das Verteilungsvolumen im steady state liegt bei 2,76 l.
• +Das Verteilungsvolumen im steady state liegt bei 2,72 L.
• -Die Clearance von Gazyvaro nach Zyklus 6 beträgt bei CLL-Patienten ungefähr 0,083 l/Tag bei einer Eliminationshalbwertzeit von ungefähr 34,4 Tagen.
• +Die Clearance von Gazyvaro betrug ungefähr 0,11 L/Tag bei CLL-Patienten bzw. 0,08 l/Tag bei iNHL-Patienten bei einer medianen Eliminationshalbwertzeit von 26,4 Tagen bei CLL-Patienten bzw. 36,8 Tagen bei iNHL-Patienten.
• -Vierzig Milliliter Gazyvaro-Konzentrat aus der Durchstechflasche entnehmen und z.B. in PVC- oder PVC-freien Polyolefin-Infusionsbeuteln mit steriler, pyrogenfreier 0,9% wässriger Natriumchloridlösung verdünnen.
• +CLL 1. Infusion (d1 und d2)
• +CLL, alle weiteren Infusionen (Zyklus 1 d8 und d15 sowie Zyklen 2-6) und FL, alle Infusionen
• +Vierzig Milliliter Gazyvaro-Konzentrat aus der Durchstechflasche entnehmen und z.B. in PVC- oder PVC-freien Polyolefin-Infusionsbeuteln mit steriler, pyrogenfreier 0,9% wässriger Natriumchloridlösung verdünnen.
• -August 2015.
• +Mai 2016.