• +Leucémie lymphoïde chronique
• +Lymphome folliculaire
• +Gazyvaro est indiqué en association avec la bendamustine, suivi d'un traitement d'entretien par Gazyvaro (au maximum pendant 2 ans), pour le traitement des patients atteints de lymphome folliculaire (LF) n'ayant pas présenté de réponse pendant ou après un traitement par le rituximab ou un schéma thérapeutique contenant du rituximab, ou ayant présenté une progression pendant ou après un tel traitement.
• +Concernant la durée du traitement d'induction et du traitement d'entretien, voir «Posologie/Mode d'emploi».
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• -En prévention des réactions liées à la perfusion, avant chaque perfusion de Gazyvaro (30 à 60 minutes avant le début de la perfusion), un analgésique/antipyrétique (p.ex. paracétamol) et un antihistaminique (p.ex. diphénhydramine) doivent toujours être administrés à titre de prémédication. De plus, chez tous les patients au cours du premier cycle (jour 1 et 2) ainsi qu'au cours des cycles ultérieurs si une réaction liée à la perfusion de degré 3 est survenue lors de la précédente perfusion ou si le nombre de lymphocytes est >25× 109/l, il faut administrer une dose de glucocorticoïde intraveineux (100 mg de prednisone/prednisolone ou 20 mg de dexaméthasone ou 80 mg de méthylprednisolone; l'hydrocortisone n'est pas recommandée, car elle ne pouvait pas réduire la fréquence des réactions liées à la perfusion) avant le prochain traitement, au moins une heure avant le début de la perfusion de Gazyvaro. Pendant la perfusion intraveineuse de Gazyvaro, des hypotensions peuvent apparaitre dans le cadre d'une réaction liée à la perfusion. Pour cette raison, il faut envisager l'interruption du traitement antihypertenseur 12 heures avant, pendant et au cours de la première heure qui suit chaque perfusion de Gazyvaro.
• +Prophylaxie et prémédication des réactions liées à la perfusion (RLP)
• +En prévention des réactions liées à la perfusion, avant chaque perfusion de Gazyvaro (30 à 60 minutes avant le début de la perfusion), un analgésique/antipyrétique (p.ex. paracétamol) et un antihistaminique (p.ex. diphénhydramine) doivent toujours être administrés à titre de prémédication.
• +Chez les patients présentant un LF, une prémédication par un corticostéroïde est recommandée avant la première perfusion. Chez les patients présentant une LLC, une telle prémédication est absolument indispensable. Chez tous les patients , si une réaction liée à la perfusion de degré 3 est survenue lors de la précédente perfusion ou si le nombre de lymphocytes est >25× 109/l avant le traitement suivant, il convient d'administrer des glucocorticoïdes intraveineux (100 mg de prednisone/prednisolone ou 20 mg de dexaméthasone ou 80 mg de méthylprednisolone; l'hydrocortisone n'est pas recommandée, car elle n'a pas pu réduire la fréquence des RLP) avant la première perfusion, au moins une heure avant le début de la perfusion de Gazyvaro, au cours du premier cycle (LLC: jour 1 et 2, LF: jour 1) ainsi que pendant les cycles ultérieurs. Pendant la perfusion intraveineuse de Gazyvaro, des hypotensions peuvent apparaitre dans le cadre d'une réaction liée à la perfusion. Pour cette raison, il faut envisager l'interruption du traitement antihypertenseur 12 heures avant, pendant et au cours de la première heure qui suit chaque perfusion de Gazyvaro.
• +Leucémie lymphoïde chronique
• +
• -La dose recommandée de Gazyvaro est de 1000 mg (administrée 3 fois au cours du premier cycle, et 1 fois au cours de chaque cycle 2 à 6 (cycles de 28 jours).
• -Première perfusion: la première perfusion est administrée à une vitesse de perfusion de 25 mg/h sur 4 heures (poche de perfusion 1 à 100 mg). Si elle est bien supportée, la deuxième poche de perfusion (poche de perfusion 2 à 900 mg), peut être administrée, dans la mesure où suffisamment de temps, les conditions correspondantes et une surveillance médicale sont à disposition pendant la perfusion, à une vitesse de perfusion de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h. En cas d'apparition d'une réaction liée à la perfusion pendant les premiers 100 mg (voir procédé Tableau 1), la deuxième poche de perfusion ne sera administrée que le jour suivant. Les patients qui développent des symptômes respiratoires ou une hypotension doivent être surveillés pendant 24 heures.
• +La dose recommandée d'obinutuzumab est de 1000 mg (administrée 3 fois au cours du premier cycle, et 1 fois au cours de chacun des cycles 2 à 6 (cycles de 28 jours).
• +Première perfusion: la première perfusion est administrée à une vitesse de perfusion de 25 mg/h sur 4 heures (poche de perfusion 1 à 100 mg d'obinutuzumab). Si elle est bien supportée, la deuxième poche de perfusion (poche de perfusion 2 à 900 mg d'obinutuzumab), peut être administrée, dans la mesure où suffisamment de temps, les conditions correspondantes et une surveillance médicale sont à disposition pendant la perfusion, à une vitesse de perfusion de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h. En cas d'apparition d'une réaction liée à la perfusion pendant les premiers 100 mg (voir procédé Tableau 1), la deuxième poche de perfusion ne sera administrée que le jour suivant. Les patients qui développent des symptômes respiratoires ou une hypotension doivent être surveillés pendant 24 heures.
• -Tableau 1. Directives pour l'adaptation de la vitesse de perfusion en fonction des réactions liées à la perfusion
• +Lymphome folliculaire
• +Gazyvaro est administré en perfusion intraveineuse par une voie séparée et ne doit pas être administré en perfusion intraveineuse brève ou bolus intraveineux. Utilisez une solution de chlorure de sodium isotonique à 0,9% pour préparer la solution pour perfusion.
• +La dose recommandée d'obinutuzumab est de 1000 mg (administrée 3 fois au cours du premier cycle, aux jours 1, 8 et 15, et 1 fois au cours de chacun des cycles 2 à 6 (cycles de 28 jours), suivis d'une administration tous les 2 mois (respectivement une perfusion de 1000 mg d'obinutuzumab) jusqu'à progression de la maladie ou pendant une période allant jusqu'à deux ans.
• +La dose recommandée de bendamustine associée à l'obinutuzumab est de 90 mg/m2, administrés par voie intraveineuse aux jours 1 et 2 de chacun des cycles 1 à 6 (cycles de 28 jours).
• +Première perfusion (jour 1 du cycle 1): la première perfusion (1000 mg d'obinutuzumab) est administrée initialement à une vitesse de perfusion de 50 mg/h. Si elle est bien tolérée après les 30 premières minutes, la vitesse de perfusion peut être augmentée de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h. Les patients qui développent des symptômes respiratoires ou une hypotension doivent être surveillés pendant 24 heures.
• +Perfusions ultérieures (respectivement 1000 mg d'obinutuzumab, cycle 1 aux jours 8 et 15 et cycles 2 à 6, suivis d'un traitement d'entretien par 1000 mg d'obinutuzumab tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une période allant jusqu'à deux ans):
• +Si aucune réaction liée à la perfusion n'est survenue au cours des perfusions précédentes, les perfusions ultérieures de Gazyvaro peuvent être débutées à une vitesse de 100 mg/h, puis peuvent être augmentées par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h.
• +Tableau 1. Directives pour l'adaptation de la vitesse de perfusion en fonction des réactions liées à la perfusion (toutes les indications)
• -Degré 3 (grave) Interrompre la perfusion temporairement et traiter les symptômes.Après disparition des symptômes, la perfusion peut être poursuivie à une vitesse maximale correspondant à la moitié de la vitesse de la perfusion antérieure (lors de l'apparition de la réaction liée à la perfusion). Si aucun nouveau symptôme de réaction liée à la perfusion n'apparaît, il est possible d'augmenter à nouveau la vitesse de perfusion. La première perfusion (jour 1) peut à nouveau être augmentée à 25 mg/h après une heure, mais ne pourra plus être augmentée par la suite. En cas d'apparition d'une deuxième réaction liée à la perfusion de degré 3, il faut arrêter le traitement par Gazyvaro.
• -Degré 1-2 (léger à modéré) Diminuer la vitesse de perfusion et traiter les symptômes.Après disparition des symptômes, poursuivre la perfusion. Si aucun symptôme de réaction liée à la perfusion n'apparait, il est possible d'augmenter la vitesse de perfusion en maintenant les paliers et les intervalles de la posologie du traitement (voir ci-dessus: «Perfusions ultérieures»). La première perfusion (jour 1) peut à nouveau être augmentée à 25 mg/h après une heure, mais ne pourra plus être augmentée par la suite.
• +Degré 3 (grave) Interrompre la perfusion temporairement et traiter les symptômes.Après disparition des symptômes, la perfusion peut être poursuivie à une vitesse maximale correspondant à la moitié de la vitesse de la perfusion antérieure (lors de l'apparition de la réaction liée à la perfusion). Si aucun symptôme de réaction liée à la perfusion n'apparaît plus, il est possible d'augmenter à nouveau la vitesse de perfusion. Chez les patients atteints de LLC ayant reçu la première dose du cycle 1 sur deux jours, la vitesse de perfusion peut à nouveau être augmentée jusqu'à 25 mg/h le jour 1 après 1 heure, mais ne doit pas être augmentée davantage. En cas de survenue d'une deuxième réaction liée à la perfusion de grade 3, le traitement par Gazyvaro doit être arrêté.
• +Degré 1-2 (léger à modéré) Diminuer la vitesse de perfusion et traiter les symptômes.Après disparition des symptômes, poursuivre la perfusion. Si aucun symptôme de réaction liée à la perfusion n'apparaît, il est possible d'augmenter la vitesse de perfusion en maintenant les paliers et les intervalles de la posologie du traitement (voir cidessus: «Perfusions ultérieures»). Chez les patients atteints de LLC ayant reçu la première dose du cycle 1 sur deux jours, la vitesse de perfusion peut à nouveau être augmentée jusqu'à 25 mg/h le jour 1 après 1 heure, mais ne doit pas être augmentée davantage.
• -Si une dose prévue de Gazyvaro est omise, elle doit être administrée le plus vite possible. Il ne faudra pas attendre la prochaine dose prévue. L'intervalle de traitement prévu (p.ex. 28 jours) entre les doses de Gazyvaro doit être maintenu.
• +Si une dose prévue de Gazyvaro est omise, elle doit être administrée le plus vite possible. Il ne faudra pas attendre la prochaine dose prévue. L'intervalle de traitement prévu (p.ex. 28 jours pendant la phase d'induction en cas de LF ou de LLC, ou 2 mois pendant la phase d'entretien en cas de LF) entre les doses de Gazyvaro doit être maintenu.
• -Une réduction de la dose de Gazyvaro n'est pas recommandée.
• +Une réduction de la dose de Gazyvaro n'est pas recommandée. Concernant le traitement des événements indésirables symptomatiques (y compris des RLP), voir le tableau 2 ainsi que «Mises en garde et précautions».
• +Concernant l'ajustement posologique de la bendamustine, veuillez consulter l'information professionnelle de la bendamustine.
• -Enfants et adolescentes
• +Enfants et adolescents
• -Chez les patients dont la clairance de la créatinine (ClCr) est supérieure à 30 ml/min, une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire. Gazyvaro n'a pas été étudié chez les patients dont la ClCr est ≤30 ml/min.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire. Gazyvaro n'a pas été étudié chez les patients dont la ClCr est <30 ml/min (voir «Effets indésirables»).
• -Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, il convient de documenter clairement le nom commercial Gazyvaro dans le dossier du patient. L'accord du médecin prescripteur est nécessaire avant la substitution par un autre médicament biologique. Les informations contenues dans la présente information professionnelle ne sont valables que pour Gazyvaro.
• -Les effets indésirables médicamenteux observés le plus fréquemment chez les patients sous traitement par Gazyvaro étaient des réactions liées à la perfusion. Celles-ci sont apparues surtout pendant la perfusion des premiers 1000 mg. Les mesures de prévention des réactions liées à la perfusion, telles que décrites sous «Posologie/Mode d'emploi» ont permis de réduire l'incidence des réactions liées à la perfusion de tous les degrés de sévérité. Les incidences des réactions à la perfusion de degré 3-4 étaient toutefois d'une fréquence similaire avec ou sans ces mesures. Chez la plupart des patients, aucune réaction liée à la perfusion n'est apparue au cours des perfusions ultérieures.
• -Chez la majorité des patients, les réactions liées à la perfusion étaient de sévérité légère à modérée et ont pu être traitées par un ralentissement ou une interruption transitoire de la première perfusion. Toutefois, des réactions sévères liées à la perfusion et menaçant le pronostic vital nécessitant un traitement symptomatique ont été rapportées. Chez les patients présentant une charge tumorale élevée (lymphocytes >25× 109/l), un risque accru de réactions sévères liées à la perfusion existe. Pour toute précision concernant la prophylaxie, voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Lorsqu'un patient présente une réaction liée à la perfusion, la perfusion doit être adaptée au degré de la réaction. En cas de réaction liée à la perfusion de degré 4, la perfusion doit être interrompue et arrêtée durablement. Lors d'une réaction liée à la perfusion de degré 3, la perfusion doit être interrompue transitoirement et le médicament indiqué pour le traitement des symptômes doit être administré. Lors d'une réaction liée à la perfusion de degré 1-2, la perfusion doit être ralentie, et les symptômes traités en conséquences. Après la disparition des symptômes, sauf après une réaction liée à la perfusion de degré 4, une perfusion peut être poursuivie à une vitesse maximale correspondant à la moitié de la vitesse de la perfusion antérieure. Si le même effet indésirable n'apparaît plus chez le patient concerné au même degré de sévérité, une augmentation de la vitesse de perfusion peut avoir lieu en maintenant les paliers et les intervalles de la posologie du traitement. Si la vitesse de perfusion précédente n'a pas été bien supportée, les indications concernant la vitesse de perfusion au jour 1 et jour 2 du cycle 1 doivent être suivies (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients chez lesquels un des événements suivants apparait ne doivent pas recevoir de perfusions ultérieures de Gazyvaro:
• +Les effets indésirables médicamenteux observés le plus fréquemment chez les patients sous traitement par Gazyvaro étaient des réactions liées à la perfusion (RLP). Celles-ci sont apparues surtout pendant la perfusion des premiers 1000 mg. Les mesures de prévention des réactions liées à la perfusion, telles que décrites sous «Posologie/Mode d'emploi», ont permis de réduire l'incidence des réactions liées à la perfusion de tous les degrés de sévérité chez les patients atteints de LLC. Les incidences des réactions liées à la perfusion de degré 3-4 étaient toutefois d'une fréquence similaire avec ou sans ces mesures. Des mesures préventives visant à réduire les RLP (voir «Posologie/Mode d'emploi») doivent être mises en œuvre. Chez la plupart des patients, aucune réaction liée à la perfusion n'est apparue au cours des perfusions ultérieures.
• +Chez la majorité des patients, les réactions liées à la perfusion étaient de sévérité légère à modérée quelle que soit l'indication et ont pu être traitées par un ralentissement ou une interruption transitoire de la première perfusion. Toutefois, des réactions sévères liées à la perfusion et menaçant le pronostic vital nécessitant un traitement symptomatique ont été rapportées. Chez les patients atteints de LLC et présentant une charge tumorale élevée (lymphocytes >25× 109/l) et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants, un risque accru de réactions sévères liées à la perfusion existe. Pour toute précision concernant la prophylaxie, voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lorsqu'un patient présente une réaction liée à la perfusion, la perfusion doit être adaptée au degré de la réaction. En cas de réaction liée à la perfusion de degré 4, la perfusion doit être interrompue et arrêtée durablement. Lors d'une réaction liée à la perfusion de degré 3, la perfusion doit être interrompue transitoirement et le médicament indiqué pour le traitement des symptômes doit être administré. Lors d'une réaction liée à la perfusion de degré 1-2, la perfusion doit être ralentie, et les symptômes traités en conséquences. Après la disparition des symptômes, sauf après une réaction liée à la perfusion de degré 4, une perfusion peut être poursuivie à une vitesse maximale correspondant à la moitié de la vitesse de la perfusion antérieure. Si le même effet indésirable n'apparaît plus chez le patient concerné au même degré de sévérité, une augmentation de la vitesse de perfusion peut avoir lieu en maintenant les paliers et les intervalles de la posologie du traitement. Chez les patients atteints de LLC, si la vitesse de perfusion précédente n'a pas été bien supportée, les indications concernant la vitesse de perfusion au jour 1 et jour 2 du cycle 1 doivent être suivies (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients chez lesquels un des événements suivants apparaît ne doivent pas recevoir de perfusions ultérieures de Gazyvaro:
• -Les patients qui présentent des maladies cardiaques ou pulmonaires préexistantes doivent être étroitement surveillés pendant et après la perfusion. L'apparition d'hypotensions est possible pendant les perfusions de Gazyvaro. Pour cette raison il faut envisager l'arrêt des antihypertenseurs 12 heures avant, pendant et au cours de la première heure qui suit chaque perfusion de Gazyvaro. Chez les patients présentant un risque aigu de crise hypertensive, les risques et bénéfices d'un arrêt du médicament antihypertenseur doivent être évalués.
• +Les patients qui présentent des maladies cardiaques ou pulmonaires préexistantes doivent être étroitement surveillés pendant et après la perfusion. L'apparition d'hypotensions est possible pendant les perfusions de Gazyvaro. Pour cette raison, il faut envisager l'arrêt des antihypertenseurs 12 heures avant, pendant et au cours de la première heure qui suit chaque perfusion de Gazyvaro. Chez les patients présentant un risque aigu de crise hypertensive, les risques et bénéfices d'un arrêt du médicament antihypertenseur doivent être évalués.
• -Il peut être difficile de distinguer les réactions d'hypersensibilité des réactions liée à la perfusion. Des cas d'anaphylaxie ont été rapportés chez des patients sous traitement par Gazyvaro. En cas de suspicion de réaction d'hypersensibilité pendant une perfusion (p.ex. symptômes apparaissant typiquement après une exposition antérieure ou très rarement lors de la première perfusion), la perfusion doit être interrompue et arrêtée durablement. Les patients qui présentent une hypersensibilité connue au Gazyvaro médiée par les IgE ne doivent pas être traités par Gazyvaro (voir «Contre-indications»).
• +Il peut être difficile de distinguer les réactions d'hypersensibilité des réactions liées à la perfusion. Des cas d'anaphylaxie ont été rapportés chez des patients sous traitement par Gazyvaro. En cas de suspicion de réaction d'hypersensibilité pendant une perfusion (p.ex. symptômes apparaissant typiquement après une exposition antérieure ou très rarement lors de la première perfusion), la perfusion doit être interrompue et arrêtée durablement. Les patients qui présentent une hypersensibilité connue au Gazyvaro médiée par les IgE ne doivent pas être traités par Gazyvaro (voir «Contre-indications»).
• -Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés sous traitement par Gazyvaro. Les patients pour lesquels un risque de SLT est admis [p.ex. patients présentant une charge tumorale élevée et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants (>25× 109/l) et/ou une insuffisance rénale (CrCl <70 ml/min)] devraient recevoir une prophylaxie. Cette prophylaxie devrait consister, comme elle a été décrite dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», en une hydratation suffisante et en l'administration d'un uricostatique (p.ex. allopurinol) ou d'une alternative appropriée, comme par exemple une urate oxydase (p.ex. rasburicase), avant la perfusion de Gazyvaro. Tous les patients pour lesquels un risque est admis devraient être étroitement surveillés pendant les premiers jours de traitement, une attention particulière devant être portée à la fonction rénale ainsi qu'au taux de potassium et d'acide urique. Toutes les autres directives de la pratique institutionnelle doivent également être respectées. Une correction de l'équilibre électrolytique, une surveillance de la fonction rénale et de la balance hydrique ainsi que si nécessaire, des mesures de soutien dont la dialyse, doivent être utilisés pour traiter un SLT.
• +Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés sous traitement par Gazyvaro. Les patients pour lesquels un risque de SLT est admis [p.ex. patients présentant une charge tumorale élevée et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants (>25× 109/l) et/ou une insuffisance rénale (CrCl <70 ml/min)] devraient recevoir une prophylaxie. Cette prophylaxie devrait consister, comme elle a été décrite dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», en une hydratation suffisante et en l'administration d'un uricostatique (p.ex. allopurinol) ou d'une alternative appropriée, comme par exemple une urate oxydase (p.ex. rasburicase), avant la perfusion de Gazyvaro. Tous les patients pour lesquels un risque est admis devraient être étroitement surveillés pendant les premiers jours de traitement, une attention particulière devant être portée à la fonction rénale ainsi qu'au taux de potassium et d'acide urique. Toutes les autres directives de la pratique institutionnelle doivent également être respectées.
• +Une correction de l'équilibre électrolytique, une surveillance de la fonction rénale et de la balance hydrique ainsi que, si nécessaire, des mesures de soutien dont la dialyse, doivent être utilisés pour traiter un SLT.
• -Des neutropénies sévères et menaçant le pronostic vital y compris des neutropénies fébriles ont été rapportées sous traitement par Gazyvaro. Les patients qui présentent une neutropénie doivent être surveillés étroitement au moyen d'examens de laboratoire jusqu'à sa disparition. Un traitement nécessaire le cas échéant doit être administré en accord avec les directives locales et l'administration de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes doit être considérée. Les signes potentiels d'une infection concomitante doivent être traités de manière appropriée. Des cas de neutropénie d'apparition tardive (28 jour après la fin du traitement) ou de neutropénie prolongée (au-delà de 28 jours après la fin/l'interruption du traitement en cours) ont été rapportés.
• +Des neutropénies sévères et menaçant le pronostic vital y compris des neutropénies fébriles ont été rapportées sous traitement par Gazyvaro. Les patients qui présentent une neutropénie doivent être surveillés étroitement au moyen d'examens de laboratoire jusqu'à sa disparition. Un traitement nécessaire, le cas échéant, doit être administré en accord avec les directives locales et l'administration de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) doit être considérée. Les signes potentiels d'une infection concomitante doivent être traités de manière appropriée. Des cas de neutropénie d'apparition tardive (28 jours après la fin du traitement) ou de neutropénie prolongée (au-delà de 28 jours après la fin/l'interruption du traitement en cours) ont été rapportés.
• -Des thrombocytopénies sévères et menaçant le pronostic vital y compris des thrombocytopénies aiguës (apparaissant dans les 24 heures suivant la perfusion) ont été observées sous traitement pas Gazyvaro.
• +Des thrombocytopénies sévères et menaçant le pronostic vital, y compris des thrombocytopénies aiguës (apparaissant dans les 24 heures suivant la perfusion), ont été observées sous traitement pas Gazyvaro.
• -Les patients doivent être tout particulièrement surveillés pendant le premier cycle à la recherche de l'apparition d'une thrombocytopénie; jusqu'à disparition de cet évènement, il faut procéder régulièrement à des examens de laboratoires et, en cas de thrombocytopénie sévère ou menaçant le pronostic vital, envisager de retarder la dose. Une transfusion de produits sanguins (transfusion de plaquettes) suivant les pratiques de l'institution peut être décidée par le médecin traitant. En outre, l'utilisation de tous les médicaments concomitants qui pourraient aggraver potentiellement des événements dans un contexte de thrombocytopénie - un inhibiteur des thrombocytes et des anticoagulants en particulier pendant le premier cycle par exemple - doit être soigneusement évaluée en mettant en balance risques et bénéfices.
• +Les patients doivent être tout particulièrement surveillés pendant le premier cycle à la recherche de l'apparition d'une thrombocytopénie; jusqu'à disparition de cet événement, il faut procéder régulièrement à des examens de laboratoire et, en cas de thrombocytopénie sévère ou menaçant le pronostic vital, envisager de retarder la dose. Une transfusion de produits sanguins (transfusion de plaquettes) suivant les pratiques de l'institution peut être décidée par le médecin traitant. En outre, l'utilisation de tout médicament concomitant qui pourrait aggraver potentiellement des événements dans un contexte de thrombocytopénie - un inhibiteur des thrombocytes et des anticoagulants en particulier pendant le premier cycle par exemple - doit être soigneusement évaluée en mettant en balance risques et bénéfices.
• -Chez les patients présentant une maladie cardiaque de base, des arythmies comme une fibrillation auriculaire et des tachyarythmies, angine de poitrine, syndrome coronarien aigu, infarctus du myocarde et insuffisance cardiaque sont apparus sous traitement par Gazyvaro. Ces événements peuvent apparaitre dans le cadre d'une réaction liée à la perfusion et avoir une issue fatale. Les patients qui présentent des pathologies cardiaques à l'anamnèse doivent donc être étroitement surveillés. De plus, ces patients doivent être prudemment hydratés afin d'éviter une possible surhydratation.
• +Chez les patients présentant une maladie cardiaque de base, des arythmies comme une fibrillation auriculaire et des tachyarythmies, angine de poitrine, syndrome coronarien aigu, infarctus du myocarde et insuffisance cardiaque sont apparus sous traitement par Gazyvaro. Ces événements peuvent apparaître dans le cadre d'une réaction liée à la perfusion et avoir une issue fatale. Les patients qui présentent des pathologies cardiaques à l'anamnèse doivent donc être étroitement surveillés. De plus, ces patients doivent être prudemment hydratés afin d'éviter une possible surhydratation.
• -Chez les patients traités par des anticorps anti-CD20 y compris Gazyvaro, une réactivation d'une hépatite B peut apparaître, qui peut évoluer dans certains cas en hépatite fulminante, en insuffisance hépatique et mener au décès (voir «Effets indésirables»). Chez tous les patients, il faut procéder à un dépistage du virus de l'hépatite B (HBV) avant le début d'un traitement avec Gazyvaro. Le dépistage doit au moins comporter une détermination des AgHBs et des anti-HBc et éventuellement être élargi à d'autres marqueurs. Les patients qui présentent une hépatite B active ne doivent pas être traités par Gazyvaro. Les patients dont la sérologie de l'hépatite B est positive doivent consulter un hépatologue avant de commencer le traitement. Une réactivation de l'HBV a été rapportée chez des patients dont les antigènes de surface de l'hépatite B étaient positifs (AgHBs positifs) ainsi qu'en cas d'AgHBs négatifs et chez des patients anti-HBs positifs.
• +Chez les patients traités par des anticorps anti-CD20 y compris Gazyvaro, une réactivation d'une hépatite B peut apparaître, qui peut évoluer dans certains cas en hépatite fulminante, en insuffisance hépatique et mener au décès (voir «Effets indésirables»). Chez tous les patients, il faut procéder à un dépistage du virus de l'hépatite B (HBV) avant le début d'un traitement par Gazyvaro. Le dépistage doit au moins comporter une détermination des AgHBs et des anti-HBc et éventuellement être élargi à d'autres marqueurs. Les patients qui présentent une hépatite B active ne doivent pas être traités par Gazyvaro. Les patients dont la sérologie de l'hépatite B est positive doivent consulter un hépatologue avant de commencer le traitement. Une réactivation de l'HBV a été rapportée chez des patients dont les antigènes de surface de l'hépatite B étaient positifs (AgHBs positifs) ainsi qu'en cas d'AgHBs négatifs et chez des patients anti-HBs positifs.
• -Des cas de LEMP ont été rapportés. Le diagnostic de LEMP doit être considéré chez tout patient présentant de nouvelles manifestations neurologiques ou des modifications de symptômes neurologiques préexistants. Les symptômes d'une LEMP sont non spécifiques et peuvent varier en fonction de la région cérébrale concernée. Sont fréquents: symptômes moteurs avec participation du faisceau pyramidal (p.ex. faiblesse musculaire, paralysie et troubles sensoriels), modifications sensorielles, symptômes cérébelleux et les déficits du champ visuel. Quelques signes/symptômes considérés comme «corticaux» peuvent aussi apparaitre (p.ex. aphasie ou désorientation visuelle et spatiale). Le diagnostic d'une LEMP comprend entre autres une consultation chez un neurologue, un examen cérébral par résonnance magnétique (IRM) ainsi qu'une ponction lombaire (examen du liquide céphalorachidien à la recherche d'ADN du virus JC). Pendant les examens destinés à la recherche d'une potentielle LEMP, le traitement par Gazyvaro doit être interrompu et il sera arrêté durablement en cas de confirmation de LEMP. De plus, un arrêt ou une diminution des chimiothérapies ou des traitements immunosuppresseurs concomitants devra être pris en considération. Le patient doit être adressé à un neurologue pour le diagnostic et le traitement de la LEMP.
• +Des cas de LEMP ont été rapportés. Le diagnostic de LEMP doit être considéré chez tout patient présentant de nouvelles manifestations neurologiques ou des modifications de symptômes neurologiques préexistants. Les symptômes d'une LEMP sont non spécifiques et peuvent varier en fonction de la région cérébrale concernée. Sont fréquents: symptômes moteurs avec participation du faisceau pyramidal (p.ex. faiblesse musculaire, paralysie et troubles sensoriels), modifications sensorielles, symptômes cérébelleux et déficits du champ visuel. Quelques signes/symptômes considérés comme «corticaux» peuvent aussi apparaître (p.ex. aphasie ou désorientation visuelle et spatiale). Le diagnostic d'une LEMP comprend entre autres une consultation chez un neurologue, un examen cérébral par résonnance magnétique (IRM) ainsi qu'une ponction lombaire (examen du liquide céphalorachidien à la recherche d'ADN du virus JC). Pendant les examens destinés à la recherche d'une potentielle LEMP, le traitement par Gazyvaro doit être interrompu et il sera arrêté durablement en cas de confirmation de LEMP. De plus, un arrêt ou une diminution des chimiothérapies ou des traitements immunosuppresseurs concomitants devra être pris en considération. Le patient doit être adressé à un neurologue pour le diagnostic et le traitement de la LEMP.
• +Exposition intra-utérine à Gazyvaro et vaccination des nouveau-nés par des vaccins viraux vivants:
• +Étant donné la possibilité d'une déplétion en lymphocytes B chez les nouveau-nés dont les mères ont été exposées à Gazyvaro pendant la grossesse, la sécurité et la date des vaccinations par des vaccins viraux vivants doivent être discutées avec le pédiatre. Chez les nouveau-nés dont les mères ont été exposées à Gazyvaro pendant la grossesse, il faut envisager de reporter les vaccinations par des vaccins viraux vivants jusqu'à ce que le nombre de lymphocytes B se soit normalisé.
• +
• -Aucune étude sur des interactions n'a été réalisée. Un risque d'interactions avec d'autres médicaments administrés simultanément ne peut pas être exclu.
• +Aucune étude d'interactions n'a été réalisée, mais il existe des sous-études limitées sur les interactions entre Gazyvaro et la bendamustine ainsi que le chlorambucil. L'administration concomitante de Gazyvaro n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la bendamustine. Par ailleurs, aucun effet de la bendamustine ou du chlorambucil sur la pharmacocinétique de Gazyvaro n'a été identifié. Un risque d'interactions avec des médicaments co-administrés ne peut pas être exclu.
• -Gazyvaro ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice escompté pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Gazyvaro et jusqu'à 18 mois après celui-ci (voir «Pharmacocinétique, Élimination»). Les nouveau-nés dont la mère a été exposée au Gazyvaro pendant la grossesse ne doivent pas recevoir de vaccins vivants tant que le nombre de leurs cellules B ne se situe pas dans les limites de la norme.
• -Aucune étude n'a été menée chez les femmes enceintes. Une étude de reproduction chez le singe cynomolgus n'a fourni aucun indice en faveur d'une toxicité embryo-fœtale ou d'effets tératogènes, mais elle a toutefois mis en évidence une déplétion totale en lymphocytes B chez les nouveau-nés. Le nombre de cellules B des nouveau-nés s'est normalisé et la fonction immunologique a été restaurée dans les 6 mois suivant la naissance (voir «Données précliniques, Tératogénicité»). Par ailleurs, les concentrations sériques de Gazyvaro chez les nouveau-nés étaient comparables, au jour 28 après la naissance, à celles constatées chez les mères, alors qu'au contraire, les concentrations dans le lait maternel étaient très basses le même jour, ce qui suggère que Gazyvaro peut traverser la barrière placentaire.
• +Gazyvaro ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice escompté pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Gazyvaro et jusqu'à 18 mois après celui-ci (voir «Pharmacocinétique, élimination»). Chez les nouveau-nés dont les mères ont été exposées à Gazyvaro pendant la grossesse, il faut envisager de reporter les vaccinations par des vaccins viraux vivants jusqu'à ce que le nombre de lymphocytes B se soit normalisé.
• +Aucune étude n'a été menée chez les femmes enceintes. Une étude de reproduction chez le singe Cynomolgus n'a fourni aucun indice en faveur d'une toxicité embryo-fœtale ou d'effets tératogènes, mais elle a toutefois mis en évidence une déplétion totale en lymphocytes B chez les nouveau-nés. Le nombre de lymphocytes B des nouveau-nés s'est normalisé et la fonction immunologique a été restaurée dans les 6 mois suivant la naissance (voir «Données précliniques, Tératogénicité»). Par ailleurs, les concentrations sériques de Gazyvaro chez les nouveaunés étaient comparables, au jour 28 après la naissance, à celles constatées chez les mères, alors qu'au contraire, les concentrations dans le lait maternel étaient très basses le même jour, ce qui suggère que Gazyvaro peut traverser la barrière placentaire.
• -Les effets indésirables décrits dans ce paragraphe ont été recensés pendant le traitement et la période de suivi dans le cadre de l'étude clinique pivot BO21004/CLL11 chez 336 patients traités par Gazyvaro.
• +Les effets indésirables décrits dans ce paragraphe ont été recensés pendant le traitement et la période de suivi dans le cadre de l'étude clinique d'homologation BO21004/CLL11 réalisée chez 336 patients atteints de LLC traités par Gazyvaro et le chlorambucil, ainsi que dans le cadre de l'étude GAO4753g/GADOLIN menée auprès d'un total de 194 patients atteints de lymphome non hodgkinien indolent (LNHi) (dont 81% atteints de LF) traités par Gazyvaro et la bendamustine (induction).
• -Troubles du système immunitaire
• -Cas isolés: anaphylaxie.
• -Fréquents: infections des voies urinaires, herpès buccal, rhinite, (rhino-)pharyngite.
• -Néoplasmes bénins et malins (y compris kystes et polypes)
• -Fréquent: carcinome épidermoïde cutané.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Très fréquents: neutropénie (40,7%, degré 3-4: 34,9%), thrombocytopénie (15,4%, degré 3-4: 11,2%), anémie (12,4%, degré 3-4: 4,6%).
• -Fréquent: leucopénie.
• +Très fréquents: infection des voies respiratoires supérieures (12,9%, degré 3-4: 2,1%), sinusite (11,9%, grade 3-4: 1,0%)
• +Fréquents: infections des voies urinaires, herpès buccal, rhinite, (rhino-)pharyngite, infection pulmonaire, grippe, bronchite.
• +Cas isolés: LEMP, réactivation d'une hépatite B.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Fréquents: carcinome épidermoïde cutané.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: neutropénie (40,7%, degré 3-5: 34,9%), thrombocytopénie (15,4%, degré 3-4: 11,2%), anémie (12,4%, degré 3-4: 4,6%).
• +Fréquents: leucopénie, ganglions lymphatiques douloureux.
• +Affections du système immunitaire
• +Cas isolés: anaphylaxie.
• -Troubles cardiaques
• -Fréquent: fibrillation auriculaire.
• -Troubles vasculaires
• -Fréquent: hypertension.
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Fréquent: toux.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent: diarrhée (10,4%, degré 3-4: 2,5%).
• -Fréquent: constipation.
• -Occasionnel: élévation des transaminases.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Fréquent: alopécie.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Fréquents: arthralgie, dorsalgie, douleurs thoraciques.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Très fréquents: pyrexie (10,4%, degré 3-4: <1%), réactions liées à la perfusion (68,9%, degré 3-4: 21,2%).
• -Fréquent: prise de poids.
• -Informations complémentaires concernant certains effets indésirables
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: dépression.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: hyperémie oculaire.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: toux (26,3%, degré 3-4: 0%).
• +Fréquents: congestion nasale, rhinorrhée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (10,4%, degré 3-4: 2,5%), constipation (18,6%, degré 3-4: 0%).
• +Fréquents: dyspepsie, colite, hémorroïdes, nausées, perforation gastro-intestinale.
• +Occasionnels: élévation des transaminases.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: alopécie, prurit, sudation nocturne, eczéma.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Très fréquents: arthralgie (11,9%, degré 3-4: 0%).
• +Fréquents: dorsalgie, douleurs thoraciques, douleurs des membres, douleurs osseuses.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: dysurie, incontinence urinaire.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: pyrexie (18,0%, degré 3-4: 1%), réactions liées à la perfusion (en cas de LLC 68,9%, degré 3-4: 21,2%, en cas de LNHi* 68,6%, degré 3-4: 10,8%), asthénie (11,3%, degré 3-4: 0%).
• +Fréquents: prise de poids, douleurs thoraciques, épuisement.
• +* défini comme un quelconque événement indésirable lié au traitement et survenu pendant ou dans les 24 heures après la perfusion
• +Dans le cadre de l'étude GADOLIN portant sur le LNHi menée essentiellement chez des patients atteints de LF, l'incidence des effets indésirables a été plus faible pendant la phase d'entretien que pendant la phase d'induction:
• +Toux (14,7%), neutropénie (10,5%), réactions liées à la perfusion (8,4%), pyrexie (5,6%).
• +Les effets indésirables de degré 3-5 les plus fréquemment observés pendant la phase d'entretien ont été: neutropénie (9,8%), ainsi qu'anémie, neutropénie fébrile, thrombocytopénie, septicémie, infection des voies respiratoires supérieures et infection des voies urinaires (respectivement 1,4%).
• +Informations complémentaires concernant certains effets indésirables (RLP):
• -L'incidence des réactions liées à la perfusion lors de la perfusion des premiers 1000 mg de Gazyvaro est de 65% (20% des patients souffraient d'une réaction liée à la perfusion de degré 3-4, aucun événement fatal n'a été rapporté). Aucune réaction liée à la perfusion de degré 3-4 n'a été rapportée à partir de la perfusion de la deuxième dose de 1000 mg. Au total, 7% des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion qui a motivé un arrêt du traitement de Gazyvaro. L'incidence des réactions liées à la perfusion a été de 3% lors de la perfusion de la deuxième dose de 1000 mg et de 1% lors de la troisième perfusion et des perfusions ultérieures. Après la perfusion des premiers 1000 mg du cycle 1, aucune réaction liée à la perfusion de degré 3-5 n'a été rapportée. Chez les patients chez lesquels les mesures associées destinées à la prévention des réactions à la perfusion ont été appliquées (prise adaptée d'un glucocorticoïde, d'un analgésique/antihistaminique oral, interruption du médicament antihypertenseur le matin de la première perfusion ainsi que fractionnement de la dose perfusée le jour 1 du cycle 1 sur deux jours), une tendance à la diminution de l'incidence des réactions liées à la perfusion de tous les degrés a été observée. Ces mesures ne semblaient toutefois pas diminuer l'incidence des réactions à la perfusion de degré 3-4.
• -Les symptômes les plus fréquemment observés dans le cadre d'une réaction liée à la perfusion étaient: nausées, frissons, hypotension, pyrexie, vomissements, détresse respiratoire, rougeur cutanée, vertiges, hypertension, céphalées, tachycardie et diarrhée. De plus, des symptômes respiratoires et cardiaques tels que bronchospasme, irritation de la gorge et du larynx, sibilances, œdème laryngé et fibrillation auriculaire ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les symptômes les plus fréquemment rapportés (≥5%) dans le cadre d'une RLP ont été: nausées, épuisement, frissons, hypotension, pyrexie, vomissements, détresse respiratoire, rougeur cutanée, hypertension, céphalées, tachycardie et diarrhée. De plus, des symptômes respiratoires et cardiaques, tels que bronchospasme, irritation de la gorge et du larynx, sibilance, œdème laryngé et fibrillation auriculaire, ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Leucémie lymphoïde chronique
• +L'incidence des réactions liées à la perfusion lors de la perfusion des premiers 1000 mg de Gazyvaro est de 65% (20% des patients souffraient d'une réaction liée à la perfusion de degré 3-4, aucun événement fatal n'a été rapporté). Aucune réaction liée à la perfusion de degré 3-4 n'a été rapportée à partir de la perfusion de la deuxième dose de 1000 mg. Au total, 7% des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion qui a motivé un arrêt du traitement par Gazyvaro. L'incidence des réactions liées à la perfusion a été de 3% lors de la perfusion de la deuxième dose de 1000 mg et de 1% lors de la troisième perfusion et des perfusions ultérieures. Après la perfusion des premiers 1000 mg du cycle 1, aucune réaction liée à la perfusion de degré 3-5 n'a été rapportée. Chez les patients chez lesquels les mesures associées destinées à la prévention des réactions liées à la perfusion ont été appliquées (prise adaptée d'un corticostéroïde, d'un analgésique/antihistaminique oral, interruption du médicament antihypertenseur le matin de la première perfusion ainsi que fractionnement de la dose perfusée le jour 1 du cycle 1 sur deux jours), une tendance à la diminution de l'incidence des réactions liées à la perfusion de tous les degrés a été observée. Ces mesures ne semblaient toutefois pas diminuer l'incidence des réactions liées à la perfusion de degré 3-4.
• +Lymphome non hodgkinien (essentiellement LF)
• +Pendant le cycle 1, l'incidence globale des RLP a été de 55% chez les patients traités par Gazyvaro (G) + bendamustine (B) (des RLP de degré 3-5 ont été rapportées chez 9% et 2% des patients et aucun événement d'évolution fatale n'a été observé). Chez les patients traités par Gazyvaro + bendamustine, l'incidence des RLP a été maximale au jour 1 (38%) et a diminué progressivement aux jours 2, 8 et 15 (25%, 7% et 4%). Pendant le cycle 2, l'incidence des RLP a été de 24% chez les patients traités par G + B et a diminué avec chaque cycle. Des RLP ont par ailleurs été observées chez 8% des patients pendant la phase de traitement d'entretien par Gazyvaro. Au total, 3% des patients ont souffert d'une réaction liée à la perfusion ayant entraîné un arrêt du traitement par Gazyvaro.
• +Neutropénie et infections:
• +Leucémie lymphoïde chronique
• +L'incidence des infections a été de 38% dans le bras Gazyvaro + chlorambucil, des événements de degré 3-5 ayant été rapportés chez 12% des patients et des événements d'évolution fatale chez <1% des patients. Par ailleurs, des neutropénies prolongées ont été rapportées chez 2% des patients et des neutropénies tardives chez 16% des patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lymphome non hodgkinien (essentiellement LF)
• +L'incidence des neutropénies a été plus élevée dans le bras Gazyvaro + bendamustine que dans le bras traité par la bendamustine seule. L'incidence des infections a été de 66% dans le bras Gazyvaro + bendamustine, des événements de degré 3-5 ayant été rapportés chez 18% des patients et des événements d'évolution fatale chez 3% des patients. Par ailleurs, des cas de neutropénies prolongées chez 3% des patients et de neutropénies tardives ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Thrombocytopénie:
• +Leucémie lymphoïde chronique
• +Quatre pour cent des patients traités par Gazyvaro + chlorambucil ont souffert d'une thrombocytopénie aiguë (survenue dans les 24 heures après la perfusion de Gazyvaro) (voir «Mises en garde et précautions»). Il n'a pas été établi de relation claire entre les thrombocytopénies et les événements hémorragiques.
• +Lymphome non hodgkinien (essentiellement LF)
• +L'incidence des thrombocytopénies a été de 15% dans le bras Gazyvaro + bendamustine. L'incidence des événements hémorragiques a été de 11% dans le bras Gazyvaro + bendamustine, 5% des événements hémorragiques ayant été de degré 3–5.
• -Une LEMP a été rapportée chez un patient qui était traité par Gazyvaro en raison d'un lymphome non hodgkinien («Mises en garde et précautions»).
• +Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Perforation gastro-intestinale:
• +Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro, principalement chez des patients atteints de LNH.
• +Insuffisance rénale
• +Un plus grand nombre d'événements indésirables sévères et d'événements indésirables d'évolution fatale a été rapporté chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine [ClCr] <50 ml/min) que chez les patients ayant une ClCr ≥50 ml/min.
• -En cas de surdosage, on interrompra ou on diminuera immédiatement la perfusion et on surveillera étroitement le patient. Il faut tenir compte du fait que ces patients, lors d'une déplétion en cellules B, doivent faire l'objet d'une surveillance régulière de la formule sanguine et du risque accru d'infection.
• +En cas de surdosage, on interrompra ou on diminuera immédiatement la perfusion et on surveillera étroitement le patient. Il faut tenir compte du fait que ces patients, lors d'une déplétion en lymphocytes B, doivent faire l'objet d'une surveillance régulière de la formule sanguine et du risque accru d'infection.
• -L'obinutuzumab est un anticorps anti-CD20 de type II d'isotype IgG1 recombinant monoclonal humanisé, fabriqué selon un procédé de glyco-ingéniérie. Le CD20 est exprimé à la surface des cellules pré-B malignes et non malignes ainsi que des lymphocytes B matures, mais n'est pas exprimé à la surface des cellules souches hématopoïétiques, des cellules pré-B et des cellules plasmatiques normales ou des autres tissus normaux. Le fragment Fc de l'obinutuzumab produit par glyco-ingéniérie fait preuve, par rapport aux anticorps non fabriqués selon le procédé de glyco-ingéniérie, d'une plus grande affinité pour les récepteurs FcγRIII des cellules effectrices du système immunitaire telles que les cellules tueuses naturelles (cellules NK) ainsi que les macrophages et les monocytes. Dans les études non cliniques, l'obinutuzumab a induit une mort cellulaire directe et une cytotoxicité cellulaire dépendant de l'anticorps (ADCC) et une phagocytose dépendante de l'anticorps (ADCP) par recrutement des cellules effectrices FcγRIII-positives. En outre, l'obinutuzumab induit, de manière moins marquée, une cytotoxicité dépendant du complément (CDC). Dans le modèle animal, l'obinutuzumab a provoqué une déplétion cellulaire B puissante et fait preuve d'une efficacité antitumorale.
• +L'obinutuzumab est un anticorps anti-CD20 de type II d'isotype IgG1 recombinant monoclonal humanisé, fabriqué selon un procédé de glyco-ingéniérie. Le CD20 est exprimé de la même manière à la surface des cellules pré-B malignes et non malignes ainsi que des lymphocytes B matures, mais n'est pas exprimé à la surface des cellules souches hématopoïétiques, des cellules pré-B et des cellules plasmatiques normales ou des autres tissus normaux. Le fragment Fc de l'obinutuzumab produit par glyco-ingéniérie fait preuve, par rapport aux anticorps non fabriqués selon le procédé de glyco-ingéniérie, d'une plus grande affinité pour les récepteurs FcγRIII des cellules effectrices du système immunitaire telles que les cellules tueuses naturelles (cellules NK) ainsi que les macrophages et les monocytes. Dans les études non cliniques, l'obinutuzumab a induit une mort cellulaire directe et une cytotoxicité cellulaire dépendant de l'anticorps (ADCC) et une phagocytose dépendante de l'anticorps (ADCP) par recrutement des cellules effectrices FcγRIII-positives. En outre, l'obinutuzumab induit, de manière moins marquée, une cytotoxicité dépendant du complément (CDC). Dans le modèle animal, l'obinutuzumab a provoqué une déplétion cellulaire B puissante et fait preuve d'une efficacité antitumorale.
• -Dans une étude ouverte de phase III à trois bras (BO21004/CLL11) en deux parties incluant 781 patients souffrant d'une leucémie lymphoïde chronique non encore traitée et de pathologies coexistantes (comorbidité), Gazyvaro associé au chlorambucil a été comparé au rituximab associé au chlorambucil ou au chlorambucil seul.
• -Les patients devaient remplir un ou deux des critères suivants pour les pathologies coexistantes: score de comorbidité (CIRS) supérieur à 6 ou insuffisance rénale (ClCr <70 ml/min). Les patients présentant une insuffisance hépatique et une insuffisance rénale sévère ont été exclus de l'étude.
• -Au total, 781 patients ont été répartis au hasard selon un rapport 2:2:1 pour un traitement par Gazyvaro associé au chlorambucil, par rituximab associé au chlorambucil ou par chlorambucil seul. Au stade 1, Gazyvaro associé au chlorambucil était comparé avec le chlorambucil seul chez 356 patients, et au stade 2 Gazyvaro associé au chlorambucil était comparé au rituximab associé au chlorambucil chez 663 patients. L'âge médian était 73 ans.
• -Les pathologies coexistantes le plus fréquemment rapportées étaient: troubles vasculaires 73%, troubles cardiaques 46%, troubles gastro-intestinaux 38%, troubles du métabolisme et de la nutrition 40%, troubles rénaux et urinaires 38%, troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os 33%.
• -Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans signes de progression de la maladie (PFS) évaluée par les investigateurs. La PFS était de 26,7 mois pour Gazyvaro + chlorambucil vs 11,1 mois pour chlorambucil, HR 0,18 (IC à 95%: 0,13; 0,24), p<0,0001 et de 15,7 mois pour Mabthera + chlorambucil, HR 0,32 (IC à 95%: 0,24, 0,44) p<0,0001. La différence entre Gazyvaro vs Mabthera était également significative avec HR 0,39 (IC à 95%: 0,31, 0,49) et p<0,0001. L'analyse faite par un comité de révision indépendant a donné des résultats comparables. Le taux de réponse était de 78,4%, dans le bras Gazyvaro + chlorambucil, de 65% dans le bras Mabthera + chlorambucil et de 31,4% pour le chlorambucil seul. Les résultats concernant la survie globale sont encore insuffisants à ce jour pour permettre une analyse selon Kaplan Meier.
• +Dans une étude ouverte de phase III à trois bras (BO21004/CLL11) en deux parties incluant 781 patients souffrant d'une leucémie lymphoïde chronique non encore traitée et de pathologies co-existantes (comorbidité), Gazyvaro associé au chlorambucil a été comparé au rituximab associé au chlorambucil ou au chlorambucil seul.
• +Les patients devaient remplir un ou deux des critères suivants pour les pathologies co-existantes: score de comorbidité (CIRS) supérieur à 6 ou insuffisance rénale (ClCr <70 ml/min). Les patients présentant une insuffisance hépatique et une insuffisance rénale sévère ont été exclus de l'étude.
• +Au total, 781 patients ont été répartis au hasard selon un rapport 2:2:1 pour un traitement par Gazyvaro associé au chlorambucil, par rituximab associé au chlorambucil ou par chlorambucil seul. Au stade 1, Gazyvaro associé au chlorambucil était comparé avec le chlorambucil seul chez 356 patients, et au stade 2 Gazyvaro associé au chlorambucil était comparé au rituximab associé au chlorambucil chez 663 patients. L'âge médian était de 73 ans.
• +Les pathologies co-existantes le plus fréquemment rapportées étaient: troubles vasculaires 73%, troubles cardiaques 46%, troubles gastro-intestinaux 38%, troubles du métabolisme et de la nutrition 40%, troubles rénaux et urinaires 38%, troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os 33%.
• +Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans signes de progression de la maladie (PFS) évaluée par les investigateurs. La PFS était de 26,7 mois pour Gazyvaro + chlorambucil contre 11,1 mois pour chlorambucil, HR 0,18 (IC à 95%: 0,13; 0,24), p<0,0001 et de 15,7 mois pour Mabthera + chlorambucil, HR 0,32 (IC à 95%: 0,24, 0,44) p<0,0001. La différence entre Gazyvaro et Mabthera était également significative avec HR 0,39 (IC à 95%: 0,31, 0,49) et p<0,0001. L'analyse faite par un comité de révision indépendant a donné des résultats comparables. Le taux de réponse était de 78,4%, dans le bras Gazyvaro + chlorambucil, de 65% dans le bras Mabthera + chlorambucil et de 31,4% pour le chlorambucil seul. Les résultats concernant la survie globale sont encore insuffisants à ce jour pour permettre une analyse selon Kaplan Meier.
• -44% des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil avaient 75 ans ou plus (l'âge médian était de 73 ans). Ces patients ont présenté un nombre supérieur d'événements indésirables graves et d'événements évoluant vers le décès que les patients de moins de 75 ans. En ce qui concerne l'efficacité, aucune différence significative n'a été observée entre les patients de ≥75 ans et les patients de <75 ans.
• +44% des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil avaient 75 ans ou plus (l'âge médian était de 73 ans). Ces patients ont présenté un nombre supérieur d'événements indésirables graves et d'événements évoluant vers le décès à celui observé chez les patients de moins de 75 ans. En ce qui concerne l'efficacité, aucune différence significative n'a été observée entre les patients de ≥75 ans et les patients de <75 ans.
• +Lymphome non hodgkinien (lymphome folliculaire)
• +Une étude de phase III, ouverte, multicentrique et randomisée (GAO4753g/GADOLIN) a inclus 396 patients atteints de LNHi n'ayant pas répondu à un traitement par le rituximab ou par un schéma thérapeutique contenant du rituximab ou ayant présenté une progression de la maladie pendant ou au cours d'une période allant jusqu'à 6 mois après un tel traitement. Les patients ont été assignés par randomisation selon un rapport 1:1 au traitement par la bendamustine (B) seule (n = 202) ou au traitement par Gazyvaro en association avec la bendamustine (G+B) (n = 194) pendant 6 cycles de 28 jours chacun. Les patients du bras G+B n'ayant pas présenté de progression de la maladie à la fin du traitement d'induction [c.-à-d. les patients ayant présenté une rémission complète (CR), une rémission partielle (PR) ou une affection stable (SD)] ont continué à recevoir Gazyvaro en traitement d'entretien jusqu'à la progression de la maladie ou pendant une période allant jusqu'à deux ans (selon ce qui est survenu en premier). Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées [âge médian de 63 ans; la majorité des patients étaient caucasiens (88%) et de sexe masculin (58%)]. La durée médiane à partir du diagnostic initial était de 3 ans et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 10); 44% des patients avaient reçu un traitement antérieur et 34% des patients deux traitements antérieurs.
• +L'obinutuzumab a été administré par voie intraveineuse à la dose de 1000 mg aux jours 1, 8 et 15 du cycle 1 et au jour 1 des cycles 2 à 6, et chez les patients qui n'ont pas présenté de progression de la maladie, tous les 2 mois pendant une période allant jusqu'à 2 ans ou jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie. La bendamustine a été administrée par voie intraveineuse aux jours 1 et 2 de tous les cycles de traitement (cycles 1 à 6) à la posologie de 90 mg/m2/jour en cas d'association avec Gazyvaro ou à la posologie de 120 mg/m2/jour en cas de monothérapie.
• +L'analyse primaire a montré une réduction statistiquement et cliniquement significative (de 45%) du risque de progression de la maladie (PD) ou de décès, reposant sur l'évaluation par un comité d'examen indépendant (IRC), chez les patients atteints de LNHi traités par G+B, suivis d'un traitement d'entretien par G, par rapport au traitement par la B seule (test du Log-Rank stratifié, valeur de p = 0,0001). Le taux de réponse évalué par l'IRC à la fin du traitement d'induction ainsi que la meilleure réponse globale évaluée par l'IRC dans les 12 mois suivant l'instauration du traitement étaient comparables dans les deux bras. Au moment de l'analyse primaire, la durée médiane jusqu'à la survenue d'un événement était de 14,9 mois dans le bras B (IC à 95%: 12,8, 16,6) et la valeur médiane n'était pas encore atteinte dans le bras G+B (IC à 95%: 22,5, non atteint).
• +Les données relatives à la survie globale ne sont pas encore matures.
• +La plupart des patients présentaient un lymphome folliculaire (LF) (81,1%). Dans ce groupe, la réduction du risque de progression de la maladie (PD) ou de décès, reposant sur l'évaluation par l'IRC, était de 52% (HR 0,48, IC à 95% 0,34, 0,68) et la durée médiane jusqu'à la survenue d'un événement était de 13,8 mois dans le bras B, alors que la valeur médiane n'était pas encore atteinte dans le bras G+B.
• +Une analyse post-hoc a été réalisée 8 mois après la date de l'analyse primaire. Après une durée médiane d'observation de 24,1 mois pour les patients atteints de lymphome folliculaire, 48 patients (28,1%) du bras B et 30 patients (18,3%) du bras G+B étaient décédés.
• +Dans l'analyse actualisée, le HR pour le risque de mortalité était de 0,62 (IC à 95%: 0,39, 0,98) dans la population atteinte de LF.
• +Les résultats de l'analyse post-hoc concernant la survie sans progression (PFS) correspondent à ceux de l'analyse primaire, sans modification de la significativité. Le profil de sécurité correspond également à celui de l'analyse primaire.
• +11,6% des patients atteints de lymphome non folliculaire présentaient un lymphome de la zone marginale (LZM) et 7,1% un lymphome à petits lymphocytes (SLL). Aucune conclusion ne peut être tirée en termes d'efficacité en cas de LZM et de SLL.
• +
• -À plusieurs moments, les patients inclus dans l'étude d'autorisation BO21004/CLL11 ont été examinés à la recherche d'anticorps anti-thérapeutiques (ATA) contre Gazyvaro. Après 12 mois de suivi, la recherche d'ATA s'est révélée positive chez 2 des 6 patients de la phase de run-in et chez 8 des 140 patients des études randomisées de phase III. Aucune réaction anaphylactique ou réactions d'hypersensibilité pouvant être attendue dans un contexte d'ATA n'est apparue chez ces patients et leur réponse clinique n'a pas été altérée.
• +À plusieurs moments, les patients atteints de LLC inclus dans l'étude d'autorisation BO21004/CLL11 ont été examinés à la recherche d'anticorps anti-thérapeutiques (ATA) contre Gazyvaro. Après 12 mois de suivi, la recherche d'ATA s'est révélée positive chez 2 des 6 patients de la phase de run-in et chez 8 des 140 patients des études randomisées de phase III. Aucune réaction anaphylactique ou réaction d'hypersensibilité pouvant être attendue dans un contexte d'ATA n'est apparue chez ces patients et leur réponse clinique n'a pas été altérée.
• +Dans l'étude d'homologation GAO4753 g portant sur le LNHi, deux patients du bras G+B ont présenté au début de l'étude des anticorps humains anti-humains (HAHA) positifs et ont souffert de réactions liées à la perfusion. Aucun patient n'a développé d'HAHA dirigés contre Gazyvaro pendant ou après le traitement par Gazyvaro.
• +Tous les paramètres cités dans les paragraphes suivants sont des estimations réalisées sur la base d'un modèle pharmacocinétique (PC) de population.
• +
• -Après la perfusion du jour 1 du cycle 6, la valeur médiane de la Cmax dans le modèle de population était de 473,2 µg/ml et la valeur médiane d'AUC(T) de 9'516 µg*d/ml.
• +Chez les patients atteints de LLC dans le modèle de population, la Cmax médiane a été de 465,7 µg/ml et l'AUC(T) médiane de 8961 µg*j/ml après la perfusion au jour 1 du cycle 6. Chez les patients atteints de LNHi, la Cmax médiane estimée a été de 539,3 µg/ml et l'AUC(T) médiane de 10'956 µg*j/ml.
• -Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 2,76 l.
• +Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 2,72 l.
• -La clairance de Gazyvaro après le cycle 6 est d'environ 0,083 l/jour pour une demi-vie d'élimination d'environ 34,4 jours, chez les patients présentant une LLC.
• +La clairance de Gazyvaro a été d'environ 0,11 l/jour chez les patients atteints de LLC et de 0,08 l/jour chez les patients atteints de LNHi, pour une demi-vie d'élimination médiane de 26,4 jours chez les patients atteints de LLC et de 36,8 jours chez les patients atteints de LNHi.
• -Une étude de toxicité chez les femelles singes Cynomolgus portantes a été étendue au développement pré- et postnatal [enhanced pre- and postnatal development (ePPND)]. Les femelles portantes ont reçu des doses hebdomadaires de Gazyvaro [l'AUC0-168 h moyenne à l'état d'équilibre (au jour 139 p.c.) était de 125'000 (µg•h)/ml sous 25 mg/kg et de 250'000 (µg•h)/ml sous 50 mg/kg; la Cmax moyenne était de 1'220 µg/ml sous 25 mg/kg et de 2'470 µg/ml sous 50 mg/kg] par voie intraveineuse pendant la gestation (phase de l'organogenèse, du jour 20 après la conception jusqu'à la mise bas). Aucun effet tératogène n'a été observé chez les descendants exposés mais ceux-ci présentaient une déplétion complète en cellules B au jour 28 postpartum. L'exposition des descendants au jour 28 post partum indique que Gazyvaro peut traverser la barrière placentaire. Les concentrations sériques chez les nouveau-nés au jour 28 post partum se situaient dans le domaine des concentrations sériques maternelles, alors que les concentrations dans le lait le même jour étaient très inférieures (moins de 5% des concentrations correspondantes dans le sérum maternel). Ceci indique que l'exposition des nouveau-nés in utero doit exister. Le nombre de cellules B s'est normalisé et la fonction immunologique a été restaurée dans les 6 mois suivant la naissance.
• +Une étude de toxicité chez les femelles singes Cynomolgus portantes a été étendue au développement pré- et postnatal [enhanced pre- and postnatal development (ePPND)]. Les femelles portantes ont reçu des doses hebdomadaires de Gazyvaro [l'AUC0-168 h moyenne à l'état d'équilibre (au jour 139 p.c.) était de 125'000 (µg•h)/ml sous 25 mg/kg et de 250'000 (µg•h)/ml sous 50 mg/kg; la Cmax moyenne était de 1220 µg/ml sous 25 mg/kg et de 2470 µg/ml sous 50 mg/kg] par voie intraveineuse pendant la gestation (phase de l'organogenèse, du jour 20 après la conception jusqu'à la mise bas). Aucun effet tératogène n'a été observé chez les descendants exposés mais ceux-ci présentaient une déplétion complète en cellules B au jour 28 post-partum. L'exposition des descendants au jour 28 post-partum indique que Gazyvaro peut traverser la barrière placentaire. Les concentrations sériques chez les nouveau-nés au jour 28 post-partum se situaient dans le domaine des concentrations sériques maternelles, alors que les concentrations dans le lait le même jour étaient très inférieures (moins de 5% des concentrations correspondantes dans le sérum maternel). Ceci indique que l'exposition des nouveau-nés in utero doit exister. Le nombre de cellules B s'est normalisé et la fonction immunologique a été restaurée dans les 6 mois suivant la naissance.
• -Dans une étude de 26 semaines menée chez les singes Cynomolgus des réactions d'hypersensibilité ont été constatées. Cela a été attribué au fait que l'anticorps humanisé a été reconnu comme étranger par le singe Cynomolgus [la Cmax et l'AUC0-168 h à l'état d'équilibre (jour 176) après administration hebdomadaire de 5, 25 et 50 mg/kg étaient de 377, 1'530 et 2'920 µg/ml respectivement 39'800, 183'000 et 344'000 (µg•h)/ml]. Les conclusions rapportaient des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes aiguës ainsi qu'une prévalence accrue d'inflammations systémiques et d'infiltrats, compatibles avec des réactions d'hypersensibilité médiées par le complexe immun tels qu'artérite/périartérite, glomérulonéphrite et inflammation des séreuses/adventices. Ces réactions ont eu pour conséquence l'euthanasie non prévue de 6/36 animaux traités par Gazyvaro pendant la phase de dosage et de rétablissement; ces modifications étaient en partie réversibles. Des infections opportunistes ont été mises sur le compte de l'effet pharmacologique de Gazyvaro.
• +Dans une étude de 26 semaines menée chez les singes Cynomolgus, des réactions d'hypersensibilité ont été constatées. Cela a été attribué au fait que l'anticorps humanisé a été reconnu comme étranger par le singe Cynomolgus [la Cmax et l'AUC0-168 h à l'état d'équilibre (jour 176) après administration hebdomadaire de 5, 25 et 50 mg/kg étaient de 377, 1530 et 2920 µg/ml respectivement 39'800, 183'000 et 344'000 (µg•h)/ml]. Les conclusions rapportaient des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes aiguës ainsi qu'une prévalence accrue d'inflammations systémiques et d'infiltrats, compatibles avec des réactions d'hypersensibilité médiées par le complexe immun tels qu'artérite/périartérite, glomérulonéphrite et inflammation des séreuses/adventices. Ces réactions ont eu pour conséquence l'euthanasie non prévue de 6/36 animaux traités par Gazyvaro pendant la phase de dosage et de rétablissement; ces modifications étaient en partie réversibles. Des infections opportunistes ont été mises sur le compte de l'effet pharmacologique de Gazyvaro.
• -Retirer quarante millilitres de concentré de Gazyvaro du flacon et les diluer p.ex. dans une poche de perfusion de polyoléfine avec PVC ou sans PVC contenant une solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,9% stérile et exempte de pyrogènes.
• -Pour exclure toute confusion entre les deux sachets de perfusion pour la dose initiale de 1000 mg, il est recommandé d'utiliser des sachets de perfusion de tailles différentes, afin de distinguer la dose de 100 mg du jour 1 du cycle 1 et la dose de 900 mg du jour 1 (suite) ou du jour 2 du cycle 1. Pour la préparation des deux poches de perfusion, retirer 40 ml de Gazyvaro concentré du flacon, diluer 4 ml dans un sachet de perfusion de 100 ml et diluer les 36 ml restant dans un sachet de perfusion de polyoléfine de 250 ml avec PVC ou sans PVC contenant une solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,9% stérile et exempte de pyrogènes. Étiquetez distinctement tous les sachets de perfusion.
• +LLC, 1re perfusion (J1 et J2)
• +Pour exclure toute confusion entre les deux sachets de perfusion pour la dose initiale de 1000 mg, il est recommandé d'utiliser des sachets de perfusion de tailles différentes, afin de distinguer la dose de 100 mg du jour 1 du cycle 1 et la dose de 900 mg du jour 1 (suite) ou du jour 2 du cycle 1. Pour la préparation des deux poches de perfusion, prélever 40 ml de Gazyvaro concentré du flacon, diluer 4 ml dans un sachet de perfusion de 100 ml et diluer les 36 ml restants dans un sachet de perfusion de polyoléfine de 250 ml avec PVC ou sans PVC contenant une solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,9% stérile et exempte de pyrogènes. Étiquetez distinctement tous les sachets de perfusion.
• +LLC, toutes les perfusions suivantes (cycle 1 J8 et J15, ainsi que cycles 2 à 6) et LF, toutes les perfusions
• +Prélever 40 millilitres de concentré de Gazyvaro du flacon et les diluer p.ex. dans une poche de perfusion en PVC ou en polyoléfine non-PVC contenant une solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,9% stérile et exempte de pyrogènes.
• +
• -1'000 mg 40 ml 250 ml
• +1000 mg 40 ml 250 ml
• -Août 2015.
• +Mai 2016.