• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung von Olysio erforderlich; für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden; bei der Verschreibung von Olysio an diese Patienten wird zu besonderer Vorsicht geraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»).
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio wurde bisher bei Patienten mit HCV-Infektion und mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) nicht untersucht.
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung von Olysio erforderlich.
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio wurde bisher bei Patienten mit HCV-Infektion und mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) nicht belegt. Olysio wird nicht empfohlen für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child- Pugh-Klasse B oder C) (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko für hepatische Dekompensation oder Leberversagen aufweisen, sind vor und je nach klinischer Indikation auch während der Kombinationsbehandlung mit Olysio die Leberwerte zu überwachen. Im Falle einer dauernden Erhöhung der Bilirubin- und AST/ALT- Werte sollte die Therapie mit Olysio abgebrochen werden. Die Überwachung der Serum Bilirubin- und AST/ALT-Werte ermöglicht ein frühes Erkennen einer Lebertoxizität. Die Patienten sind aufzufordern, auf das Auftreten von Ikterus und entfärbtem Stuhl sowie auf generelle Symptome wie Müdigkeit, Schwächegefühl, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen zu achten und in diesem Fall umgehend einen Arzt aufzusuchen.
• +Die Leberwerte sollten vor und auch während der Kombinationsbehandlung mit Olysio kontrolliert werden, insbesondere bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko für hepatische Dekompensation oder Leberversagen aufweisen und bei Patienten mit einer Vorgeschichte von arzneimittel-induzierter Hepatitis.
• +Im Falle einer dauernden Erhöhung der Bilirubin- und AST/ALT-Werte sollte die Therapie mit Olysio abgebrochen werden. Die Überwachung der Serum Bilirubin- und AST/ALT-Werte ermöglicht ein frühes Erkennen einer Lebertoxizität. Die Patienten sind aufzufordern, auf das Auftreten von Ikterus und entfärbtem Stuhl sowie auf generelle Symptome wie Müdigkeit, Schwächegefühl, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen zu achten und in diesem Fall umgehend einen Arzt aufzusuchen.
• -Der HCV-RNA-Spiegel sollte in Woche 4 und 12 und je nach klinischem Bedarf überwacht werden (siehe auch Richtlinien zur Behandlungsdauer und Abbruchkriterien; Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).Während der Behandlung wird die Verwendung eines empfindlichen, quantitativen HCV-RNA-Assays zur Überwachung des HCV-RNA-Spiegels empfohlen.
• +Der HCV-RNA-Spiegel sollte in Woche 4 und 12 und je nach klinischem Bedarf überwacht werden (siehe auch Richtlinien zur Behandlungsdauer und Abbruchkriterien; Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Während der Behandlung wird die Verwendung eines empfindlichen, quantitativen HCV-RNA-Assays zur Überwachung des HCV-RNA-Spiegels empfohlen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio zur Behandlung einer HCV-Infektion bei Patienten mit HBV-Koinfektion wurde bisher nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio zur Behandlung einer HCV-Infektion bei Patienten mit HBV-Ko-infektion wurde bisher nicht untersucht.
• -Rifampicin1,2 600 mg einmal täglich Rifampicin AUC 1.00 (0.93-1.08) ↔ Rifampicin Cmax 0.92 (0.80-1.07) ↔ Rifampicin Cmin nicht untersucht 25-Desacetyl-Rifampicin AUC 1.24 (1.13-1.36) ↑ 25-Desacetyl-Rifampicin Cmax 1.08 (0.98-1.19) ↔ 25-Desacetyl-Rifampicin Cmin nicht untersucht Simeprevir AUC 0.52 (0.41-0.67) ↓ Simeprevir Cmax 1.31 (1.03-1.66) ↑ Simeprevir Cmin 0.08 (0.06-0.11) ↓ Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Rifampicin führte aufgrund der Induktion der CYP3A4-Enzymaktivität durch Rifampicin zu signifikant verringerten Plasmakonzentrationen von Simeprevir. Gleichzeitige Verabreichung von Olysio mit Rifampicin ist kontraindiziert, da die gleichzeitige Anwendung zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Olysio führen kann.
• +Rifampicin1,2 600 mg einmal täglich Rifampicin AUC 1.00 (0.93-1.08) ↔ Rifampicin Cmax 0.92 (0.80-1.07) ↔ Rifampicin Cmin nicht untersucht 25-Desacetyl-Rifampicin AUC 1.24 (1.13-1.36) ↑ 25-Desacetyl-Rifampicin Cmax 1.08 (0.98-1.19) ↔ 25-Desacetyl-Rifampicin Cmin nicht untersucht. Simeprevir AUC 0.52 (0.41-0.67) ↓ Simeprevir Cmax 1.31 (1.03-1.66) ↑ Simeprevir Cmin 0.08 (0.06-0.11) ↓ Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Rifampicin führte aufgrund der Induktion der CYP3A4-Enzymaktivität durch Rifampicin zu signifikant verringerten Plasmakonzentrationen von Simeprevir. Gleichzeitige Verabreichung von Olysio mit Rifampicin ist kontraindiziert, da die gleichzeitige Anwendung zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Olysio führen kann.
• -Tacrolimus1 2 mg Patientenindividuelle Dosis 5 Tacrolimus AUC 0.83 (0.59-1.16) ↓ Tacrolimus Cmax 0.76 (0.65-0.90) ↓ Tacrolimus Cmin nicht untersucht Simeprevir AUC 1.85 (1.18-2.91) ↑7 Simeprevir Cmax 1.79 (1.22-2.62) ↑7 Simeprevir Cmin nicht untersucht7 Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Tacrolimus führte aufgrund der Inhibition von Transportprotein OATP1B1 zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simeprevir. Keine Dosisanpassung für beide Arzneimittel erforderlich, wenn Olysio zusammen mit Tacrolimus verabreicht wird. Eine Überwachung der Blutkonzentrationen von Tacrolimus wird empfohlen.
• +Tacrolimus1 2 mg Patientenindividuelle Dosis 5 Tacrolimus AUC 0.83 (0.59-1.16) ↓ Tacrolimus Cmax 0.76 (0.65-0.90) ↓ Tacrolimus Cmin nicht untersucht Simeprevir AUC 1.85 (1.18-2.91) ↑7 Simeprevir Cmax 1.79 (1.22-2.62) ↑7 Simeprevir Cmin nicht untersucht7. Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Tacrolimus führte aufgrund der Inhibition von Transportprotein OATP1B1 zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simeprevir. Keine Dosisanpassung für beide Arzneimittel erforderlich, wenn Olysio zusammen mit Tacrolimus verabreicht wird. Eine Überwachung der Blutkonzentrationen von Tacrolimus wird empfohlen.
• -Während der 12-wöchigen Behandlung mit Olysio wurde ein‚ erhöhter Blutbilirubinwert bei 7,4% der mit Olysio behandelten Patienten berichtet im Vergleich zu 2,8% der Patienten unter Behandlung mit Placebo, Peginterferon alfa und Ribavirin (gepoolte Phase-3-Studien). Bei 2% und 0,3% der mit Olysio behandelten Patienten wurde über einen‚ erhöhten Blutbilirubinwert im von Grad 3 oder Grad 4 berichtet (gepoolte Phase-3-Studien). Ein Abbruch der Behandlung mit Olysio aufgrund eines erhöhten Blutbilirubinwerts war selten (0,1%; n=1).
• +Während der 12-wöchigen Behandlung mit Olysio wurde ein erhöhter Blutbilirubinwert bei 7,4% der mit Olysio behandelten Patienten berichtet im Vergleich zu 2,8% der Patienten unter Behandlung mit Placebo, Peginterferon alfa und Ribavirin (gepoolte Phase-3-Studien). Bei 2% und 0,3% der mit Olysio behandelten Patienten wurde über einen erhöhten Blutbilirubinwert im von Grad 3 oder Grad 4 berichtet (gepoolte Phase-3-Studien). Ein Abbruch der Behandlung mit Olysio aufgrund eines erhöhten Blutbilirubinwerts war selten (0,1%; n=1).
• -Das Sicherheitsprofil von Olysio 150 mg in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin aus einer Phase 3-Studie mit asiatischen Patienten in China und Südkorea, ist vergleichbar mit nicht-asiatischen Patienten, die aus einer zusammengefassten Phase 3-Population aus globalen Studien stammen. Der einzige Unterschied waren die höhere Frequenzen von Ereignissen mit erhöhtem Bilirubingehalt im Blut (siehe «erhöhte Bilirubinwerte»).
• +Das Sicherheitsprofil von Olysio 150 mg in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin aus einer Phase 3-Studie mit asiatischen Patienten in China und Südkorea, ist vergleichbar mit nicht-asiatischen Patienten, die aus einer zusammengefassten Phase 3-Population aus globalen Studien stammen. Der einzige Unterschied waren die höheren Frequenzen von Ereignissen mit erhöhtem Bilirubingehalt im Blut (siehe «erhöhte Bilirubinwerte»).
• -Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung von Olysio erforderlich; für Patienten mit mittelschweren und schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B und C) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden; bei der Verschreibung von Olysio an diese Patienten wird zu besonderer Vorsicht geraten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio wurde bisher nicht bei Patienten mit HCV-Infektion mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B oder C) untersucht.
• +Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung von Olysio erforderlich.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio wurde bisher nicht bei Patienten mit HCV-Infektion mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B oder C) belegt. Olysio wird nicht empfohlen für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child- Pugh-Klasse B oder C) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Hunden stand Simeprevir mit einer reversiblen multifokalen hepatozellulären Nekrose in Verbindung, die mit Anstiegen von ALT, AST, alkaliner Phosphatase und/oder erhöhtem Bilirubin einherging. Diese Wirkung wurde bei höheren systemischen Expositionen (11fache) als denen bei Menschen mit der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich beobachtet.
• +Bei Hunden stand Simeprevir mit einer reversiblen multifokalen hepatozellulären Nekrose in Verbindung, die mit Anstiegen von ALT, AST, alkaliner Phosphatase und/oder erhöhtem Bilirubin einherging. Diese Wirkung wurde bei höheren systemischen Expositionen (11-fache) als denen bei Menschen mit der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich beobachtet.
• -Simeprevir hatte keine Wirkungen auf die Fertilität, embryofetale und prä- und postnatale Entwicklung bei Ratten bei einer systemischen Exposition, die ähnlich oder niedriger ist als beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich beobachtet wird. Bei einer 4fach erhöhten Exposition (verglichen mit der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich beim Menschen) wurden bei Mäusen überzählige Rippen und eine verzögerte Ossifikation beobachtet.
• +Simeprevir hatte keine Wirkungen auf die Fertilität, embryofetale und prä- und postnatale Entwicklung bei Ratten bei einer systemischen Exposition, die ähnlich oder niedriger ist als beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich beobachtet wird. Bei einer 4-fach erhöhten Exposition (verglichen mit der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich beim Menschen) wurden bei Mäusen überzählige Rippen und eine verzögerte Ossifikation beobachtet.
• -Januar 2016.
• +Mai 2016.