• -Behandlung der malignen Hyperkalzämie (HCM), definiert als albuminkorrigiertes Serum-Kalzium (cCa) >12.0 mg/dl [3.0 mmol/l]
• +Behandlung der malignen Hyperkalzämie (HCM), definiert als albuminkorrigiertes Serum-Kalzium (cCa) >12,0 mg/dl [3,0 mmol/l].
• -Die Zoledronat Zentiva Onco-Infusionslösung (4 mg/100 ml) ist gebrauchsfertig und wird unverdünnt als intravenöse Infusion verabreicht.
• -Die Dauer der Infusion darf nicht weniger als 15 min betragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Zoledronat Zentiva Onco-Infusionslösung (4 mg/100 ml) ist gebrauchsfertig und wird unverdünnt als intravenöse Infusion verabreicht. Die Dauer der Infusion darf nicht weniger als 15 min betragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Behandlung mit Zoledronat Zentiva Onco von Patienten mit maligner Hyperkalzämie (HCM) und schwerer Niereninsuffizienz sollte nur nach einer Abwägung des Nutzens und der Risiken der Behandlung in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin ≥400 µmol/l oder ≥4.5 mg/dl ausgeschlossen. Bei HCM-Patienten mit einem Serum-Kreatinin <400 µmol/l oder <4.5 mg/dl sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Bei Beginn der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom oder mit Knochenmetastasen solider Tumoren mit Zoledronat Zentiva Onco, sollten die Serum-Kreatinin-Werte und die Kreatinin-Clearance (CLcr) bestimmt werden. CLcr wird aufgrund des Serum-Kreatinin-Wertes mit Hilfe der Cockcroft-Gault Formel berechnet. Zoledronat Zentiva Onco wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) vor Beginn der Therapie nicht empfohlen. In klinischen Studien mit Zoledronat Zentiva Onco wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin-Wert von >265 µmol/l oder >3.0 mg/dl ausgeschlossen.
• +Die Behandlung mit Zoledronat Zentiva Onco von Patienten mit maligner Hyperkalzämie (HCM) und schwerer Niereninsuffizienz sollte nur nach einer Abwägung des Nutzens und der Risiken der Behandlung in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin ≥400 µmol/l oder ≥4,5 mg/dl ausgeschlossen. Bei HCM-Patienten mit einem Serum-Kreatinin <400 µmol/l oder <4,5 mg/dl sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• +Bei Beginn der Zoledronat Zentiva Onco-Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom oder mit Knochenmetastasen solider Tumoren mit Zoledronat Zentiva Onco, sollten die Serum-Kreatinin-Werte und die Kreatinin-Clearance (CLcr) bestimmt werden. CLcr wird aufgrund des Serum-Kreatinin-Wertes mit Hilfe der Cockcroft-Gault Formel berechnet. Zoledronat Zentiva Onco wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) vor Beginn der Therapie nicht empfohlen. In klinischen Studien mit Zoledronat Zentiva Onco wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin-Wert von >265 µmol/l oder >3,0 mg/dl ausgeschlossen.
• -Bei CLcr <30 ml/min wird eine Behandlung mit Zoledronat Zentiva Onco nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei CLcr >60 ml/min, 4.0 mg; bei CLcr 50-60 ml/min, 3.5 mg; bei CLcr 40-49 ml/min, 3.3 mg und bei CLcr 30-39 ml/min, 3.0 mg. Zur Verabreichung reduzierter Zoledronat Zentiva Onco-Dosen sollte Zoledronat Zentiva Onco 4 mg/5 ml Infusionskonzentrat benutzt werden.
• -Die Dosierungen wurden unter der Annahme einer Ziel AUC von 0.66 (mg × h/l) (CLcr = 75 ml/min) berechnet. Es wird erwartet, dass die reduzierten Dosen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die gleichen AUC erreichen wie jene, die bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 75 ml/min gemessen werden.
• +Bei CLcr <30 ml/min wird eine Behandlung mit Zoledronat Zentiva Onco nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei CLcr >60 ml/min, 4,0 mg; bei CLcr 50-60 ml/min, 3,5 mg; bei CLcr 40-49 ml/min, 3,3 mg und bei CLcr 30-39, ml/min 3,0 mg. Zur Verabreichung reduzierter Zoledronat Zentiva Onco-Dosen sollte Zoledronat als 4 mg/5 ml Infusionskonzentrat (unter anderen Handelsnamen erhältlich) benutzt werden.
• +Die Dosierungen wurden unter der Annahme einer Ziel AUC von 0,66 (mg × h/l) (CLcr=75 ml/min) berechnet. Es wird erwartet, dass die reduzierten Dosen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die gleichen AUC erreichen wie jene, die bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 75 ml/min gemessen werden.
• -Bei normalem Serum-Kreatinin-Ausgangswert (<1.4 mg/dl) eine Erhöhung von ≥0.5 mg/dl und bei abnormalem Serum-Kreatinin-Ausgangswert (>1.4 mg/dl) eine Erhöhung von ≥1.0 mg/dl.
• +Bei normalem Serum-Kreatinin-Ausgangswert (<1,4 mg/dl) eine Erhöhung von ≥0,5 mg/dl und bei abnormalem Serum-Kreatinin-Ausgangswert (>1,4 mg/dl) eine Erhöhung von ≥1,0 mg/dl.
• -Die Serum-Kreatininwerte sollten vor jeder Zoledronat Zentiva Onco-Dosis gemessen werden. Bei der Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen werden bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung bei Behandlungsbeginn tiefere Zoledronat Zentiva Oncodosen empfohlen. Zur Verabreichung reduzierter Zoledronat Zentiva Onco-Dosen sollte Zoledronat als 4 mg/5 ml Infusionskonzentrat (unter anderen Handelsnamen erhältlich) benutzt werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte Zoledronat Zentiva Onco erst wieder verabreicht werden, wenn die Kreatininerhöhung weniger als 10% über dem Ausgangswert liegt. (s. «Dosierung/Anwendung»). Die Zoledronat Zentiva Onco-Behandlung sollte mit derselben Dosis wie vor der Behandlungsunterbrechung wieder aufgenommen werden.
• -Zoledronat Zentiva Onco wurde mit Berichten über Nierenfunktionsstörungen in Verbindung gebracht. In einer gepoolten Analyse von Sicherheitsdaten aus Zoledronat Zentiva Onco Zulassungsstudien zur Prävention von Skelett-bezogenen Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenem Malignom mit Knochenbefall war die Häufigkeit von vermutlich im Zusammenhang mit Zoledronat Zentiva Onco stehenden Nierenfunktionsstörungen als unerwünschte Wirkung wie folgt: multiples Myelom (3.2%), Prostatakarzinom (3.1%), Brustkrebs (4.3%), Lungen- und andere solide Tumore (3.2%).
• -Der Gebrauch von Zoledronat Zentiva Onco bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist nicht empfohlen, da es limitierte klinische Sicherheits- und pharmakokinetische Daten in dieser Population gibt, und es besteht ein Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten, die mit Bisphosphonaten, einschliessliche Zoledronat Zentiva Onco, behandelt werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Serum-Kreatinin Ausgangswert ≥400 µmol/l oder ≥4.5 mg/dl. In pharmakokinetischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Kreatinin-Clearance Ausgangswert <30 ml/min (s. «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Serum-Kreatininwerte sollten vor jeder Zoledronat Zentiva Onco-Dosis gemessen werden. Bei der Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen werden bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung bei Behandlungsbeginn tiefere Zoledronat Zentiva Oncodosen empfohlen. Zur Verabreichung reduzierter Zoledronat Zentiva Onco-Dosen sollte Zoledronat als 4 mg/5 ml Infusionskonzentrat (unter anderen Handelsnamen erhältlich) benutzt werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte Zoledronat Zentiva Onco erst wieder verabreicht werden, wenn die Kreatininerhöhung weniger als 10% über dem Ausgangswert liegt (s. «Dosierung/Anwendung»). Die Zoledronat Zentiva Onco-Behandlung sollte mit derselben Dosis wie vor der Behandlungsunterbrechung wieder aufgenommen werden.
• +Zoledronat Zentiva Onco wurde mit Berichten über Nierenfunktionsstörungen in Verbindung gebracht. In einer gepoolten Analyse von Sicherheitsdaten aus Zoledronat Zentiva Onco Zulassungsstudien zur Prävention von Skelett-bezogenen Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenem Malignom mit Knochenbefall war die Häufigkeit von vermutlich im Zusammenhang mit Zoledronat Zentiva Onco stehenden Nierenfunktionsstörungen als unerwünschte Wirkung wie folgt: multiples Myelom (3,2%), Prostatakarzinom (3,1%), Brustkrebs (4,3%), Lungen- und andere solide Tumore (3,2%).
• +Der Gebrauch von Zoledronat Zentiva Onco bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist nicht empfohlen, da es limitierte klinische Sicherheits- und pharmakokinetische Daten in dieser Population gibt, und es besteht ein Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten, die mit Bisphosphonaten, einschliessliche Zoledronat Zentiva Onco, behandelt werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Serum-Kreatinin Ausgangswert ≥400 µmol/l oder ≥4,5 mg/dl. In pharmakokinetischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Kreatinin-Clearance Ausgangswert <30 ml/min (s. «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).
• +Osteonekrose
• +
• -Vorwiegend bei Krebspatienten, die eine Behandlung mit Bisphosphonaten, einschliesslich Zoledronat Zentiva Onco erhielten, wurde von Fällen von Osteonekrose des Kiefers berichtet. Viele dieser Patienten haben auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide bekommen. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis.
• +Vorwiegend bei Krebspatienten, die eine Behandlung mit Bisphosphonaten, einschliesslich Zoledronat Zentiva Onco erhielten, wurde von Fällen von Osteonekrose des Kiefers berichtet. Viele dieser Patienten haben auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide oder Antiangiogenese-Medikamente bekommen. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis.
• +Osteonekrose an anderen Körperstellen
• +Es wurden auch Fälle von Osteonekrose an anderen Körperstellen, einschliesslich der Hüfte, des Oberschenkelknochens und des äusseren Gehörgangs, insbesondere bei erwachsenen Krebspatienten, gemeldet, die mit Bisphosphonaten, unter anderem Zoledronat Zentiva Onco, behandelt wurden.
• +
• -Unerwünschte Wirkungen von Zoledronat Zentiva Onco sind vergleichbar mit denjenigen, die für andere Bisphosphonate berichtet wurden und können bei ca. einem Drittel der Patienten erwartet werden. Am häufigsten sind Influenza-ähnliche Symptome einschliesslich Knochenschmerzen (9.1%), Fieber (7.2%), Müdigkeit (4.1%), Schüttelfrost (2.9%), Arthralgie und Myalgie (ca. 3%) sowie Arthritis mit einhergehender Gelenkschwellung. Diese unerwünschten Wirkungen verschwinden üblicherweise innerhalb weniger Tage.
• +Unerwünschte Wirkungen von Zoledronat Zentiva Onco sind vergleichbar mit denjenigen, die für andere Bisphosphonate berichtet wurden und können bei ca. einem Drittel der Patienten erwartet werden. Am häufigsten sind Influenza-ähnliche Symptome einschliesslich Knochenschmerzen (9,1%), Fieber (7,2%), Müdigkeit (4,1%), Schüttelfrost (2,9%), Arthralgie und Myalgie (ca. 3%) sowie Arthritis mit einhergehender Gelenkschwellung. Diese unerwünschten Wirkungen verschwinden üblicherweise innerhalb weniger Tage.
• +Sehr selten: Osteonekrose an anderen Körperstellen.
• +
• -In einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde Zoledronat 4 mg mit 90 mg Pamidronat verglichen. 1122 Patienten mit multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer Knochenläsion wurden mit 4 mg Zoledronat (564 Patienten) oder 90 mg Pamidronat (558 Patienten) alle 3-4 Wochen behandelt.
• -Primärer Endpunkt war die Proportion an Patienten mit mindestens einem SRE (= Skeletal Related Event) (vertebrale, nicht vertebrale Frakturen, Rückenmarkskompression, Knochenbestrahlung, knochenchirurgischer Eingriff).
• -Die Zahl der Patienten mit einem SRE betrug bei Zoledronat 44%, bei Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall -7.9%, 3.7%). 606 Patienten wurden weitere 12 Monate behandelt.
• -Die Ergebnisse der globalen Analyse der Kerndaten sowie der Extensionsdaten, zeigten eine mindestens vergleichbare Wirksamkeit für die Prävention von SREs mit Zoledronat 4 mg wie mit 90 mg Pamidronat: Die Anzahl SREs betrug bei Zoledronat 48%, bei Pamidronat 52% (95% Konfidenzintervall -9.3%, 2.5%). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte eine zusätzliche 16% Risiko-Abnahme für die Zoledronat-Gruppe im Vergleich mit der Pamidronat-Gruppe (p=0.03).
• -In einer 15-monatigen Studie bei Prostatakarzinom (214 Männer erhielten Zoledronat 4 mg und 208 Plazebo) wurde für Zoledronat ein signifikanter Vorteil gegenüber Plazebo gezeigt, und zwar sowohl hinsichtlich der Anzahl an Patienten, die mindestens ein SRE erlitten (33% für Zoledronat 4 mg vs. 44% für Plazebo; p=0.021), wie auch in der medianen Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs (Risk-ratio 0.672 [0.492, 0.918] p=0.012).
• -186 Patienten wurden weitere 9 Monate behandelt. SREs bei Zoledronat 38%, bei Plazebo 49% (p=0.028). Auch die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs wurde durch Zoledronat 4 mg verzögert (488 Tage für Zoledronat 4 mg vs. 321 Tage für Plazebo; p=0.009). Zoledronat verringerte darüber hinaus die jährliche Anzahl von SREs (skelettale Morbiditätsrate) pro Patient (0.77 für Zoledronat vs. 1.47 für Plazebo; p=0.005). Eine Analyse hinsichtlich des Auftretens multipler Ereignisse zeigte in der Zoledronat-Gruppe eine 36%ige Risikoreduktion für das Auftreten von SREs im Vergleich zu Plazebo (p=0.002). Schmerzmessungen wurden zu Behandlungsbeginn und in periodischen Abständen während der Studie durchgeführt. Patienten unter Zoledronat berichteten über eine geringere Schmerzzunahme als Patienten unter Plazebo. Dieser Unterschied war nach 3, 9, 21 und 24 Monaten signifikant. Weniger Zoledronat-Patienten erlitten eine pathologische Fraktur. Die Behandlungseffekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt.
• -In einer Studie wurden 407 Patienten mit anderen soliden Tumoren mit Knochenmetastasen mit Zoledronat vs. Plazebo über 9 Monate verglichen. In die Extension wurden 101 Patienten aufgenommen, 26 wurden insgesamt 21 Monate behandelt. Es fand sich nach 9 Monaten ein signifikant verlängertes Zeitintervall bis zum ersten SRE (p=0.03), aber kein signifikanter Unterschied in der Anzahl Patienten mit einem SRE, im Vergleich zu Plazebo. Nach 9 Monaten hatten 38% der Patienten unter Zoledronat mindestens ein SRE (+ HCM) vs. 44% der Patienten aus der Plazebo-Gruppe (p=0.127), bzw. 39% vs. 48% (p=0.039) nach Ende der Extension.
• -Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs betrug 236 Tage für Zoledronat vs. 155 Tage für Plazebo (p=0.009) und die jährliche Anzahl von SREs pro Patient (skelettale Morbiditätsrate) 1.74 für Zoledronat vs. 2.71 für Plazebo (p=0.012). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte in der Zoledronat-Gruppe eine 30.7%ige Risikoreduktion für SREs im Vergleich zu Plazebo (p=0.003). Der Behandlungs-Effekt schien bei NSCLC-Patienten geringer zu sein, als bei Patienten mit anderen soliden Tumoren.
• -Während in den vorher genannten Studien keine wesentliche Beeinflussung der Knochenschmerzen dokumentiert wurde, konnte dies in einer in Japan durchgeführten Studie an 228 Frauen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen gezeigt werden. Es handelt sich um eine doppelblinde Placebokontrollierte Studie, in welcher entweder Zoledronat 4 mg oder Placebo über 48 Wochen verabreicht wurde. Das Verhältnis der Skelettkomplikationen bei Zoledronat zu Placebo war 0.61 (p=0.027). Bei den mit Zoledronat behandelten Patienten wurde im Brief Pain Inventory (BPI) ab 4 Wochen nach Behandlungsbeginn eine Verbesserung der Knochenschmerzen beobachtet.
• +In einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde Zoledronat 4 mg mit 90 mg Pamidronat verglichen. 1122 Patienten mit multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer Knochenläsion wurden mit 4 mg Zoledronat (564 Patienten) oder 90 mg Pamidronat (558 Patienten) alle 3-4 Wochen behandelt. Primärer Endpunkt war die Proportion an Patienten mit mindestens einem SRE (= Skeletal Related Event) (vertebrale, nicht vertebrale Frakturen, Rückenmarkskompression, Knochenbestrahlung, knochenchirurgischer Eingriff).
• +Die Zahl der Patienten mit einem SRE betrug bei Zoledronat 44%, bei Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall –7,9%, 3,7%). 606 Patienten wurden weitere 12 Monate behandelt.
• +Die Ergebnisse der globalen Analyse der Kerndaten sowie der Extensionsdaten, zeigten eine mindestens vergleichbare Wirksamkeit für die Prävention von SREs mit Zoledronat 4 mg wie mit 90 mg Pamidronat: Die Anzahl SREs betrug bei Zoledronat 48%, bei Pamidronat 52% (95% Konfidenzintervall –9,3%, 2,5%). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte eine zusätzliche 16% Risiko-Abnahme für die Zoledronat-Gruppe im Vergleich mit der Pamidronat-Gruppe (p=0,03).
• +In einer 15-monatigen Studie bei Prostatakarzinom (214 Männer erhielten Zoledronat 4 mg und 208 Plazebo) wurde für Zoledronat ein signifikanter Vorteil gegenüber Plazebo gezeigt, und zwar sowohl hinsichtlich der Anzahl an Patienten, die mindestens ein SRE erlitten (33% für Zoledronat 4 mg vs. 44% für Plazebo; p=0.021), wie auch in der medianen Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs (Risk-ratio 0,672 [0,492, 0,918] p=0.012).
• +186 Patienten wurden weitere 9 Monate behandelt. SREs bei Zoledronat 38%, bei Plazebo 49% (p=0,028). Auch die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs wurde durch Zoledronat 4 mg verzögert (488 Tage für Zoledronat 4 mg vs. 321 Tage für Plazebo; p=0,009). Zoledronat verringerte darüber hinaus die jährliche Anzahl von SREs (skelettale Morbiditätsrate) pro Patient (0,77 für Zoledronat vs. 1.47 für Plazebo; p=0,005). Eine Analyse hinsichtlich des Auftretens multipler Ereignisse zeigte in der Zoledronat-Gruppe eine 36%ige Risikoreduktion für das Auftreten von SREs im Vergleich zu Plazebo (p=0,002). Schmerzmessungen wurden zu Behandlungsbeginn und in periodischen Abständen während der Studie durchgeführt. Patienten unter Zoledronat berichteten über eine geringere Schmerzzunahme als Patienten unter Plazebo. Dieser Unterschied war nach 3, 9, 21 und 24 Monaten signifikant. Weniger Zoledronat-Patienten erlitten eine pathologische Fraktur. Die Behandlungseffekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt.
• +In einer Studie wurden 407 Patienten mit anderen soliden Tumoren mit Knochenmetastasen mit Zoledronat vs. Plazebo über 9 Monate verglichen. In die Extension wurden 101 Patienten aufgenommen, 26 wurden insgesamt 21 Monate behandelt. Es fand sich nach 9 Monaten ein signifikant verlängertes Zeitintervall bis zum ersten SRE (p=0,03), aber kein signifikanter Unterschied in der Anzahl Patienten mit einem SRE, im Vergleich zu Plazebo. Nach 9 Monaten hatten 38% der Patienten unter Zoledronat mindestens ein SRE (+ HCM) vs. 44% der Patienten aus der Plazebo-Gruppe (p=0,127), bzw. 39% vs. 48% (p=0,039) nach Ende der Extension.
• +Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs betrug 236 Tage für Zoledronat vs. 155 Tage für Plazebo (p=0,009) und die jährliche Anzahl von SREs pro Patient (skelettale Morbiditätsrate) 1,74 für Zoledronat vs. 2,71 für Plazebo (p=0,012). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte in der Zoledronat-Gruppe eine 30,7%ige Risikoreduktion für SREs im Vergleich zu Plazebo (p=0,003). Der Behandlungs-Effekt schien bei NSCLC-Patienten geringer zu sein, als bei Patienten mit anderen soliden Tumoren.
• +Während in den vorher genannten Studien keine wesentliche Beeinflussung der Knochenschmerzen dokumentiert wurde, konnte dies in einer in Japan durchgeführten Studie an 228 Frauen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen gezeigt werden. Es handelt sich um eine doppelblinde Placebokontrollierte Studie, in welcher entweder Zoledronat 4 mg oder Placebo über 48 Wochen verabreicht wurde. Das Verhältnis der Skelettkomplikationen bei Zoledronat zu Placebo war 0.61 (p=0,027). Bei den mit Zoledronat behandelten Patienten wurde im Brief Pain Inventory (BPI) ab 4 Wochen nach Behandlungsbeginn eine Verbesserung der Knochenschmerzen beobachtet.
• -Komplette Ansprechraten sind nach 10 Tagen 88.4% für Zoledronat und 69.7% für Pamidronat. Der Unterschied zwischen Zoledronat und Pamidronat war statistisch signifikant.
• +Komplette Ansprechraten sind nach 10 Tagen 88,4% für Zoledronat und 69,7% für Pamidronat. Der Unterschied zwischen Zoledronat und Pamidronat war statistisch signifikant.
• -Bei erneuter Behandlung im Falle eines Wiederanstiegs des korrigierten Serumkalziums >2.9 mmol/l fand sich eine Ansprechrate (complete response) von etwa 52%.
• +Bei erneuter Behandlung im Falle eines Wiederanstiegs des korrigierten Serumkalziums >2,9 mmol/l fand sich eine Ansprechrate (complete response) von etwa 52%.
• -Nach Start der Zoledronsäure-Infusion erhöht sich die Plasmakonzentration des Wirkstoffs schnell, wobei die Plasmaspitzenkonzentration am Ende der Infusionszeit erreicht wird. Es folgt ein schneller Rückgang auf <10% der Plasmaspitzenkonzentration nach 4 h und auf <1% nach 24 h, gefolgt von einem längeren Zeitraum mit sehr niedrigen Konzentrationen, die nicht über 0.1% der Plasmaspitzenkonzentration hinausgehen, bevor am Tag 28 die zweite Infusion des Wirkstoffs erfolgt.
• +Nach Start der Zoledronsäure-Infusion erhöht sich die Plasmakonzentration des Wirkstoffs schnell, wobei die Plasmaspitzenkonzentration am Ende der Infusionszeit erreicht wird. Es folgt ein schneller Rückgang auf <10% der Plasmaspitzenkonzentration nach 4 h und auf <1% nach 24 h, gefolgt von einem längeren Zeitraum mit sehr niedrigen Konzentrationen, die nicht über 0,1% der Plasmaspitzenkonzentration hinausgehen, bevor am Tag 28 die zweite Infusion des Wirkstoffs erfolgt.
• -Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. Zoledronsäure wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Aus dem Knochengewebe wird Zoledronsäure sehr langsam zurück in den systemischen Kreislauf abgegeben und mit einer Halbwertszeit (t½γ) von mindestens 146 h über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosierung 5.04±2.5 l/h.
• +Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. Zoledronsäure wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Aus dem Knochengewebe wird Zoledronsäure sehr langsam zurück in den systemischen Kreislauf abgegeben und mit einer Halbwertszeit (t½γ) von mindestens 146 h über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosierung 5,04±2,5 l/h.
• -Die Ausscheidung von intravenös verabreichter Zoledronsäure verläuft in zwei Phasen: Eine schnelle, biphasige Elimination aus der systemischen Zirkulation mit Halbwertszeiten von 0.24 h (t½α) und 1.8 h (t½β), gefolgt von einer langandauernden Eliminationsphase. Auch nach Mehrfachgabe (alle 28 Tage) kommt es nicht zu einer Akkumulation des Wirkstoffs im Plasma.
• +Die Ausscheidung von intravenös verabreichter Zoledronsäure verläuft in zwei Phasen: Eine schnelle, biphasige Elimination aus der systemischen Zirkulation mit Halbwertszeiten von 0,24 h (t½α) und 1,8 h (t½β), gefolgt von einer langandauernden Eliminationsphase. Auch nach Mehrfachgabe (alle 28 Tage) kommt es nicht zu einer Akkumulation des Wirkstoffs im Plasma.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz: Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75 ± 33% der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchten Tumorpatienten im Mittel bei 84 ± 29 ml/min (von 22 bis 143 ml/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 ml/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72% derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 ml/min betragen würde.
• -Die Anwendung von Zoledronat Zentiva Onco ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Niereninsuffizienz: Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75 ± 33% der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchten Tumorpatienten im Mittel bei 84 ± 29 ml/min (von 22 bis 143 ml/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 ml/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72% derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 ml/min betragen würde. Die Anwendung von Zoledronat Zentiva Onco ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In Bolus-Studien wurde Zoledronsäure in Dosen bis zu 0,02 mg/kg/Tag während 4 Wochen Ratten subkutan und Hunden intravenös verabreicht und gut vertragen. Die Gabe von 0,001 mg/kg/Tag subkutan an Ratten und von 0,005 mg/kg einmal alle zwei bis drei Tage intravenös an Hunden während bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut vertragen. Nierentoxizitätsstudien wurden an Ratten und Hunden durchgeführt. Die intravenöse Infusion bis zu 0,6 mg/kg bei Ratten und bis zu 0, 25 mg/kg bei Hunden wurde gut vertragen, wobei die Verabreichungsintervalle unterschiedlich waren.
• +In Bolus-Studien wurde Zoledronsäure in Dosen bis zu 0,02 mg/kg/Tag während 4 Wochen Ratten subkutan und Hunden intravenös verabreicht und gut vertragen. Die Gabe von 0,001 mg/kg/Tag subkutan an Ratten und von 0,005 mg/kg einmal alle zwei bis drei Tage intravenös an Hunden während bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut vertragen. Nierentoxizitätsstudien wurden an Ratten und Hunden durchgeführt. Die intravenöse Infusion bis zu 0,6 mg/kg bei Ratten und bis zu 0,25 mg/kg bei Hunden wurde gut vertragen, wobei die Verabreichungsintervalle unterschiedlich waren.
• -In einer Studie zur Fertilität und Embryonalentwicklung bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Bei 0.03 mg/kg/Tag wurden Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet. Bei 0.01 mg/kg/Tag traten Dystocie, erschwerter Geburtsvorgang und peripartale Mortalität der Muttertiere auf. Bei den Nachkommen war bei 0.1 mg/kg/Tag die Viabilität und das Körpergewicht reduziert.
• -Untersuchungen zur Teratogenität wurden in zwei Tierspezies durchgeführt mit subkutaner Verabreichung von Zoledronsäure. Teratogenität wurde in Ratten bei maternotoxischen Dosen von ≥0.2 mg/kg/Tag beobachtet und manifestierte sich durch äusserliche, viszerale und skelettartige Missbildungen. Skelettvariationen traten bereits bei der tiefsten Dosis von 0.1 mg/kg/Tag auf.
• -Beim Kaninchen traten maternotoxische Effekte wie Aborte und Mortalität bei 0.1 mg/kg/Tag auf, welche möglicherweise im Zusammenhang mit einer Arzneimittel-induzierten Hypokalzämie standen. Es wurde keine teratogene oder fetotoxische Wirkung bei Kaninchen beobachtet, wobei die Anzahl der auswertbaren Föten aufgrund der oben erwähnten Maternotoxizität gering war.
• +In einer Studie zur Fertilität und Embryonalentwicklung bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Bei 0.03 mg/kg/Tag wurden Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet. Bei 0,01 mg/kg/Tag traten Dystocie, erschwerter Geburtsvorgang und peripartale Mortalität der Muttertiere auf. Bei den Nachkommen war bei 0,1 mg/kg/Tag die Viabilität und das Körpergewicht reduziert.
• +Untersuchungen zur Teratogenität wurden in zwei Tierspezies durchgeführt mit subkutaner Verabreichung von Zoledronsäure. Teratogenität wurde in Ratten bei maternotoxischen Dosen von ≥0,2 mg/kg/Tag beobachtet und manifestierte sich durch äusserliche, viszerale und skelettartige Missbildungen. Skelettvariationen traten bereits bei der tiefsten Dosis von 0,1 mg/kg/Tag auf.
• +Beim Kaninchen traten maternotoxische Effekte wie Aborte und Mortalität bei 0,1 mg/kg/Tag auf, welche möglicherweise im Zusammenhang mit einer Arzneimittel-induzierten Hypokalzämie standen. Es wurde keine teratogene oder fetotoxische Wirkung bei Kaninchen beobachtet, wobei die Anzahl der auswertbaren Föten aufgrund der oben erwähnten Maternotoxizität gering war.
• -In den Studien zur Kanzerogenität bei Nagern gab es keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.
• -Allerdings wurde dabei Zoledronsäure oral verabreicht, ohne dass die systemische Exposition der Tiere bekannt ist.
• +In den Studien zur Kanzerogenität gab es keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial. Allerdings wurde dabei Zoledronsäure oral verabreicht, ohne dass die systemische Exposition der Tiere bekannt ist.
• -September 2014.
• +Januar 2016.