• -Le traitement par Zoledronat Zentiva Onco des patients avec hypercalcémie maligne (HCM) et insuffisance rénale sévère ne doit être envisagé qu'après une appréciation soigneuse du rapport bénéfice/risques. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatinine sérique ≥400 µmol/l ou ≥4.5 mg/dl étaient exclus. Aucune adaptation de la posologie n'est requise chez les patients avec HCM dont la créatinine sérique est <400 µmol/l ou <4.5 mg/dl.
• -Il est recommandé de contrôler les valeurs de créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) au début du traitement par Zoledronat Zentiva Onco de patients atteints d'un myélome multiple ou de métastases osseuses d'une tumeur solide. La CLcr est calculée à partir de la concentration sérique de la créatinine à l'aide de la formule de Cockroft-Gault. Il est déconseillé de mettre en route un traitement de Zoledronat Zentiva Onco chez les patients présentant déjà une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min). Les patients ayant une créatinine sérique >265 µmol/l ou >3.0 mg/dl étaient exclus des études cliniques sur Zoledronat Zentiva Onco.
• +Le traitement par Zoledronat Zentiva Onco des patients avec hypercalcémie maligne (HCM) et insuffisance rénale sévère ne doit être envisagé qu'après une appréciation soigneuse du rapport bénéfice/risques. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatinine sérique ≥400 µmol/l ou ≥4,5 mg/dl étaient exclus. Aucune adaptation de la posologie n'est requise chez les patients avec HCM dont la créatinine sérique est <400 µmol/l ou <4,5 mg/dl.
• +Il est recommandé de contrôler les valeurs de créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) au début du traitement par Zoledronat Zentiva Onco de patients atteints d'un myélome multiple ou de métastases osseuses d'une tumeur solide. La CLcr est calculée à partir de la concentration sérique de la créatinine à l'aide de la formule de Cockroft-Gault. Il est déconseillé de mettre en route un traitement de Zoledronat Zentiva Onco chez les patients présentant déjà une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min). Les patients ayant une créatinine sérique >265 µmol/l ou >3,0 mg/dl étaient exclus des études cliniques sur Zoledronat Zentiva Onco.
• -Lors de CLcr <30 ml/min, le traitement par Zoledronat Zentiva Onco n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions»). Lors de CLcr >60 ml/min, 4.0 mg; lors de CLcr 50-60 ml/min, 3.5 mg; lors de CLcr 40-49 ml/min, 3.3 mg; lors de CLcr 30-39 ml/min, 3.0 mg. Pour administrer de doses plus faibles de Zoledronat Zentiva Onco, il faut utiliser le concentré pour perfusion Zoledronat Zentiva Onco 4 mg/5 ml.
• -Ces dosages ont été calculés en admettant une AUC cible de 0.66 (mg × h/l) (CLcr = 75 ml/min). On s'attend à ce que les doses réduites chez les patients avec insuffisance rénale permettent de parvenir à la même AUC que celle mesurée chez les patients ayant une CLcr de 75 ml/min.
• +Lors de CLcr <30 ml/min, le traitement par Zoledronat Zentiva Onco n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions»). Lors de CLcr >60 ml/min, 4,0 mg; lors de CLcr 50-60 ml/min, 3,5 mg; lors de CLcr 40-49 ml/min, 3,3 mg; lors de CLcr 30-39 ml/min, 3,0 mg. Pour administrer de doses plus faibles de Zoledronat Zentiva Onco, il faut utiliser le concentré pour perfusion zolédronate 4 mg/5 ml (disponible sous d'autres noms commerciaux).
• +Ces dosages ont été calculés en admettant une AUC cible de 0,66 (mg × h/l) (CLcr = 75 ml/min). On s'attend à ce que les doses réduites chez les patients avec insuffisance rénale permettent de parvenir à la même AUC que celle mesurée chez les patients ayant une CLcr de 75 ml/min.
• -Une augmentation de ≥0.5 mg/dl en cas de valeur initiale normale de la créatinine sérique (<1.4 mg/dl) ou une augmentation de ≥1 mg/dl en cas de valeur initiale anormale de la créatinine sérique (>1.4 mg/dl).
• +Une augmentation de ≥0,5 mg/dl en cas de valeur initiale normale de la créatinine sérique (<1,4 mg/dl) ou une augmentation de ≥1 mg/dl en cas de valeur initiale anormale de la créatinine sérique (>1,4 mg/dl).
• -L'utilisation de Zoledronat Zentiva Onco chez les patients atteints d'altérations sévères de la fonction rénale n'est pas recommandée compte tenu des données de sécurité et des données pharmacocinétiques encore limitées dans cette population de patients et car il y a un risque d'aggravation de la fonction rénale chez les patients traités par bisphosphonates, y compris Zoledronat Zentiva Onco. Dans les études cliniques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une créatininémie initiale de ≥400 µmol/l ou de ≥4,5 mg/dl. Dans les études pharmacocinétiques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une clairance initiale de la créatinine <30 ml/min (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'utilisation de Zoledronat Zentiva Onco chez les patients atteints d'altérations sévères de la fonction rénale n'est pas recommandée compte tenu des données de sécurité et des données pharmacocinétiques encore limitées dans cette population de patients et car il y a un risque d'aggravation de la fonction rénale chez les patients traités par bisphosphonates, y compris Zoledronat Zentiva Onco. Dans les études cliniques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une créatininémie initiale de ≥400 µmol/l ou de ≥4,5 mg/dl. Dans les études pharmacocinétiques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une clairance initiale de la créatinine <30 ml/min (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»)
• +Ostéonécrose
• -Des cas d'ostéonécrose mandibulaire ont été rapportés principalement chez des patients cancéreux ayant reçu un traitement par bisphosphonates, y compris Zoledronat Zentiva Onco. Un grand nombre de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes. Nombre d'entre eux présentaient des signes d'infection locale, en particulier d'ostéomyélite.
• +Des cas d'ostéonécrose mandibulaire ont été rapportés principalement chez des patients cancéreux ayant reçu un traitement par bisphosphonates, y compris Zoledronat Zentiva Onco. Un grand nombre de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes ou des médicaments anti-angiogenèse. Nombre d'entre eux présentaient des signes d'infection locale, en particulier d'ostéomyélite.
• +Ostéonécrose d'autres parties du corps
• +Des cas d'ostéonécrose d'autres parties du corps, notamment de la hanche, du fémur et du conduit auditif externe ont été rapportés, en particulier chez des patients cancéreux adultes traités par des bisphosphonates dont Zoledronat Zentiva Onco.
• +
• -Une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.1 mg/kg/jour a entrainé une diminution de la fertilité chez les rats. Il n'existe aucune donnée pour l'être humain.
• +Une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0,1 mg/kg/jour a entrainé une diminution de la fertilité chez les rats. Il n'existe aucune donnée pour l'être humain.
• -Les effets indésirables de Zoledronat Zentiva Onco sont comparables à ceux rapportés pour d'autres bisphosphonates et sont prévisibles chez près d'un tiers des patients. Les plus fréquents sont: symptômes semblables à ceux de la grippe, y compris douleurs osseuses (9.1%), fièvre (7.2%), fatigue (4.1%), frissons (2.9%), arthralgie et myalgie (environ 3%), ainsi qu'arthrite avec épanchement articulaire correspondant. Ces effets indésirables disparaissent habituellement en quelques jours.
• +Les effets indésirables de Zoledronat Zentiva Onco sont comparables à ceux rapportés pour d'autres bisphosphonates et sont prévisibles chez près d'un tiers des patients. Les plus fréquents sont: symptômes semblables à ceux de la grippe, y compris douleurs osseuses (9,1%), fièvre (7,2%), fatigue (4,1%), frissons (2,9%), arthralgie et myalgie (environ 3%), ainsi qu'arthrite avec épanchement articulaire correspondant. Ces effets indésirables disparaissent habituellement en quelques jours.
• +Très rare: ostéonécrose d'autres parties du corps.
• +
• -Le nombre de patients avec un SRE était de 44% pour Zoledronat Zentiva Onco et de 46% pour le pamidronate (intervalle de confiance de 95%: -7.9%, 3.7%).
• -606 patients ont été traités pendant 12 mois supplémentaires. Les résultats de l'analyse globale comprenant les données de base et les données de l'extension montrent une efficacité au moins égale sur la prévention des SREs par zolédronate 4 mg par rapport au pamidronate 90 mg. Le nombre de SREs était de 48% pour zolédronate et de 52% pour le pamidronate (intervalle de confiance 95%: -9.3%, 2.5%). L'analyse des «événements multiples» a montré pour le groupe Zoledronat Zentiva Onco par rapport au groupe pamidronate, une réduction supplémentaire de 16% du risque (p=0.03).
• -Dans le cadre d'une étude de 15 mois lors de cancer de la prostate (214 hommes ont reçu zolédronate 4 mg et 208 le placebo), un avantage significatif pour zolédronate par rapport au placebo a été montré, aussi bien pour le nombre de patients ayant présenté au moins un SRE (33% sous zolédronate 4 mg vs 44% sous le placebo; p=0.021) que pour la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE (risque relatif 0.672 [0.492; 0.918] p=0.012).
• -186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. SREs pour zolédronate 38% et 49% pour placebo (p=0.028). Ici aussi la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était prolongée pour zolédronate (488 jours pour zolédronate vs 321 jours pour le placebo; p=0.009). De plus, zolédronate diminuait le nombre annuel de SREs par patient (taux de morbidité squelettique) (0.77 pour zolédronate vs 1.47 pour le placebo; p=0.005). L'analyse des «événements multiples» a montré une réduction de 36% du risque d'apparition d'un SRE pour le groupe zolédronate en comparaison avec le groupe placebo (p=0.002). Des mesures de la douleur ont été effectuées en début d'étude et à intervalles périodiques. Les patients sous zolédronate ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence était significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous zolédronate ont présenté une fracture pathologique. L'effet du traitement était moins marqué chez les patients avec lésions blastiques.
• -Dans une étude, 407 patients présentant d'autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par zolédronate vs placebo durant 9 mois. Dans l'extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois une prolongation significative de la durée jusqu'à la première apparition d'un SRE (p=0.03) mais pas de différence significative en nombre de patients avec un SRE ont été observées par rapport au placebo. Après 9 mois, 38% des patients sous zolédronate ont connu au moins un SRE (+HCM) vs 44% des patients du groupe placebo (p=0.127), resp. 39% vs 48% (p=0.039) à la fin de l'extension.
• -La durée médiane jusqu'à l'a première apparition d'un SRE était de 236 jours pour zolédronate vs 155 jours pour le placebo (p=0.009) et le nombre annuel de SREs par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1.74 pour zolédronate vs 2.71 pour le placebo (p=0.012). L'analyse des «évènements multiples» a montré une réduction de 30.7% du risque d'apparition d'un SRE pour le groupe zolédronate par rapport au groupe placebo (p=0.003). L'effet thérapeutique semblait plus faible chez les patients avec un cancer des poumons non à petites cellules (NSCLC) que chez les patients avec d'autres tumeurs solides.
• -Alors qu'aucune influence notable sur les douleurs osseuses n'a été documentée dans l'étude mentionnée plus haut, cet effet a été mis en évidence dans une étude japonaise menée auprès de 228 femmes ayant un cancer du sein et des métastases osseuses. Il s'agit d'une étude menée en double aveugle, contrôlée par placebo avec l'administration de zolédronate 4 mg ou d'un placebo pendant 48 semaines. Le rapport des complications squelettiques entre zolédronate et le placebo était de 0.61 (p=0.027). Chez les patients traités par zolédronate, le Brief Pain Inventory (BPI) a montré une amélioration des douleurs osseuses à partir de 4 semaines après le début du traitement.
• +Le nombre de patients avec un SRE était de 44% pour Zoledronat Zentiva Onco et de 46% pour le pamidronate (intervalle de confiance de 95%: -7,9%, 3,7%).
• +606 patients ont été traités pendant 12 mois supplémentaires. Les résultats de l'analyse globale comprenant les données de base et les données de l'extension montrent une efficacité au moins égale sur la prévention des SREs par zolédronate 4 mg par rapport au pamidronate 90 mg. Le nombre de SREs était de 48% pour zolédronate et de 52% pour le pamidronate (intervalle de confiance 95%: –9,3%, 2,5%). L'analyse des «événements multiples» a montré pour le groupe Onco par rapport au groupe pamidronate, une réduction supplémentaire de 16% du risque (p=0,03).
• +Dans le cadre d'une étude de 15 mois lors de cancer de la prostate (214 hommes ont reçu zolédronate 4 mg et 208 le placebo), un avantage significatif pour zolédronate par rapport au placebo a été montré, aussi bien pour le nombre de patients ayant présenté au moins un SRE (33% sous zolédronate 4 mg vs 44% sous le placebo; p=0,021) que pour la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE (risque relatif 0,672 [0,492; 0,918] p=0,012).
• +186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. SREs pour zolédronate 38% et 49% pour placebo (p=0,028). Ici aussi la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était prolongée pour zolédronate (488 jours pour zolédronate vs 321 jours pour le placebo; p=0,009). De plus, zolédronate diminuait le nombre annuel de SREs par patient (taux de morbidité squelettique) (0,77 pour zolédronate vs 1,47 pour le placebo; p=0,005). L'analyse des «événements multiples» a montré une réduction de 36% du risque d'apparition d'un SRE pour le groupe zolédronate en comparaison avec le groupe placebo (p=0,002). Des mesures de la douleur ont été effectuées en début d'étude et à intervalles périodiques. Les patients sous zolédronate ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence était significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous zolédronate ont présenté une fracture pathologique. L'effet du traitement était moins marqué chez les patients avec lésions blastiques.
• +Dans une étude, 407 patients présentant d'autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par zolédronate vs placebo durant 9 mois. Dans l'extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois une prolongation significative de la durée jusqu'à la première apparition d'un SRE (p=0.03) mais pas de différence significative en nombre de patients avec un SRE ont été observées par rapport au placebo. Après 9 mois, 38% des patients sous zolédronate ont connu au moins un SRE (+HCM) vs 44% des patients du groupe placebo (p=0,127), resp. 39% vs 48% (p=0,039) à la fin de l'extension.
• +La durée médiane jusqu'à l'a première apparition d'un SRE était de 236 jours pour zolédronate vs 155 jours pour le placebo (p=0,009) et le nombre annuel de SREs par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1,74 pour zolédronate vs 2,71 pour le placebo (p=0,012). L'analyse des «évènements multiples» a montré une réduction de 30,7% du risque d'apparition d'un SRE pour le groupe zolédronate par rapport au groupe placebo (p=0,003). L'effet thérapeutique semblait plus faible chez les patients avec un cancer des poumons non à petites cellules (NSCLC) que chez les patients avec d'autres tumeurs solides.
• +Alors qu'aucune influence notable sur les douleurs osseuses n'a été documentée dans l'étude mentionnée plus haut, cet effet a été mis en évidence dans une étude japonaise menée auprès de 228 femmes ayant un cancer du sein et des métastases osseuses. Il s'agit d'une étude menée en double aveugle, contrôlée par placebo avec l'administration de zolédronate 4 mg ou d'un placebo pendant 48 semaines. Le rapport des complications squelettiques entre zolédronate et le placebo était de 0,61 (p=0,027). Chez les patients traités par zolédronate, le Brief Pain Inventory (BPI) a montré une amélioration des douleurs osseuses à partir de 4 semaines après le début du traitement.
• -Le taux de réponse complète après 10 jours était de 88.4% pour zolédronate et de 69.7% pour le pamidronate. La différence entre zolédronate et le pamidronate était statistiquement significative.
• +Le taux de réponse complète après 10 jours était de 88,4% pour et de 69,7% pour le pamidronate. La différence entre zolédronate et le pamidronate était statistiquement significative.
• -En cas de réitération du traitement lors d'une nouvelle augmentation de la calcémie corrigée à >2.9 mmol/l, le taux de réponse complète se situait à env. 52%.
• +En cas de réitération du traitement lors d'une nouvelle augmentation de la calcémie corrigée à >2,9 mmol/l, le taux de réponse complète se situait à env. 52%.
• -Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, la concentration plasmatique de la substance active augmente rapidement et le pic des concentrations plasmatiques est atteint à la fin de la période de perfusion. Les concentrations plasmatiques s'abaissent ensuite rapidement jusqu'à <10% du pic des concentrations plasmatiques après 4 h et jusqu'à <1% après 24 h. Ensuite les concentrations restent très basses durant une période prolongée et ne dépassent pas 0.1% du pic des concentrations plasmatiques jusqu'à la deuxième perfusion du principe actif, au jour 28.
• +Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, la concentration plasmatique de la substance active augmente rapidement et le pic des concentrations plasmatiques est atteint à la fin de la période de perfusion. Les concentrations plasmatiques s'abaissent ensuite rapidement jusqu'à <10% du pic des concentrations plasmatiques après 4 h et jusqu'à <1% après 24 h. Ensuite les concentrations restent très basses durant une période prolongée et ne dépassent pas 0,1% du pic des concentrations plasmatiques jusqu'à la deuxième perfusion du principe actif, au jour 28.
• -L'acide zolédronique ne possède qu'une faible affinité pour les cellules sanguines humaines, à un taux de concentration sanguin/plasmatique moyen de 0.59 dans une plage de concentration de 30 ng/ml à 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction non liée d'environ 60% pour 2 ng/ml et jusqu'à 77% pour 2000 ng/ml d'acide zolédronique.
• +L'acide zolédronique ne possède qu'une faible affinité pour les cellules sanguines humaines, à un taux de concentration sanguin/plasmatique moyen de 0,59 dans une plage de concentration de 30 ng/ml à 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction non liée d'environ 60% pour 2 ng/ml et jusqu'à 77% pour 2000 ng/ml d'acide zolédronique.
• -L'élimination de l'acide zolédronique administré par voie intraveineuse comporte deux phases: une élimination rapide biphasique de la circulation systémique, avec des demi-vies de 0.24 h (t½α) et de 1.8 h (t½β), suivie d'une longue phase d'élimination. Même après des administrations multiples (tous les 28 jours), le principe actif ne s'accumule pas dans le plasma.
• +L'élimination de l'acide zolédronique administré par voie intraveineuse comporte deux phases: une élimination rapide biphasique de la circulation systémique, avec des demi-vies de 0,24 h (t½α) et de 1,8 h (t½β), suivie d'une longue phase d'élimination. Même après des administrations multiples (tous les 28 jours), le principe actif ne s'accumule pas dans le plasma.
• -Dans des études avec des bolus d'acide zolédronique, l'administration de doses jusqu'à 0.02 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et par voie intraveineuse à des chiens pendant 4 semaines a été bien tolérée. L'administration de 0.001 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et de 0.005 mg/kg par voie intraveineuse une fois tous les deux à trois jours à des chiens pendant une période allant jusqu'à 52 semaines a également été bien tolérée. Des études de toxicité rénale ont été effectuées sur des rats et des chiens. La perfusion intraveineuse de jusqu'à 0.6 mg/kg chez les rats et jusqu'à 0.25 mg/kg chez les chiens, à des intervalles d'administration différents a été bien tolérée.
• -Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées est une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l'activité pharmacologique du produit sur la résorption osseuse.
• -En cas d'administration parentérale d'acide zolédronique, le foie a été déterminé comme l'organe cible principal de la toxicité.
• +Dans des études avec des bolus d'acide zolédronique, l'administration de doses jusqu'à 0,02 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et par voie intraveineuse à des chiens pendant 4 semaines a été bien tolérée. L'administration de 0,001 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et de 0,005 mg/kg par voie intraveineuse une fois tous les deux à trois jours à des chiens pendant une période allant jusqu'à 52 semaines a également été bien tolérée. Des études de toxicité rénale ont été effectuées sur des rats et des chiens. La perfusion intraveineuse de jusqu'à 0.6 mg/kg chez les rats et jusqu'à 0,25 mg/kg chez les chiens, à des intervalles d'administration différents a été bien tolérée.
• +Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées est une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l'activité pharmacologique du produit sur la résorption osseuse. En cas d'administration parentérale d'acide zolédronique, le foie a été déterminé comme l'organe cible principal de la toxicité.
• -Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité était réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.1 mg/kg/jour. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes pré- et post-implantation ont été observées. À 0.01 mg/kg/jour, une dystocie, une naissance plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0.1 mg/kg/jour, la descendance avait une viabilité et un poids corporel réduits.
• -Des études de tératogénicité ont été effectuées chez deux espèces animales avec une administration sous-cutanée d'acide zolédronique. La tératogénicité a été observée chez les rates à des doses maternotoxiques de ≥0.2 mg/kg/jour et s'est manifestée par des malformations extérieures, viscérales et squelettiques. Les variations squelettiques sont apparues dès la dose minimale de 0.1 mg/kg/jour.
• -Chez le lapin, des effets maternotoxiques tels que des avortements spontanés et la mortalité sont apparus à 0.1 mg/kg/jour;ils peuvent être liés à une hypocalcémie induite par médicament. Aucun effet tératogène ou fœtotoxique n'a été observé chez le lapin, mais le nombre de fœtus pouvant être évalués était faible en raison de la maternotoxicité susmentionnée.
• +Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité était réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0,1 mg/kg/jour. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes pré- et post-implantation ont été observées. À 0,01 mg/kg/jour, une dystocie, une naissance plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0,1 mg/kg/jour, la descendance avait une viabilité et un poids corporel réduits.
• +Des études de tératogénicité ont été effectuées chez deux espèces animales avec une administration sous-cutanée d'acide zolédronique. La tératogénicité a été observée chez les rates à des doses maternotoxiques de ≥0,2 mg/kg/jour et s'est manifestée par des malformations extérieures, viscérales et squelettiques. Les variations squelettiques sont apparues dès la dose minimale de 0,1 mg/kg/jour.
• +Chez le lapin, des effets maternotoxiques tels que des avortements spontanés et la mortalité sont apparus à 0,1 mg/kg/jour;ils peuvent être liés à une hypocalcémie induite par médicament. Aucun effet tératogène ou fœtotoxique n'a été observé chez le lapin, mais le nombre de fœtus pouvant être évalués était faible en raison de la maternotoxicité susmentionnée.
• -Aucun indice d'un éventuel potentiel cancérogène n'est apparu chez les rongeurs dans le cadre des études sur la cancérogénicité.
• +Aucun indice d'un éventuel potentiel cancérogène n'est apparu dans le cadre des études sur la cancérogénicité.
• -Les études menées avec des flacons en verre, ainsi qu'avec des poches et des tubulures à perfusion en chlorure de polyvinyle, polyéthylène et polypropylène (pré-remplis avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou une solution de glucose à 5%) n'ont montré aucune incompatibilité avec Zoledronat Zentiva Onco.
• +Les études menées avec des flacons en verre, ainsi qu'avec des poches et des tubulures à perfusion en chlorure de polyvinyle, polyéthylène et polypropylène (pré-remplis avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5%) n'ont montré aucune incompatibilité avec Zoledronat Zentiva Onco.
• -Septembre 2014.
• +Janvier 2016.