• -Bei Patienten mit HCM, bei denen sich Hinweise auf eine Nierenfunktionsstörung ergeben, ist darauf zu achten, dass der potenzielle Nutzen einer weiteren Behandlung mit Zoledronat Actavis Onko gegenüber möglichen Risiken überwiegt.
• +Bei Patienten mit HCM, bei denen sich Hinweise auf eine Nierenfunktionsstörung ergeben, ist darauf zu achten, dass der potenzielle Nutzen einer weiteren Behandlung mit Zoledronat Actavis Onko gegenüber möglichen Risiken überwiegt (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Der Gebrauch von Zoledronat Actavis Onko bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist nicht empfohlen, da es limitierte klinische Sicherheits- und pharmakokinetische Daten in dieser Population gibt, und es besteht ein Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten, die mit Bisphosphonaten, einschliessliche Zoledronat Actavis Onko, behandelt werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Serum-Kreatinin Ausgangswert ≥400 µmol/l oder ≥4.5 mg/dl. In pharmakokinetsichen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Kreatinin-Clearance Ausgangswert <30 ml/min (s. «Pharmakokinetik»).
• +Der Gebrauch von Zoledronat Actavis Onko bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist nicht empfohlen, da es limitierte klinische Sicherheits- und pharmakokinetische Daten in dieser Population gibt, und es besteht ein Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten, die mit Bisphosphonaten, einschliessliche Zoledronat Actavis Onko, behandelt werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Serum-Kreatinin Ausgangswert ≥400 µmol/l oder ≥4.5 mg/dl. In pharmakokinetischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Kreatinin-Clearance Ausgangswert <30 ml/min (s. «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).
• -Über Hypokalzämie wurde bei Patienten, die mit Zoledronat behandelt wurden, berichtet. Kardiale Arrhythmien und neurologische unerwünschte Wirkungen (Krampfanfälle, Tetanie und Gefühlslosigkeit) wurden als Folge bei Fällen von schwerer Hypokalzämie berichtet. In einigen Fällen kann die Hypokalzämie lebensbedrohlich sein.
• +Über Hypokalzämie wurde bei Patienten, die mit Zoledronat behandelt wurden, berichtet. Kardiale Arrhythmien und neurologische unerwünschte Wirkungen (Krampfanfälle, Tetanie und Gefühlslosigkeit) wurden als Folge bei Fällen von schwerer Hypokalzämie berichtet. In einigen Fällen kann die Hypokalzämie lebensbedrohlich sein. Vorsicht ist angezeigt, wenn Zoledronat Actavis Onko gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die eine Hypokalzämie verursachen, da diese eine synergistische Wirkung haben können und dies zu einer schweren Hypokalzämie führen kann (siehe «Interaktionen»). Vor Einleitung einer Behandlung mit Zoledronat Actavis Onko sollte der Serumkalzium-Spiegel gemessen und eine Hypokalzämie muss behoben werden. Den Patienten sollte ausreichend Kalzium und Vitamin D gegeben werden.
• +Fertilität
• +Bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0.1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Daten beim Menschen gibt es nicht.
• -Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden und Loop-Diuretika verabreicht werden, weil beide Substanzklassen einen additiven kalziumsenkenden Effekt zeigen können, der zu erniedrigten Serumkalzium-Spiegeln über längere Zeiträume als erforderlich führen kann.
• -Vorsicht ist geboten, wenn Zoledronat Actavis Onko zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die möglicherweise ebenfalls die Nierenfunktion beeinträchtigen könnten.
• -Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Verabreichung von Zoledronat Actavis Onko mit Angiogenesehemmern, da Fälle von Kiefernekrosen beobachtet wurden bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln behandelt wurden.
• +Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden oder Calcitonin oder Loop-Diuretika verabreicht werden, weil diese Substanzklassen einen additiven kalziumsenkenden Effekt zeigen können, der zu erniedrigten Serumkalzium-Spiegeln über längere Zeiträume als erforderlich führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Vorsicht ist geboten, wenn Zoledronat Actavis Onko zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die möglicherweise ebenfalls die Nierenfunktion beeinträchtigen könnten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Verabreichung von Zoledronat Actavis Onko mit Angiogenesehemmern, da eine vermehrte Häufigkeit von Kiefernekrosen beobachtet wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln behandelt wurden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Es besteht ein mögliches Risiko für eine Schädigung des Foeten (z.B. Skelett- und andere Abnormalitäten), wenn eine Frau während einer Behandlung mit einem Bisphosphonat schwanger wird (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter müssen, falls eine Behandlung nicht vermeidbar ist oder nicht verschoben werden kann, während einer Behandlung mit Zoledronat Actavis Onko eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Zoledronat wird in die Knochenmatrix eingelagert und nach Abschluss der Behandlung allmählich wieder freigesetzt, was Wochen bis Jahre dauern kann. Die Grösse der freisetzbaren Menge ist abhängig von der verabreichten Gesamtdosis. Die systemische Exposition aufgrund dieser Freisetzung ist nicht bekannt und das daraus resultierende Risiko im Falle einer Schwangerschaft kann nicht abgeschätzt werden.
• +
• -In reproduktionstoxikologischen Studien wurden bei Ratten embryotoxische und teratogene Effekte beobachtet. Beim Kaninchen traten keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen auf, allerdings konnten wegen maternotoxischen Effekten keine wesentlich übertherapeutische Dosen appliziert werden.
• -Weil keine Erfahrungen mit Zoledronat Actavis Onko während der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen vorliegen, sollte Zoledronat Actavis Onko während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Studien bei Ratten haben reproduktionstoxikologische Effekte gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Zoledronat Actavis Onko darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Selten: Angioneurotisches Ödem
• +Selten: Angioneurotisches Ödem.
• -Gelegentlich: Unruhe, Beklemmung, Schlafstörungen.
• -Selten: Verwirrung.
• +Häufig: Schlafstörungen.
• +Gelegentlich: Unruhe, Beklemmung.
• +Selten: Verwirrungszustand.
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Geschmacksstörungen, Hypästhesie, Hyperästhesie, Tremor, Schläfrigkeit.
• +Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesien.
• +Gelegentlich: Schwindel, Geschmacksstörungen, Hypästhesie, Hyperästhesie, Tremor, Schläfrigkeit.
• +Sehr selten: Konvulsionen, Hypoästhesie und Tetanie (als Folge von Hypokalzämie).
• +
• -Sehr selten: Uveitis, Episkleritis.
• +Selten: Uveitis.
• +Sehr selten: Episkleritis.
• -Selten: Bradykardie.
• +Selten: Bradykardie, Herzarrhythmien (als Folge von Hypokalzämie).
• -Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie, orthostatische Hypotonie bis hin zu Ohnmacht/Kreislaufkollaps.
• +Häufig: Hypertonie.
• +Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie bis hin zu Ohnmacht/Kreislaufkollaps.
• -Sehr selten: Bronchospasmus, interstitielle Lungenerkrankung.
• +Selten: interstitielle Lungenerkrankung.
• +Sehr selten: Bronchospasmus.
• +
• -Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Konstipation.
• +Häufig: Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Konstipation.
• -Gelegentlich: Pruritus, Ausschlag (einschliesslich erythematöser und makulärer Ausschlag), verstärktes Schwitzen.
• +Häufig: verstärktes Schwitzen.
• +Gelegentlich: Pruritus, Ausschlag (einschliesslich erythematöser und makulärer Ausschlag).
• -Häufig: Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie.
• -Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Osteonekrose des Kiefers (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufig: Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, Gelenksteifigkeit.
• +Gelegentlich: Muskelspasmen, Osteonekrose des Kiefers (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufig: generalisierte Schmerzen, Akute-Phase-Reaktion, Fieber, grippeähnliche Symptome (einschliesslich Müdigkeit, Schüttelfrost, Krankheitsgefühl, Flush).
• -Gelegentlich: Asthenie, periphere Ödeme, Reaktionen an der Infusionsstelle (einschliesslich Schmerz, Irritationen, Schwellung, Induration, Rötung), Thoraxschmerzen, Gewichtszunahme.
• +Häufig: generalisierte Körperschmerzen, Akute-Phase-Reaktion, Fieber, grippeähnliche Symptome (einschliesslich Müdigkeit, Schüttelfrost, Krankheitsgefühl, Flush), periphere Ödeme, Asthenie.
• +Gelegentlich: Reaktionen an der Infusionsstelle (einschliesslich Schmerz, Irritationen, Schwellung, Induration, Rötung), Thoraxschmerzen, Gewichtszunahme.
• -In einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde Zoledronat 4 mg mit 90 mg Pamidronat verglichen. 1122 Patienten mit multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer Knochenläsion wurden mit 4 mg Zoledronat (564 Patienten) oder 90 mg Pamidronat (558 Patienten) alle 3-4 Wochen behandelt. Primärer Endpunkt war die Proportion an Patienten mit mindestens einem SRE (=Skeletal Related Event) (vertebrale, nicht vertebrale Frakturen, Rückenmarkskompression, Knochenbestrahlung, knochenchirurgischer Eingriff). Die Zahl der Patienten mit einem SRE betrug bei Zoledronat 44%, bei Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall – 7.9%, 3.7%). 606 Patienten wurden weitere 12 Monate behandelt.
• -Die Ergebnisse der globalen Analyse der Kerndaten sowie der Extensionsdaten, zeigten eine mindestens vergleichbare Wirksamkeit für die Prävention von SREs mit Zoledronat 4 mg wie mit 90 mg Pamidronat: Die Anzahl SREs betrug bei Zoledronat 48%, bei Pamidronat 52% (95% Konfidenzintervall – 9.3%, 2.5%). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte eine zusätzliche 16% Risiko-Abnahme für die Zoledronat-Gruppe im Vergleich mit der Pamidronat-Gruppe (p=0.03).
• +In einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde Zoledronat 4 mg mit 90 mg Pamidronat verglichen. 1122 Patienten mit multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer Knochenläsion wurden mit 4 mg Zoledronat (564 Patienten) oder 90 mg Pamidronat (558 Patienten) alle 3-4 Wochen behandelt. Primärer Endpunkt war die Proportion an Patienten mit mindestens einem SRE (=Skeletal Related Event) (vertebrale, nicht vertebrale Frakturen, Rückenmarkskompression, Knochenbestrahlung, knochenchirurgischer Eingriff). Die Zahl der Patienten mit einem SRE betrug bei Zoledronat 44%, bei Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall –7.9%, 3.7%). 606 Patienten wurden weitere 12 Monate behandelt.
• +Die Ergebnisse der globalen Analyse der Kerndaten sowie der Extensionsdaten, zeigten eine mindestens vergleichbare Wirksamkeit für die Prävention von SREs mit Zoledronat 4 mg wie mit 90 mg Pamidronat: Die Anzahl SREs betrug bei Zoledronat 48%, bei Pamidronat 52% (95% Konfidenzintervall –9.3%, 2.5%). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte eine zusätzliche 16% Risiko-Abnahme für die Zoledronat-Gruppe im Vergleich mit der Pamidronat-Gruppe (p=0.03).
• -Zoledronsäure zeigt keine Affinität zu Blutzellen. Die Plasmaproteinbindung beträgt 60 bis 77% und ist geringfügig abhängig von der Zoledronsäurekonzentration.
• +Zoledronsäure zeigt geringe Affinität zu menschlichen Blutzellen, bei einem mittleren Blut/Plasmakonzentrationsverhältnis von 0.59 in einem Konzentrationsbereich von 30 ng/ml bis 5000 ng/ml. Die Plasmaproteinbindung ist gering, mit einer ungebundenen Fraktion im Bereich von 60% bei 2 ng/ml bis 77% bei 2000 ng/ml Zoledronsäure.
• +Toxikologische Untersuchungen
• +In Bolus-Studien wurde Zoledronsäure in Dosen bis zu 0.02 mg/kg/Tag während 4 Wochen Ratten subkutan und Hunden intravenös verabreicht und gut vertragen. Die Gabe von 0,001 mg/kg/Tag subkutan an Ratten und von 0.005 mg/kg einmal alle zwei bis drei Tage intravenös an Hunden während bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut vertragen. Nierentoxizitätsstudien wurden an Ratten und Hunden durchgeführt. Die intravenöse Infusion bis zu 0.6 mg/kg bei Ratten und bis zu 0.25 mg/kg bei Hunden wurde gut vertragen, wobei die Verabreichungsintervalle unterschiedlich waren.
• +Der häufigste Befund in Studien mit wiederholter Gabe bei nahezu allen Dosierungen war eine vermehrte primäre Spongiosa in der Metaphyse der Röhrenknochen bei wachsenden Tieren, was die pharmakologische antiresorptive Aktivität der Substanz widerspiegelt.
• +Bei parenteraler Verabreichung von Zoledronsäure wurde die Niere als Hauptzielorgan für Toxizität ermittelt.
• -Bei der Ratte führte die subkutane Gabe von Zoledronsäure bei Dosen von ≥0.2 mg/kg zu teratogenen Effekten. Bei 0.1 mg/kg kam es beim Kaninchen zu keiner teratogenen oder fetotoxischen Wirkung, aber zu maternotoxischen Effekten.
• -Mutagenität und Kanzerogenität
• -In den durchgeführten Mutagenitätstests erwies sich Zoledronsäure als nicht mutagen. In den Studien zur Kanzerogenität gab es keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.
• +In einer Studie zur Fertilität und Embryonalentwicklung bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0.1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Bei 0.03 mg/kg/Tag wurden Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet. Bei 0.01 mg/kg/Tag traten Dystocie, erschwerter Geburtsvorgang und peripartale Mortalität der Muttertiere auf. Bei den Nachkommen waren bei 0.1 mg/kg/Tag die Viabilität und das Körpergewicht reduziert.
• +Untersuchungen zur Teratogenität wurden in zwei Tierspezies durchgeführt mit subkutaner Verabreichung von Zoledronsäure. Teratogenität wurde in Ratten bei maternotoxischen Dosen von ≥0.2 mg/kg/Tag beobachtet und manifestierte sich durch äusserliche, viszerale und skelettartige Missbildungen. Skelettvariationen traten bereits bei der tiefsten Dosis von 0.1 mg/kg/Tag auf.
• +Beim Kaninchen traten maternotoxische Effekte wie Aborte und Mortalität bei 0.1 mg/kg/Tag auf, welche möglicherweise im Zusammenhang mit einer Arzneimittel-induzierten Hypokalzämie standen. Es wurde keine teratogene oder fetotoxische Wirkung bei Kaninchen beobachtet, wobei die Anzahl der auswertbaren Föten aufgrund der oben erwähnten Maternotoxizität gering war.
• +Mutagenität
• +In den durchgeführten Mutagenitätstests erwies sich Zoledronsäure in vitro und in vivo als nicht mutagen.
• +Kanzerogenität
• +In den Studien zur Kanzerogenität bei Nagern gab es keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.
• -Oktober 2013.
• +September 2014.