• -Poche de 100 ml de solution pour perfusion, 4 mg Acidum Zoledronicum anhydricum (ut 4,264 mg Acidum Zoledronicum Monohydricum). Solution stérile, limpide et incolore.
• +Poche de 100 ml de solution pour perfusion, 4 mg Acidum Zoledronicum anhydricum (ut 4.264 mg Acidum Zoledronicum Monohydricum). Solution stérile, limpide et incolore.
• -Traitement de l'hypercalcémie maligne (HCM), définie par une calcémie corrigée en fonction de l'albumine (cCa) >12,0 mg/dl [3,0 mmol/l].
• +Traitement de l'hypercalcémie maligne (HCM), définie par une calcémie corrigée en fonction de l'albumine (cCa) >12.0 mg/dl [3.0 mmol/l].
• -La dose recommandée est de 4 mg d'acide zolédronique. Administrer une perfusion unique lors d'hypercalcémie maligne (calcémie corrigée en fonction de l'albumine ≥3,0 mmol/l ou 12 mg/dl).
• +La dose recommandée est de 4 mg d'acide zolédronique. Administrer une perfusion unique lors d'hypercalcémie maligne (calcémie corrigée en fonction de l'albumine ≥3.0 mmol/l ou 12 mg/dl).
• -Il est recommandé de contrôler les valeurs de créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) au début du traitement par Zoledronat Actavis Onko de patients atteints d'un myélome multiple ou de métastases osseuses d'une tumeur solide. La CLcr est calculée à partir de la concentration sérique de la créatinine à l'aide de la formule de Cockroft-Gault. Il est déconseillé de mettre en route un traitement de Zoledronat Actavis Onko chez les patients présentant déjà une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min). Les patients ayant une créatinine sérique >265 µmol/l ou >3.0 mg/dl étaient exclus des études cliniques sur le zolédronate.
• +Il est recommandé de contrôler les valeurs de créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) au début du traitement par Zoledronat Actavis Onko de patients atteints d'un myélome multiple ou de métastases osseuses d'une tumeur solide. La CLcr est calculée à partir de la concentration sérique de la créatinine à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault. Il est déconseillé de mettre en route un traitement de Zoledronat Actavis Onko chez les patients présentant déjà une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min). Les patients ayant une créatinine sérique >265 µmol/l ou >3.0 mg/dl étaient exclus des études cliniques sur le zolédronate.
• -Chez les patients souffrant d'HCM et chez lesquels des signes d'altérations de la fonction rénale sont présents, le bénéfice potentiel d'une poursuite du traitement par Zoledronat Actavis Onko doit être pesé par rapport aux risques.
• +Chez les patients souffrant d'HCM et chez lesquels des signes d'altérations de la fonction rénale sont présents, le bénéfice potentiel d'une poursuite du traitement par Zoledronat Actavis Onko doit être pesé par rapport aux risques (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'utilisation de Zoledronat Actavis Onko chez les patients atteints d'altérations sévères de la fonction rénale n'est pas recommandée compte tenu des données de sécurité et des données pharmacocinétiques encore limitées dans cette population de patients et car il y a un risque d'aggravation de la fonction rénale chez les patients traités par bisphosphonates, y compris Zoledronat Actavis Onko. Dans les études cliniques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une créatininémie initiale de ≥400 µmol/l ou de ≥4,5 mg/dl. Dans les études pharmacocinétiques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une clairance initiale de la créatinine <30 ml/min (cf. «Pharmacocinétique»).
• +L'utilisation de Zoledronat Actavis Onko chez les patients atteints d'altérations sévères de la fonction rénale n'est pas recommandée compte tenu des données de sécurité et des données pharmacocinétiques encore limitées dans cette population de patients et car il y a un risque d'aggravation de la fonction rénale chez les patients traités par bisphosphonates, y compris Zoledronat Actavis Onko. Dans les études cliniques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une créatininémie initiale de ≥400 µmol/l ou de ≥4.5 mg/dl. Dans les études pharmacocinétiques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une clairance initiale de la créatinine <30 ml/min (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par du zolédronate. Des arythmies cardiaques et des effets indésirables neurologiques (crises convulsives, tétanie et insensibilité) ont été rapportés en relation avec des cas d'hypocalcémie grave. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut être potentiellement mortelle.
• +Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par du zolédronate. Des arythmies cardiaques et des effets indésirables neurologiques (crises convulsives, tétanie et insensibilité) ont été rapportés en relation avec des cas d'hypocalcémie grave. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut être potentiellement mortelle. La prudence est de mise si Zoledronat Actavis Onko est utilisé en même temps que d'autres médicaments provoquant une hypocalcémie, car ceux-ci peuvent avoir un effet synergique, ce qui peut entraîner une hypocalcémie grave (cf. «Interactions»). Avant de débuter un traitement avec Zoledronat Actavis Onko, le taux de calcium sérique doit être mesuré et une éventuelle hypocalcémie corrigée. Une quantité suffisante de calcium et de vitamine D doit être administrée au patient.
• +Fertilité
• +Une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.1 mg/kg/jour a entrainé une diminution de la fertilité chez les rats. Il n'existe aucune donnée pour l'être humain.
• -La prudence est conseillée lorsque les bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminoglycosides et des diurétiques de l'anse, car les deux classes de substances peuvent avoir un effet hypocalcémique additif pouvant résulter en une calcémie abaissée sur des périodes plus longues que celles requises.
• -La prudence est requise lorsque Zoledronat Actavis Onko est administré en même temps que d'autres médicaments pouvant eux aussi altérer la fonction rénale.
• -La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Zoledronat Actavis Onko et d'inhibiteurs de l'angiogenèse car on a observé des cas de nécrose mandibulaire chez les patients traités simultanément avec ces deux substances.
• +La prudence est conseillée lorsque les bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminoglycosides, de la calcitonine ou des diurétiques de l'anse, car ces classes de substances peuvent avoir un effet hypocalcémique additif pouvant résulter en une calcémie abaissée sur des périodes plus longues que celles requises (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +La prudence est requise lorsque Zoledronat Actavis Onko est administré en même temps que d'autres médicaments pouvant eux aussi altérer la fonction rénale (cf. «Effets indésirables»).
• +La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Zoledronat Actavis Onko et d'inhibiteurs de l'angiogenèse car on a observé l'augmentation de la fréquence de la nécrose mandibulaire chez les patients traités simultanément avec ces deux substances.
• +Femmes en âge de procréer
• +Il y a un risque éventuel de dommages au fœtus (par ex. anomalies squelettiques et autres anomalies) en cas de grossesse pendant un traitement par bisphosphonates (cf. «Contre-indications»). Si un traitement est inévitable ou ne peut pas être repoussé, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement avec Zoledronat Actavis Onko. Le zolédronate est stocké dans la matrice osseuse et il continue à être libéré après la fin du traitement, pendant une période de plusieurs semaines à plusieurs années. La quantité libérable dépend de la dose totale administrée. L'exposition systémique due à cette libération est inconnue et le risque qui en résulte en cas de grossesse ne peut pas être évalué.
• +
• -Dans le cadre d'études toxicologiques de reproduction chez le rat, des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés. Chez le lapin, aucune tératogénicité ou toxicité fœtale n'a été observée, mais en raison des effets toxiques maternels, aucune dose nettement supérieure aux doses thérapeutiques n'a pu être administrée.
• -En raison de l'absence d'expériences sur l'emploi de Zoledronat Actavis Onko durant la grossesse et en période d'allaitement chez l'être humain, Zoledronat Actavis Onko ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
• +Des études sur des rats ont démontré l'effet toxique sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'humain est inconnu.
• +Zoledronat Actavis Onko ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
• -Une réaction de la phase aiguë se manifeste par toute une série de symptômes, tels que symptômes grippaux, fatigue, état fébrile, frissons et douleurs osseuses. En règle générale, ces symptômes surviennent dans les 3 jours qui suivent la perfusion de zolédronate: ils disparaissent habituellement en quelques jours. La symptomatologie est également qualifiée parfois de «flulike» ou «post-dose».
• +Une réaction de la phase aiguë se manifeste par toute une série de symptômes, tels que symptômes grippaux, fatigue, état fébrile, frissons et douleurs osseuses. En règle générale, ces symptômes surviennent dans les 3 jours qui suivent la perfusion de zolédronate: ils disparaissent habituellement en quelques jours. La symptomatologie est également qualifiée parfois de «flu-like» ou «post-dose».
• -Occasionnel: agitation, oppression, troubles du sommeil.
• +Fréquent: troubles du sommeil.
• +Occasionnel: agitation, oppression.
• -Fréquent: céphalées.
• -Occasionnel: vertiges, paresthésies, troubles du goût, hypesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence.
• +Fréquent: céphalées, paresthésies.
• +Occasionnel: vertiges, troubles du goût, hypesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence.
• +Très rare: convulsions, hypoesthésie et tétanie (suite à une hypocalcémie).
• +
• -Très rare: uvéite, épisclérite.
• +Rare: uvéite.
• +Très rare: épisclérite.
• -Rare: bradycardie.
• +Rare: bradycardie, arythmie cardiaque (suite à une hypocalcémie).
• -Occasionnel: hypertension, hypotension, hypotension orthostatique pouvant aller jusqu'à une perte de connaissance/collapsus circulatoire.
• +Fréquent: hypertension.
• +Occasionnel: hypotension, hypotension orthostatique pouvant aller jusqu'à une perte de connaissance/collapsus circulatoire.
• -Très rare: bronchospasme, pneumopathie interstitielle.
• +Rare: pneumopathie interstitielle.
• +Très rare: bronchospasme.
• +
• -Fréquent: nausées, vomissements, manque d'appétit, constipation.
• +Fréquent: nausées, vomissements, baisse d'appétit, constipation.
• -Occasionnel: prurit, éruption (y compris éruption érythémateuse et maculaire), augmentation de la transpiration.
• +Fréquent: augmentation de la transpiration.
• +Occasionnel: prurit, éruption (y compris éruption érythémateuse et maculaire).
• -Fréquent: douleurs osseuses, myalgie, arthralgie.
• -Occasionnel: crampes musculaires, ostéonécrose mandibulaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquent: douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, raideur des articulations.
• +Occasionnel: spasmes musculaires, ostéonécrose mandibulaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquent: douleurs généralisées, réaction de la phase aiguë, fièvre, symptômes pseudo grippaux (y compris fatigue, frissons, malaise, flush).
• -Occasionnel: asthénie, œdèmes périphériques, réactions au site de la perfusion (y compris douleur, irritations, gonflements, induration, rougeur), douleurs thoraciques, prise de poids.
• +Fréquent: douleurs corporelles généralisées, réaction de la phase aiguë, fièvre, symptômes pseudo grippaux (y compris fatigue, frissons, malaise, flush), œdèmes périphériques, asthénie.
• +Occasionnel: réactions au site de la perfusion (y compris douleur, irritations, gonflements, induration, rougeur), douleurs thoraciques, prise de poids.
• -Dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle de phase III, du zolédronate 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate. 1122 patients souffrant de myélome multiple ou de cancer du sein et présentant au moins une lésion osseuse ont été traités toutes les 3 à 4 semaines par du zolédronate 4 mg (564 patients) ou par 90 mg de pamidronate (558 patients). Le critère primaire était la proportion de patients avec SREs (=Skelettal Related Events) (fractures vertébrales ou non, compression de la moelle épinière, irradiation des os, intervention chirurgicale sur l'os). Le nombre de patients avec un SRE était de 44% pour le zolédronate et de 46% pour le pamidronate (intervalle de confiance de 95%: – 7.9%, 3.7%). 606 patients ont été traités pendant 12 mois supplémentaires.
• -Les résultats de l'analyse globale comprenant les données de base et les données de l'extension montrent une efficacité au moins égale sur la prévention des SREs par le zolédronate 4 mg par rapport au pamidronate 90 mg. Le nombre de SREs était de 48% pour le zolédronate et de 52% pour le pamidronate (intervalle de confiance 95%: – 9.3%, 2.5%). L'analyse des «événements multiples» a montré pour le groupe zolédronate par rapport au groupe pamidronate, une réduction supplémentaire de 16% du risque (p=0.03).
• +Dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle de phase III, du zolédronate 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate. 1122 patients souffrant de myélome multiple ou de cancer du sein et présentant au moins une lésion osseuse ont été traités toutes les 3 à 4 semaines par du zolédronate 4 mg (564 patients) ou par 90 mg de pamidronate (558 patients). Le critère primaire était la proportion de patients avec SREs (=Skelettal Related Events) (fractures vertébrales ou non, compression de la moelle épinière, irradiation des os, intervention chirurgicale sur l'os). Le nombre de patients avec un SRE était de 44% pour le zolédronate et de 46% pour le pamidronate (intervalle de confiance de 95%: –7.9%, 3.7%). 606 patients ont été traités pendant 12 mois supplémentaires.
• +Les résultats de l'analyse globale comprenant les données de base et les données de l'extension montrent une efficacité au moins égale sur la prévention des SREs par le zolédronate 4 mg par rapport au pamidronate 90 mg. Le nombre de SREs était de 48% pour le zolédronate et de 52% pour le pamidronate (intervalle de confiance 95%: –9.3%, 2.5%). L'analyse des «événements multiples» a montré pour le groupe zolédronate par rapport au groupe pamidronate, une réduction supplémentaire de 16% du risque (p=0.03).
• -En l'espace des premières 24 h, 39 ± 16% de la dose administrée se retrouvent dans les urines, alors que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux.
• -L'acide zolédronique ne possède pas d'affinité pour les cellules sanguines. La liaison aux protéines plasmatiques est de 60 à 77% et ne dépend que très peu de la concentration de l'acide zolédronique.
• +En l'espace des premières 24 h, 39±16% de la dose administrée se retrouvent dans les urines, alors que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux.
• +L'acide zolédronique ne possède qu'une faible affinité pour les cellules sanguines humaines, à un taux de concentration sanguin/plasmatique moyen de 0.59 dans une plage de concentration de 30 ng/ml à 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction non liée d'environ 60% pour 2 ng/ml et jusqu'à 77% pour 2000 ng/ml d'acide zolédronique.
• -In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. L'acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t½γ) d'au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5.04 ± 2.5 l/h indépendamment de la dose.
• +In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. L'acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t½γ) d'au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5.04±2.5 l/h indépendamment de la dose.
• -Patients présentant une insuffisance rénale: La clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75 ± 33% de la clairance de la créatinine, qui était en moyenne à 84 ± 29 ml/min (de 22 à 143 ml/min) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l'acide zolédronique serait de 37% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min, et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible serait de 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min. L'utilisation de Zoledronat Actavis Onko n'est pas recommandée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant une insuffisance rénale: La clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75±33% de la clairance de la créatinine, qui était en moyenne à 84±29 ml/min (de 22 à 143 ml/min) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l'acide zolédronique serait de 37% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min, et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible serait de 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min. L'utilisation de Zoledronat Actavis Onko n'est pas recommandée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Examens toxicologiques
• +Dans des études avec des bolus d'acide zolédronique, l'administration de doses jusqu'à 0.02 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et par voie intraveineuse à des chiens pendant 4 semaines a été bien tolérée. L'administration de 0.001 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et de 0.005 mg/kg par voie intraveineuse une fois tous les deux à trois jours à des chiens pendant une période allant jusqu'à 52 semaines a également été bien tolérée. Des études de toxicité rénale ont été effectuées sur des rats et des chiens. La perfusion intraveineuse de jusqu'à 0.6 mg/kg chez les rats et jusqu'à 0.25 mg/kg chez les chiens, à des intervalles d'administration différents a été bien tolérée.
• +Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées est une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l'activité pharmacologique du produit sur la résorption osseuse.
• +En cas d'administration parentérale d'acide zolédronique, le foie a été déterminé comme l'organe cible principal de la toxicité.
• +
• -Chez le rat, l'administration par voie sous-cutanée d'acide zolédronique à des doses ≥0.2 mg/kg a provoqué des effets tératogènes. A la dose de 0.1 mg/kg, aucun effet tératogène ou fœtotoxique n'est apparu chez le lapin, mais des effets toxiques sont apparus chez la mère.
• -Mutagénicité et cancérogénicité
• -Lors des tests de mutagénicité, l'acide zolédronique s'est avéré non mutagène. Aucun indice d'un éventuel potentiel cancérogène n'est apparu dans le cadre des études sur la cancérogénicité.
• +Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité était réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.1 mg/kg/jour. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes pré- et post-implantation ont été observées. À 0.01 mg/kg/jour, une dystocie, une naissance plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0.1 mg/kg/jour, la descendance avait une viabilité et un poids corporel réduits.
• +Des études de tératogénicité ont été effectuées chez deux espèces animales avec une administration sous-cutanée d'acide zolédronique. La tératogénicité a été observée chez les rates à des doses maternotoxiques de ≥0.2 mg/kg/jour et s'est manifestée par des malformations extérieures, viscérales et squelettiques. Les variations squelettiques sont apparues dès la dose minimale de 0.1 mg/kg/jour.
• +Chez le lapin, des effets maternotoxiques tels que des avortements spontanés et la mortalité sont apparus à 0.1 mg/kg/jour; ils peuvent être liés à une hypocalcémie induite par médicament. Aucun effet tératogène ou fœtotoxique n'a été observé chez le lapin, mais le nombre de fœtus pouvant être évalués était faible en raison de la maternotoxicité susmentionnée.
• +Mutagénicité
• +Lors des tests de mutagénicité, l'acide zolédronique s'est avéré non mutagène in vitro et in vivo.
• +Cancérogénicité
• +Aucun indice d'un éventuel potentiel cancérogène n'est apparu chez les rongeurs dans le cadre des études sur la cancérogénicité.
• -Octobre 2013.
• +Septembre 2014.