• -Exviera und Viekirax sollten über die verordnete Dauer hinweg ohne Therapieunterbrechung verordnungsgemäss eingenommen werden. Bei gemeinsamer Anwendung von Exviera und Viekirax oder Viekirax mit Ribavirin sollten Viekirax und Ribavirin ebenso lange wie Exviera eingenommen werden.
• +Exviera und Viekirax sollten über die verordnete Dauer hinweg ohne Therapieunterbrechung oder Dosierungsänderung verordnungsgemäss eingenommen werden. Bei gemeinsamer Anwendung von Exviera und Viekirax oder Viekirax mit Ribavirin sollten Viekirax und Ribavirin ebenso lange wie Exviera eingenommen werden.
• -Starke CYP3A-Induktoren können zu einer erheblichen Senkung der Plasmakonzentrationen von Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir führen und sollten nicht gemeinsam mit Exviera und Viekirax angewendet werden. Starke CYP2C8-Induktoren können zu einer erheblichen Senkung der Plasmakonzentrationen von Dasabuvir führen und sollten nicht gemeinsam mit Exviera angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• +Moderate oder starke CYP3A-Induktoren können zu einer erheblichen Senkung der Plasmakonzentrationen von Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir führen und sollten nicht gemeinsam mit Exviera und Viekirax angewendet werden. Starke CYP2C8-Induktoren können zu einer erheblichen Senkung der Plasmakonzentrationen von Dasabuvir führen und sollten nicht gemeinsam mit Exviera angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• -In klinischen Studien mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin entwickelten circa 1% (35 von 3‘039) der Studienteilnehmer vorübergehende ALT-Serumspiegelerhöhungen über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN). Diese ALT Erhöhungen waren asymptomatisch und traten im Allgemeinen in den ersten 4 Behandlungswochen und ohne gleichzeitige Erhöhung der Bilirubin-Serumwerte auf und nahmen innerhalb circa 2 Wochen nach Einsetzen bei fortgeführter Therapie mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin wieder ab.
• +In klinischen Studien mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin entwickelten circa 1% (35 von 3‘039) der Studienteilnehmer vorübergehende ALT-Serumspiegelerhöhungen über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese ALT Erhöhungen waren asymptomatisch und traten im Allgemeinen in den ersten 4 Behandlungswochen und ohne gleichzeitige Erhöhung der Bilirubin-Serumwerte auf und nahmen innerhalb circa 2 Wochen nach Einsetzen bei fortgeführter Therapie mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin wieder ab.
• -Anwenderinnen ethinylestradiolhaltiger Präparate (d.h. die meisten oralen Kombinationskontrazeptiva oder kontrazeptive Vaginalringe) müssen diese vor Beginn der Therapie mit Exviera und Viekirax absetzen bzw. auf eine andere Verhütungsmethode wechseln (z.B. Progesteronmonopräparate oder nicht-hormonale Methoden) (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• +Anwenderinnen ethinylestradiolhaltiger Präparate (d.h. die meisten oralen Kombinationskontrazeptiva oder kontrazeptive Vaginalringe) müssen diese ca. 2 Wochen vor Beginn der Therapie mit Exviera und Viekirax absetzen bzw. auf eine andere Verhütungsmethode wechseln (z.B. Progesteronmonopräparate oder nicht-hormonale Methoden) (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Die Therapie mit ethinylestradiolhaltigen Arzneimitteln kann ungefähr 2 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit Exviera und Viekirax wiederaufgenommen werden.
• -Ribavirin kann Geburtsfehler bzw. den Tod des Fötus nach Exposition verursachen (siehe «Kontraindikationen»). Bei gemeinsamer Anwendung von Viekirax und Ribavirin müssen weibliche Patienten sowie Partnerinnen männlicher Patienten unbedingt dafür sorgen, dass eine Schwangerschaft vermieden wird, da bei allen gegenüber Ribavirin exponierten Tierarten signifikante teratogene bzw. embryozide Wirkungen aufgezeigt worden sind. Mit der Anwendung von Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin sollte nicht begonnen werden, sofern nicht unmittelbar vor Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftsbefund vorliegt. Patientinnen im gebärfähigen Alter und ihre Partner sowie männliche Patienten und ihre Partnerinnen müssen während der Behandlung und während mindestens 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung mindestens zwei wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Für zusätzliche sicherheitsrelevante Informationen zu speziellen hormonellen Verhütungsmitteln siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen». In dieser Zeit müssen sowohl bei weiblichen Patienten als auch bei Partnerinnen männlicher Patienten routinemässig monatlich Schwangerschaftstests durchgeführt werden (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit» und Fachinformation von Ribavirin).
• +Ribavirin kann Geburtsfehler bzw. den Tod des Fötus nach Exposition verursachen (siehe «Kontraindikationen»). Bei gemeinsamer Anwendung von Viekirax und Ribavirin müssen weibliche Patienten sowie Partnerinnen männlicher Patienten unbedingt dafür sorgen, dass eine Schwangerschaft vermieden wird, da bei allen gegenüber Ribavirin exponierten Tierarten signifikante teratogene bzw. embryozide Wirkungen aufgezeigt worden sind. Mit der Anwendung von Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin sollte nicht begonnen werden, sofern nicht unmittelbar vor Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftsbefund vorliegt. Patientinnen im gebärfähigen Alter und ihre Partner sowie männliche Patienten und ihre Partnerinnen müssen während der Behandlung und während mindestens 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung mindestens zwei wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Für zusätzliche sicherheitsrelevante Informationen zu speziellen hormonellen Verhütungsmitteln siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Erhöhungen des ALT Serumspiegels» und «Interaktionen». In dieser Zeit müssen sowohl bei weiblichen Patienten als auch bei Partnerinnen männlicher Patienten routinemässig monatlich Schwangerschaftstests durchgeführt werden (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit» und Fachinformation von Ribavirin).
• +Anwendung mit Quetiapin
• +Die Anwendung von Exviera und Viekirax zusammen mit Quetiapin ist nicht zu empfehlen, da sich die Quetiapin-Exposition dadurch erhöht. Wenn eine gemeinsame Verabreichung dieser Arzneimittel erforderlich ist, reduzieren Sie die Quetiapin-Dosis auf 1/6 der bisherigen Dosis und überwachen Sie den Patienten im Hinblick auf Quetiapin-assoziierte unerwünschte Wirkungen. Empfehlungen zur Überwachung von Patienten auf unerwünschte Wirkungen finden Sie in der Fachinformation zu Quetiapin.
• +
• -Die gemeinsame Anwendung von Exviera und Viekirax mit starken Inhibitoren von CYP3A kann die Konzentration von Paritaprevir ansteigen lassen. Die gemeinsame Anwendung von Exviera und Viekirax mit CYP3A-Induktoren dürfte die Plasmakonzentrationen von Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir und damit auch deren therapeutische Wirkung voraussichtlich verringern. Bei gemeinsamer Anwendung von Exviera und Viekirax mit CYP2C8-Inhibitoren kann sich die Plasmakonzentration von Dasabuvir erhöhen. Bei gemeinsamer Anwendung von Exviera und Viekirax mit CYP2C8-Induktoren dürften sich die Plasmakonzentrationen von Dasabuvir und damit auch dessen therapeutische Wirkung voraussichtlich verringern.
• +Die gemeinsame Anwendung von Exviera und Viekirax mit starken Inhibitoren von CYP3A kann die Konzentration von Paritaprevir ansteigen lassen. Die gemeinsame Anwendung von Exviera und Viekirax mit moderaten oder starken CYP3A-Induktoren dürfte die Plasmakonzentrationen von Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir und damit auch deren therapeutische Wirkung voraussichtlich verringern. Bei gemeinsamer Anwendung von Exviera und Viekirax mit CYP2C8-Inhibitoren kann sich die Plasmakonzentration von Dasabuvir erhöhen. Bei gemeinsamer Anwendung von Exviera und Viekirax mit CYP2C8-Induktoren dürften sich die Plasmakonzentrationen von Dasabuvir und damit auch dessen therapeutische Wirkung voraussichtlich verringern.
• -Dagegen wird die gemeinsame Anwendung starker CYP2C8-Inhibitoren oder CYP3A/2C8-Induktoren mit Exviera und Viekirax nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Dagegen wird die gemeinsame Anwendung starker CYP2C8-Inhibitoren oder CYP2C8-Induktoren mit Exviera und Viekirax nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»). Die Verabreichung moderater/starker CYP3A4-Induktoren zusammen mit Exviera und Viekirax ist nicht zu empfehlen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Amiodaron†, Bepridil†, Lidocain (systemisch)†, Quinidin†, Disopyramid†, Propafenon† ↑ Antiarrhythmika Bei Antiarrhythmika, die zusammen mit Viekirax und Exviera verabreicht werden, ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der therapeutischen Konzentration (soweit möglich) zu empfehlen.
• -Gemfibrozil600 mg zweimal täglich ↑ Dasabuvir 2.01(1,71-2,38) 11,25(9,05-13,99) k.A. Die gemeinsame Anwendung mit Enzyminduktoren kann zu erheblichen Verringerungen der Plasmakonzentrationen von Exviera und Viekirax führen und ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).Mechanismus: Die Erhöhung der Dasabuvir-Exposition ist auf die Hemmung von CYP2C8 durch Gemfibrozil zurückzuführen. Die Erhöhung von Paritaprevir ist vermutlich auf die Hemmung von OATP1B durch Gemfibrozil zurückzuführen.
• +Gemfibrozil600 mg zweimal täglich ↑ Dasabuvir 2,01(1,71-2,38) 11,25(9,05-13,99) k.A. Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).Mechanismus: Erhöhung der Dasabuvir-Exposition aufgrund der Hemmung von CYP2C8 durch Gemfibrozil. Erhöhung von Paritaprevir vermutlich aufgrund der Hemmung von OATP1B durch Gemfibrozil..
• -↔ Dasabuvir 1.05(0,97-1,14) 1,01(0,96-1,06) 0,95(0,89-1,01)
• -↓ Paritaprevir 0.77(0,64-0,94) 0,78(0,68-0,88) 0,88(0,80-0,95)
• -↔ Ombitasvir 1.00(0,95-1,06) 1,00(0,97-1,04) 1,00(0,97-1,04)
• +↔ Dasabuvir 1,05(0,97-1,14) 1,01(0,96-1,06) 0,95(0,89-1,01)
• +↓ Paritaprevir 0,77(0,64-0,94) 0,78(0,68-0,88) 0,88(0,80-0,95)
• +↔ Ombitasvir 1,00(0,95-1,06) 1,00(0,97-1,04) 1,00(0,97-1,04)
• -↔ Ombitasvir 1.05(0,81-1,35) 0,97(0,81-1,15) 1,00(0,88-1,12)
• +↔ Ombitasvir 1,05(0,81-1,35) 0,97(0,81-1,15) 1,00(0,88-1,12)
• -↔ Ombitasvir 1.00(0,93-1,08) 0,99(0,94-1,04) 0,97(0,90-1,03)
• +↔ Ombitasvir 1,00(0,93-1,08) 0,99(0,94-1,04) 0,97(0,90-1,03)
• -↔ Dasabuvir 1.12(0,96-1,31) 1,09(0,96-1,23) 1,06(0,98-1,14)
• -↑ Paritaprevir 0.93(0,63-1,36) 0,92(0,70-1,21) 1,26(1,16-1,38)
• -↔ Ombitasvir 1.14(1,03-1,26) 1,07(1,01-1,12) 1,12(1,08-1,16)
• +↔ Dasabuvir 1,12(0,96-1,31) 1,09(0,96-1,23) 1,06(0,98-1,14)
• +↑ Paritaprevir 0,93(0,63-1,36) 0,92(0,70-1,21) 1,26(1,16-1,38)
• +↔ Ombitasvir 1,14(1,03-1,26) 1,07(1,01-1,12) 1,12(1,08-1,16)
• -↓ Dasabuvir 0.56(0,47-0,66) 0,54(0,46-0,65) 0,47(0,39-0,58)
• +↓ Dasabuvir 0,56(0,47-0,66) 0,54(0,46-0,65) 0,47(0,39-0,58)
• -↔ Ombitasvir 0.87(0,83-0,92) 0,97(0,94-1,02) 1,11(1,06-1,16)
• +↔ Ombitasvir 0,87(0,83-0,92) 0,97(0,94-1,02) 1,11(1,06-1,16)
• -↔ Ombitasvir 0,87(0,82-0,93) 0,87(0,81-0.93) 0,87(0,80-0,95)
• -Atazanavir300 mg einmal täglich ↔ Atazanavir 0,91(0,84-0,99) 1,01(0,93-1,10) 0,90(0,81-1.01) Atazanavir sollte bei Anwendung mit Exviera und Viekirax nicht zusammen mit Ritonavir eingenommen werden. Das Ritonavir in Viekirax ermöglicht die pharmako-kinetische Verstärkung von Atanazavir.Mechanismus: Die Erhöhung der Paritaprevir-Exposition könnte auf die Hemmung von OATP1B durch Atazanavir zurückzuführen sein.
• +↔ Ombitasvir 0,87(0,82-0,93) 0,87(0,81-0,93) 0,87(0,80-0,95)
• +Atazanavir300 mg einmal täglich ↔ Atazanavir 0,91(0,84-0,99) 1,01(0,93-1,10) 0,90(0,81-1,01) Atazanavir sollte bei Anwendung mit Exviera und Viekirax nicht zusammen mit Ritonavir eingenommen werden. Das Ritonavir in Viekirax ermöglicht die pharmako-kinetische Verstärkung von Atanazavir.Mechanismus: Die Erhöhung der Paritaprevir-Exposition könnte auf die Hemmung von OATP1B durch Atazanavir zurückzuführen sein.
• -Ciclosporin30 mg einmal täglich als Einzeldosis 2,3 ↑ Ciclosporin 1,01(0,85-1,20) 5.82(4.73, 7.14) 15,8(13,81-18.1) Bei Beginn der gemeinsamen Anwendung mit Exviera und Viekirax einen Fünftel der Tagesgesamtdosis von Ciclosporin einmal täglich verabreichen. Ciclosporin-Konzentrationen überwachen und Dosis bzw. Dosierungshäufigkeit nach Bedarf anpassen.Mechanismus: Der Einfluss auf Ciclosporin ist auf die Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir zurückzuführen, während die Erhöhung der Paritaprevir-Exposition auf die Hemmung von OATP1B/ BCRP/P-gp durch Ciclosporin zurückzuführen sein könnte.
• +Ciclosporin30 mg einmal täglich als Einzeldosis 2,3 ↑ Ciclosporin 1,01(0,85-1,20) 5,82(4,73, 7,14) 15,8(13,81-18,1) Bei Beginn der gemeinsamen Anwendung mit Exviera und Viekirax einen Fünftel der Tagesgesamtdosis von Ciclosporin einmal täglich verabreichen. Ciclosporin-Konzentrationen überwachen und Dosis bzw. Dosierungshäufigkeit nach Bedarf anpassen.Mechanismus: Der Einfluss auf Ciclosporin ist auf die Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir zurückzuführen, während die Erhöhung der Paritaprevir-Exposition auf die Hemmung von OATP1B/ BCRP/P-gp durch Ciclosporin zurückzuführen sein könnte.
• -Zolpidem-tartrat5 mg Einzeldosis ↔ Zolpidem 0,94(0,76-1,16) 0,95(0,74-1,23) k.A Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Zolpidem-tartrat5 mg Einzeldosis ↔ Zolpidem 0,94(0,76-1,16) 0,95(0,74-1,23) k.A. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Alprazolam0.5 mg Einzeldosis ↑ Alprazolam 1,09(1,03-1,15) 1,34(1,15-1,55) k.A Es wird eine klinische Überwachung der Patienten empfohlen. Je nach klinischem Ansprechen kann eine Reduzierung der Alprazolam-Dosis in Betracht gezogen werden.Mechanismus: Die Erhöhung von Alprazolam ist vermutlich auf die Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir zurückzuführen.
• +Alprazolam0.5 mg Einzeldosis ↑ Alprazolam 1,09(1,03-1,15) 1,34(1,15-1,55) k.A. Es wird eine klinische Überwachung der Patienten empfohlen. Je nach klinischem Ansprechen kann eine Reduzierung der Alprazolam-Dosis in Betracht gezogen werden.Mechanismus: Die Erhöhung von Alprazolam ist vermutlich auf die Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir zurückzuführen.
• +† nicht untersucht.
• +
• -Weibliche Patienten und Partnerinnen männlicher Patienten, müssen unter allen Umständen dafür sorgen, dass eine Schwangerschaft vermieden wird, wenn Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin angewendet wird. Bei allen Tierarten, denen Ribavirin verabreicht wurde, sind signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen festgestellt worden. Ribavirin ist daher bei Schwangeren sowie bei männlichen Partnern schwangerer Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter und ihre männlichen Partner sollten nicht mit Ribavirin behandelt werden, es sei denn, sie wenden während der Behandlung mit Ribavirin und während 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung zwei zuverlässige Verhütungsmethoden an.
• +Weibliche Patienten und Partnerinnen männlicher Patienten, müssen unter allen Umständen dafür sorgen, dass eine Schwangerschaft vermieden wird, wenn Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin angewendet wird. Bei allen Tierarten, denen Ribavirin verabreicht wurde, sind signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen festgestellt worden. Ribavirin ist daher bei Schwangeren sowie bei Männern mit schwangerer Partnerin kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter und ihre männlichen Partner sollten nicht mit Ribavirin behandelt werden, es sei denn, sie wenden während der Behandlung mit Ribavirin und während 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung zwei zuverlässige Verhütungsmethoden an.
• -** Unerwünschte Wirkungen bei welchen aufgrund der Häufigkeit >5% gegenüber Plazebo (SAPPHIRE I und II ), ein möglicher kausaler Zusammenhang mit der Verabreichung von Viekirax und Exvira und Ribavirin vermutet wird.
• +** Unerwünschte Wirkungen bei welchen aufgrund der Häufigkeit >5% gegenüber Plazebo (SAPPHIRE I und II), ein möglicher kausaler Zusammenhang mit der Verabreichung von Viekirax und Exvira und Ribavirin vermutet wird.
• -In klinischen Studien mit Exviera und Viekirax mit und ohne Ribavirin entwickelten weniger als 1% der Patienten, die keine begleitenden systemischen östrogenhaltigen Präparate anwendeten, nach Behandlungsbeginn vorübergehende ALT-Serumspiegel über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN). Diese Erhöhungen waren asymptomatisch und traten im Allgemeinen in den ersten 4 Behandlungswochen auf, wobei sich die Werte im weiteren Verlauf der Therapie wieder normalisierten. Die Erhöhungen des ALT-Spiegels waren im Allgemeinen nicht von Erhöhungen des Bilirubin-Serumwerts begleitet. Zirrhose war kein Risikofaktor für eine Erhöhung des ALT-Werts. Bei den meisten Patienten ist keine spezielle Überwachung der Leberwerte erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien mit Exviera und Viekirax mit und ohne Ribavirin entwickelten weniger als 1% der Patienten, die keine begleitenden ethinylestradiolhaltige Präparate anwendeten, nach Behandlungsbeginn vorübergehende ALT-Serumspiegel über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) (siehe «Kontraindikationen»). Diese Erhöhungen waren asymptomatisch und traten im Allgemeinen in den ersten 4 Behandlungswochen auf, wobei sich die Werte im weiteren Verlauf der Therapie wieder normalisierten. Die Erhöhungen des ALT-Spiegels waren im Allgemeinen nicht von Erhöhungen des Bilirubin-Serumwerts begleitet. Zirrhose war kein Risikofaktor für eine Erhöhung des ALT-Werts (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Zungen- und Lippenschwellung) wurden beobachtet.
• -Die Auswirkung einer Kombination von Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktiv kontrollierten (400 mg Moxifloxacin) QT-Studie mit 4-Fach-Crossover bei 60 gesunden Probanden nach Gabe von Exviera, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir untersucht. In der Studie, hatten supratherapeutische Dosen von 500 mg Dasabuvir, 50 mg Ombitasvir, 350 mg Paritaprevir und 150 mg Ritonavir keine klinisch signifikante QT-Verlängerung zur Folge.
• +Die Auswirkung einer Kombination von Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktiv kontrollierten (400 mg Moxifloxacin) QT-Studie mit 4-Fach-Crossover bei 60 gesunden Probanden nach Gabe von Exviera, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir untersucht. In der Studie, hatten supratherapeutische Dosen von 500 mg Dasabuvir, 50 mg Ombitasvir, 350 mg Paritaprevir und 150 mg Ritonavir keine klinisch signifikante QT-Verlängerung zur Folge. Mit diesen Dosen werden Konzentrationen erreicht, die ungefähr 6-, 1,8- bzw. 2-mal so hoch sind wie die therapeutischen Konzentrationen von Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir.
• -HCV-Genotyp 1a 308/322 95,7 93,4, 97.9
• +HCV-Genotyp 1a 308/322 95,7 93,4, 97,9
• -In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Exviera und Viekirax mit Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegInterferon und Ribavirin (pegIFN/RBV)) bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion ohne Zirrhose als überlegen.
• -Diese Baseline-Faktoren waren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 70%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• +Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
• +Die Zahl der Patienten, bei denen sich der ALT-Wert am Ende der Therapie normalisiert hatte, war in der mit Exviera und Viekirax mit Ribavirin behandelten Gruppe höher (352/363 = 97,0%) als in der Placebogruppe (18/114 = 15,8%).
• +In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Exviera und Viekirax mit Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegInterferon und Ribavirin (pegIFN/RBV)) bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion ohne Zirrhose als überlegen.
• +In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 70%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• -Patienten mit Baseline BMI ≥30 kg/m2 erreichten hingegen eine SVR12 Rate von 91.5% (95% KI: 85.1, 98.0) gegenüber einer SVR12 Rate von 98.0% (95% KI: 95.4, 98.7) in Patienten mit BMI ≤30 kg/m2.
• -Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
• -Die Zahl der Patienten, bei denen sich der ALT-Wert am Ende der Therapie normalisiert hatte, war in der mit Exviera und Viekirax mit Ribavirin behandelten Gruppe höher (352/363 = 97,0%) als in der Placebogruppe (18/114=15,8%).
• -
• +Patienten mit Baseline BMI ≥30 kg/m2 erreichten hingegen eine SVR12 Rate von 91,5% (95% KI: 85,1, 98,0) gegenüber einer SVR12 Rate von 98,0% (95% KI: 95,4, 98,7) in Patienten mit BMI ≤30 kg/m2.
• -In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion ohne Zirrhose als überlegen.
• -Diese Baseline-Faktoren waren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 73%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• +In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion ohne Zirrhose als überlegen. Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
• +In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 73%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• -Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
• -In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1a-Infektion ohne Zirrhose als überlegen.
• +In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1a-Infektion ohne Zirrhose als überlegen. Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
• -Diese Baseline-Faktoren waren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 65%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• +In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 65%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• -Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
• -Bei keinem der Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen; 2 Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion entwickelten ein Rezidiv.
• +Bei keinem der Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen; 2 Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion entwickelten ein Rezidiv. Die Zahl der Patienten, bei denen sich der ALT-Wert am Ende der Therapie normalisiert hatte, war in der mit Exviera und Viekirax behandelten Gruppe höher (217/224 = 96,9%) als in der Placebogruppe (10/78 = 12,8%). Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
• -Die Zahl der Patienten, bei denen sich der ALT-Wert am Ende der Therapie normalisiert hatte, war in der mit Exviera und Viekirax behandelten Gruppe höher (217/224 = 96,9%) als in der Placebogruppe (10/78=12,8%).
• -Diese Baseline-Faktoren waren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 60%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• +In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 60%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• -Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
• -In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion ohne Zirrhose als überlegen.
• -Diese Baseline-Faktoren waren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 64%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• +In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion ohne Zirrhose als überlegen. Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
• +In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 64%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• -Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
• -Die behandelten Patienten (N=380) hatten ein medianes Alter von 58 Jahren (Bereich: 21 bis 71); 42,1% waren nicht vorbehandelt; 36,1% waren Nullresponder auf die pegIFN/RBV-Vorbehandlung; 8,2% waren partielle Responder auf die pegIFN/RBV-Vorbehandlung und 13,7% hatten nach der pegIFN/RBV-Vorbehandlung ein Rezidiv entwickelt; 70,3% waren männlich; 3,2% waren schwarz; 28,4% hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 14,7% hatten Plättchenzahlen von unter 90 x 109/l; 49,7% hatten einen Albuminwert von unter 40 g/l; 86,1% hatten zum Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 IE/ml; 81,8% wiesen einen IL28B-Nicht-CC-Genotyp auf; 24,7% hatten eine Depression oder eine bipolare Störung in der Anamnese; 68,7% waren mit dem HCV-Genotyp 1a infiziert und 31,3% mit dem HCV-Genotyp 1b.
• +Die behandelten Patienten (N=380) hatten ein medianes Alter von 58 Jahren (Bereich: 21 bis 71); 42,1% waren nicht vorbehandelt; 36,1% waren Nullresponder auf die pegIFN/RBV-Vorbehandlung; 8,2% waren partielle Responder auf die pegIFN/RBV-Vorbehandlung und 13,7% hatten nach der pegIFN/RBV-Vorbehandlung ein Rezidiv entwickelt; 70,3% waren männlich; 3,2% waren schwarz; 28,4% hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 14,7% hatten Plättchenzahlen von unter 90× 109/l; 49,7% hatten einen Albuminwert von unter 40 g/l; 86,1% hatten zum Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 IE/ml; 81,8% wiesen einen IL28B-Nicht-CC-Genotyp auf; 24,7% hatten eine Depression oder eine bipolare Störung in der Anamnese; 68,7% waren mit dem HCV-Genotyp 1a infiziert und 31,3% mit dem HCV-Genotyp 1b.
• -In der primären Wirksamkeitsanalyse erwies sich eine 12- oder 24-wöchige Behandlung mit Exviera und Viekirax mit Ribavirin bei nicht vorbehandelten oder bei mit pegIFN/RBV vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion mit Zirrhose gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) als überlegen.
• +In der primären Wirksamkeitsanalyse erwies sich eine 12- oder 24-wöchige Behandlung mit Exviera und Viekirax mit Ribavirin bei nicht vorbehandelten oder bei mit pegIFN/RBV vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion mit Zirrhose gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) als überlegen. Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
• -Diese Baseline-Faktoren waren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 43%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• +In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 43%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• -Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
• -Bei 91,5% der Patienten in den klinischen Phase-3-Studien war während der Therapie keine Anpassung der Ribavirin-Dosis erforderlich. Bei den 8,5% der Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis während der Therapie geändert wurde, war die SVR-Rate (98.5%) vergleichbar mit derjenigen bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Ausgangsdosis während der gesamten Behandlung beibehalten wurde.
• +Bei 91,5% der Patienten in den klinischen Phase-3-Studien war während der Therapie keine Anpassung der Ribavirin-Dosis erforderlich. Bei den 8,5% der Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis während der Therapie geändert wurde, war die SVR-Rate (98,5%) vergleichbar mit derjenigen bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Ausgangsdosis während der gesamten Behandlung beibehalten wurde.
• - Cmax (ng/ml) AUC (ng*Std./ml)
• + Cmax (ng/ml) (% CV) AUC (ng*Std./ml) (% CV)
• +AUC24 Werte für Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir; AUC12 für Dasabuvir.
• -Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir wurden nach oraler Gabe mit einer mittleren Tmax von ca. 4 bis 5 Stunden absorbiert. Während sich die Dasabuvir- und Ombitasvir-Expositionen dosisproportional erhöhten, verlief der Anstieg der Paritaprevir- und der Ritonavir-Exposition überproportional zur Dosis. Das pharmakokinetische Fliessgleichgewicht (Steady State) der Kombination ist nach ca. 12-tägiger Dosierung erreicht Die Akkumulation von Dasabuvir und Ombitasvir im Steady State ist minimal und liegt bei Ritonavir und Paritaprevir ungefähr beim 1,5- bis 2-Fachen.
• +Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir wurden nach oraler Gabe mit einer mittleren Tmax von ca. 4 bis 5 Stunden absorbiert. Während sich die Dasabuvir- und Ombitasvir-Expositionen dosisproportional erhöhten, verlief der Anstieg der Paritaprevir- und der Ritonavir-Exposition überproportional zur Dosis. Das pharmakokinetische Fliessgleichgewicht (Steady State) der Kombination ist nach ca. 12-tägiger Dosierung erreicht Die Akkumulation von Dasabuvir und Ombitasvir im Steady State ist minimal und liegt bei Ritonavir und Paritaprevir ungefähr beim 1,5- bis 2-Fachen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dasabuvir wird auf ca. 70% geschätzt.
• -Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir sind in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion ist die Plasmaproteinbindung nicht massgeblich verändert. Das Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis beim Menschen lag im Bereich von 0,5 bis 0,7, d.h. Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir sind vorzugsweise im Plasmakompartiment des Vollbluts verteilt. Dasabuvir war im Konzentrationsbereich von 0,05 bis 5 µg/ml beim Menschen zu mehr als 99,5% an Plasmaproteine gebunden. Ombitasvir war im Konzentrationsbereich von 0,09 bis 9 µg/ml beim Menschen zu ca. 99,9% an Plasmaproteine gebunden. Paritaprevir war im Konzentrationsbereich von 0,08 bis 8 µg/ml beim Menschen zu ca. 97 bis 98,6% an Plasmaproteine gebunden. Ritonavir war im Konzentrationsbereich von 0,007 bis 22 µg/ml beim Menschen zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden.
• +Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir sind in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion ist die Plasmaproteinbindung nicht massgeblich verändert. Das Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis beim Menschen lag bei 0,7, 0,49, 0,6 und 0,7 für Dasabuvir, Ombitasvir, Ritonavir und Paritaprevir, d.h. sie sind vorzugsweise im Plasmakompartiment des Vollbluts verteilt. Dasabuvir war im Konzentrationsbereich von 0,15 bis 5 µg/ml beim Menschen zu mehr als 99,5% an Plasmaproteine gebunden. Ombitasvir war im Konzentrationsbereich von 0,09 bis 9 µg/ml beim Menschen zu ca. 99,9% an Plasmaproteine gebunden. Paritaprevir war im Konzentrationsbereich von 0,08 bis 8 µg/ml beim Menschen zu ca. 97 bis 98,6% an Plasmaproteine gebunden. Ritonavir war im Konzentrationsbereich von 0,007 bis 22 µg/ml beim Menschen zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden.
• -Dasabuvir wird vorwiegend von CYP2C8 und in geringerem Mass von CYP3A metabolisiert. Nach Gabe einer Dosis von 400 mg 14C-Dasabuvir beim Menschen war unverändertes Dasabuvir die Hauptkomponente (ca. 60%) der substanzbedingten Radioaktivität im Plasma. Es wurden sieben Metaboliten im Plasma nachgewiesen. Der primäre Plasmametabolit war M1, der 23% der substanzbedingten Radioaktivität (AUC) im Blut ausmachte und in vitro ähnliche Aktivität gegen den Genotyp 1 aufweist wie die Muttersubstanz.
• +Dasabuvir wird vorwiegend von CYP2C8 und in geringerem Mass von CYP3A metabolisiert. Nach Gabe einer Dosis von 400 mg 14C-Dasabuvir beim Menschen war unverändertes Dasabuvir die Hauptkomponente (ca. 60%) der substanzbedingten Radioaktivität im Plasma. Es wurden sieben Metaboliten im Plasma nachgewiesen. Der primäre Plasmametabolit war M1, der 21% der substanzbedingten Radioaktivität (AUC) im Blut ausmachte und in vitro ähnliche Aktivität gegen den Genotyp 1 aufweist wie die Muttersubstanz (nach Korrektur für Plasma-Proteinbindung).
• -Nach Dosierung von Dasabuvir mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Dasabuvir ca. 5,5 bis 6 Stunden. Nach Gabe einer Dosis von 400 mg 14C-Dasabuvir wurden ca. 94,4% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (ca. 2%) vorhanden war. Unverändertes Dasabuvir machte dabei 26.2% und M1 31.5% der totalen Dosis in den Fäzes aus. M1 mit 0.9% der Dosis ist die häufigste Komponente im Urin.
• +Nach Dosierung von Dasabuvir mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Dasabuvir ca. 5,5 bis 6 Stunden. Nach Gabe einer Dosis von 400 mg 14C-Dasabuvir wurden ca. 94,4% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (ca. 2%) vorhanden war. Unverändertes Dasabuvir machte dabei 26,2% und M1 31,5% der Dosis in den Fäzes und unverändertes Dasabuvir machte 0,03% der Dosis im Urin aus. M1 mit 0,9% der Dosis ist die häufigste Komponente im Urin.
• -Nach Dosierung von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Ombitasvir ca. 21 bis 25 Stunden. Nach Gabe einer Dosis von 25 mg 14C-Ombitasvir wurden ca. 90,2% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (1,91%) vorhanden war. Unverändertes Ombitasvir und dessen Metaboliten machten 87.8% respektive weniger als 1% der Gesamtdosis in den Fäzes aus. Mehrere unbekannte kleine Metaboliten waren die Hauptbestandteile im Urin, jedes davon trug weniger als 1% der Dosis bei.
• +Nach Dosierung von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Ombitasvir ca. 21 bis 25 Stunden. Nach Gabe einer Dosis von 25 mg 14C-Ombitasvir wurden ca. 90,2% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (1,91%) vorhanden war. Unverändertes Ombitasvir machte 87,8% der Dosis in den Fäzes und 0,03% im Urin aus. Mehrere unbekannte kleine Metaboliten waren die Hauptbestandteile im Urin, jedes davon trug weniger als 1% der Dosis bei.
• -Nach Dosierung von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Paritaprevir ca. 5,5 Stunden. Nach Gabe einer Dosis von 200 mg 14C-Paritaprevir mit 100 mg Ritonavir wurden ca. 88% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (8,8%) vorhanden war. Unverändertes Paritaprevir und dessen Hydrolyseprodukt M29 machten 1.1% respektive 59.9% der Dosis in den Fäzes aus. Der M13 Metabolit von Paritaprevir war die häufigste Komponente im Urin mit 8.6% der Dosis.
• +Nach Dosierung von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Paritaprevir ca. 5,5 Stunden. Nach Gabe einer Dosis von 200 mg 14C-Paritaprevir mit 100 mg Ritonavir wurden ca. 88% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (8,8%) vorhanden war. Unverändertes Paritaprevir und dessen Hydrolyseprodukt M29 machten 1,1% respektive 59,9% der Dosis in den Fäzes und unverändertes Paritaprevir machte 0,05% der Dosis im Urin aus. Der M13 Metabolit von Paritaprevir war die häufigste Komponente im Urin mit 8,6% der Dosis.
• -Nach Dosierung von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Ritonavir ca. 4 Stunden. Nach Gabe einer Dosis von 600 mg 14C-Ritonavir in Form einer oralen Lösung wurden 86,4% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während 11,3% der Dosis im Urin ausgeschieden wurden. Unverändertes Ritonavir und der M2 Metabolit waren die primären Komponenten in den Fäzes und im Urin, mit 33.8% respektive 24.0% der Dosis in den Fäzes und 3.5% respektive 6.4% der Dosis im Urin.
• +Nach Dosierung von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Ritonavir ca. 4 Stunden. Nach Gabe einer Dosis von 600 mg 14C-Ritonavir in Form einer oralen Lösung wurden 86,4% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während 11,3% der Dosis im Urin ausgeschieden wurden. Unverändertes Ritonavir und der M2 Metabolit waren die primären Komponenten in den Fäzes und im Urin, mit 33,8% respektive 24,0% der Dosis in den Fäzes und 3,5% respektive 6,4% der Dosis im Urin.
• -Tierexperimentell wurden sehr hohe Gewebekonzentrationen in der Leber beobachtet. Die Veränderungen der Dasabuvir-, Ombitasvir-, Paritaprevir- und Ritonavir-Exposition bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion werden nicht als klinisch signifikant erachtet. Bei HCV-infizierten Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh A) wird keine Anpassung der Exviera- oder Viekirax-Dosis empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Exviera mit Viekirax ist kontraindiziert bei HCV-infizierten Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Tierexperimentell wurden sehr hohe Gewebekonzentrationen in der Leber beobachtet. Die Veränderungen der Dasabuvir-, Ombitasvir-, Paritaprevir- und Ritonavir-Exposition bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh A) werden nicht als klinisch signifikant erachtet. Bei HCV-infizierten Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion wird keine Anpassung der Exviera- oder Viekirax-Dosis empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Exviera mit Viekirax ist kontraindiziert bei HCV-infizierten Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen war Dasabuvir bis zur höchsten getesteten Dosis (2 g/kg/Tag; entsprechend dem ca. 39-Fachen der systemischen Exposition (AUC) beim Menschen nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 250 mg zweimal täglich) nicht karzinogen. Die Studie zur Karzinogenität von Dasabuvir bei Ratten ist noch nicht abgeschlossen.
• +In der 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen war Dasabuvir bis zur höchsten getesteten Dosis (2 g/kg/Tag; entsprechend dem ca. 19-Fachen der systemischen Exposition (AUC) beim Menschen nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 250 mg zweimal täglich) nicht karzinogen. Die Studie zur Karzinogenität von Dasabuvir bei Ratten ist noch nicht abgeschlossen.
• -65302 (Swissmedic)
• +65302 (Swissmedic).
• -Januar 2016.
• +Februar 2016.