• -Exviera et Viekirax doivent être pris sans interruption pendant toute la durée prescrite et conformément aux prescriptions. En cas de traitement combiné par Exviera et Viekirax ou par Viekirax et la ribavirine, Viekirax et la ribavirine doivent être pris aussi longtemps qu'Exviera.
• +Exviera et Viekirax doivent être pris sans interruption et sans modification de la dose pendant toute la durée prescrite et conformément aux prescriptions. En cas de traitement combiné par Exviera et Viekirax ou par Viekirax et la ribavirine, Viekirax et la ribavirine doivent être pris aussi longtemps qu'Exviera.
• -Les inducteurs puissants du CYP3A peuvent provoquer une diminution importante des concentrations plasmatiques du dasabuvir, de l'ombitasvir et du paritaprévir et ne doivent pas être administrés en même temps qu'Exviera et Viekirax. Les inducteurs puissants du CYP2C8 peuvent entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques du dasabuvir et ne doivent pas être administrés en même temps qu'Exviera (voir «Interactions»).
• +Les inducteurs modérés ou puissants du CYP3A peuvent provoquer une diminution importante des concentrations plasmatiques du dasabuvir, de l'ombitasvir et du paritaprévir et ne doivent pas être administrés en même temps qu'Exviera et Viekirax. Les inducteurs puissants du CYP2C8 peuvent entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques du dasabuvir et ne doivent pas être administrés en même temps qu'Exviera (voir «Interactions»).
• -Dans les études cliniques avec Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine, environ 1% (35 sur 3'039) des participants ont développé des augmentations passagères des concentrations sériques d'ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Ces augmentations de l'ALAT étaient asymptomatiques et sont en général survenues durant les 4 premières semaines de traitement, sans augmentation concomitante des taux sériques de bilirubine, et se sont normalisées en l'espace d'environ 2 semaines lors de la poursuite du traitement combiné par Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine.
• -Ces augmentations des taux d'ALAT étaient significativement plus fréquentes dans le sous-groupe des patientes ayant utilisé des préparations contenant de l'éthinylestradiol, telles que les contraceptifs combinés (pilules, anneaux vaginaux ou patchs contraceptifs) (6 patientes sur 23, voir «Contre-indications»). En revanche, chez les patientes prenant d'autres œstrogènes classiquement utilisés dans le traitement hormonal de substitution (p.ex. estradiol oral ou topique et œstrogènes conjugués), la fréquence des augmentations des taux d'ALAT était semblable à celle observée chez les patientes n’utilisant pas de médicaments contenant un œstrogène (1 patiente sur 89 versus 28 patientes sur 2'927), soit environ 1%. Le nombre de ces patientes n’était toutefois pas suffisant dans les études cliniques (89 patientes) pour exclure totalement une augmentation du taux d’ALAT en cas d’utilisation concomitante d’un traitement hormonal de substitution.
• -Les utilisatrices de préparations contenant de l'éthinylestradiol (autrement dit la majorité des contraceptifs oraux combinés et des anneaux vaginaux contraceptifs) d oivent interrompre celles-ci avant de commencer un traitement par Exviera et Viekirax ou doivent passer à une autre méthode contraceptive (p. ex. préparations progestatives pures ou méthodes non-hormonales) (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +Dans les études cliniques avec Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine, environ 1% (35 sur 3'039) des participants ont développé des augmentations passagères des concentrations sériques d'ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (voir «Effets indésirables»). Ces augmentations de l'ALAT étaient asymptomatiques et sont en général survenues durant les 4 premières semaines de traitement, sans augmentation concomitante des taux sériques de bilirubine, et se sont normalisées en l'espace d'environ 2 semaines lors de la poursuite du traitement combiné par Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine.
• +Ces augmentations des taux d'ALAT étaient significativement plus fréquentes dans le sous-groupe des patientes ayant utilisé des préparations contenant de l'éthinylestradiol, telles que les contraceptifs combinés (pilules, anneaux vaginaux ou patchs contraceptifs) (6 patientes sur 23, voir «Contreindications»). En revanche, chez les patientes prenant d'autres œstrogènes classiquement utilisés dans le traitement hormonal de substitution (p.ex. estradiol oral ou topique et œstrogènes conjugués), la fréquence des augmentations des taux d'ALAT était semblable à celle observée chez les patientes n’utilisant pas de médicaments contenant un œstrogène (1 patiente sur 89 versus 28 patientes sur 2'927), soit environ 1%. Le nombre de ces patientes n’était toutefois pas suffisant dans les études cliniques (89 patientes) pour exclure totalement une augmentation du taux d’ALAT en cas d’utilisation concomitante d’un traitement hormonal de substitution.
• +Les utilisatrices de préparations contenant de l'éthinylestradiol (autrement dit la majorité des contraceptifs oraux combinés et des anneaux vaginaux contraceptifs) doivent interrompre celles-ci environ 2 semaines avant de commencer un traitement par Exviera et Viekirax ou doivent passer à une autre méthode contraceptive (p. ex. préparations progestatives pures ou méthodes non hormonales) (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Le traitement par des médicaments contenant de l'éthinylestradiol peut être repris environ 2 semaines après l'arrêt du traitement par Viekirax et Exviera.
• -La ribavirine peut entraîner des malformations congénitales ou le décès du fœtus à la suite d'une exposition (voir «Contre-indications»). En cas d'administration simultanée de Viekirax et de ribavirine, les patientes et les partenaires de patients masculins doivent absolument éviter la survenue d'une grossesse, car des effets tératogènes et embryocides ont été démontrés dans toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Ne pas instaurer un traitement combiné par Exviera et Viekirax en association avec la ribavirine sans qu'un test de grossesse négatif ait été obtenu immédiatement avant l'instauration de la thérapie. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires, de même que les patients masculins et leurs partenaires féminines, doivent utiliser au moins deux méthodes contraceptives fiables pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Pour des informations de sécurité importantes complémentaires sur des contraceptifs hormonaux particuliers, voir les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Interactions». Durant toute cette période, il convient d'effectuer des tests de grossesse de routine tous les mois (voir «Grossesse/Allaitement», ainsi que l'information professionnelle de la ribavirine).
• +La ribavirine peut entraîner des malformations congénitales ou le décès du fœtus à la suite d'une exposition (voir «Contre-indications»). En cas d'administration simultanée de Viekirax et de ribavirine, les patientes et les partenaires de patients masculins doivent absolument éviter la survenue d'une grossesse, car des effets tératogènes et embryocides ont été démontrés dans toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Ne pas instaurer un traitement combiné par Exviera et Viekirax en association avec la ribavirine sans qu'un test de grossesse négatif ait été obtenu immédiatement avant l'instauration de la thérapie. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires, de même que les patients masculins et leurs partenaires féminines, doivent utiliser au moins deux méthodes contraceptives fiables pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Pour des informations de sécurité importantes complémentaires sur des contraceptifs hormonaux particuliers, voir les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions - Augmentation du taux sérique d’ALAT» et «Interactions». Durant toute cette période, il convient d'effectuer des tests de grossesse de routine tous les mois (voir «Grossesse/Allaitement», ainsi que l'information professionnelle de la ribavirine).
• +Utilisation avec la quétiapine
• +L'utilisation d'Exviera et de Viekirax en association avec la quétiapine n'est pas recommandée en raison d’une exposition accrue à la quétiapine. Si une telle association est nécessaire, il faut réduire la dose de quétiapine à 1/6 de la dose utilisée jusque-là et surveiller l'apparition d'effets indésirables liés à la quétiapine. Veuillez consulter l'information professionnelle de la quétiapine pour les recommandations concernant la surveillance des patients quant aux effets indésirables.
• +
• -L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inhibiteurs puissants du CYP3A peut augmenter les concentrations de paritaprévir. L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inducteurs du CYP3A abaisse probablement les concentrations plasmatiques du dasabuvir, de l'ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir, diminuant donc vraisemblablement aussi l'efficacité thérapeutique de ces derniers. L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inhibiteurs du CYP2C8 peut augmenter les concentrations plasmatiques du dasabuvir. L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inducteurs du CYP2C8 réduit probablement les concentrations plasmatiques du dasabuvir, diminuant donc vraisemblablement aussi l'efficacité thérapeutique de ce dernier.
• +L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inhibiteurs puissants du CYP3A peut augmenter les concentrations de paritaprévir. L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A abaisse probablement les concentrations plasmatiques du dasabuvir, de l'ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir, diminuant donc vraisemblablement aussi l'efficacité thérapeutique de ces derniers. L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inhibiteurs du CYP2C8 peut augmenter les concentrations plasmatiques du dasabuvir. L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inducteurs du CYP2C8 réduit probablement les concentrations plasmatiques du dasabuvir, diminuant donc vraisemblablement aussi l'efficacité thérapeutique de ce dernier.
• -En revanche, l'administration conjointe d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 ou d'inducteurs puissants du CYP3A/2C8 avec Exviera et Viekirax n'est pas recommandée (voir «Contre-indications»).
• +En revanche, l'administration conjointe d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 ou d'inducteurs puissants du CYP2C8 avec Exviera et Viekirax n'est pas recommandée (voir «Contre-indications»). L'administration d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 avec Exviera et Viekirax n'est pas recommandée (voir «Contre-indications»).
• +Amiodarone†, bépridil†, lidocaïne (systémique)†, quinidine†, disopyramide†, propafénone† ↑ antiarythmiques La prudence est de mise avec les antiarythmiques administrés en association avec Viekirax et Exviera; une surveillance des concentrations thérapeutiques (dans la mesure du possible) est recommandée.
• -Gemfibrozil600 mg deux fois par jour ↑ Dasabuvir 2.01(1,71-2,38) 11,25(9,05-13,99) n.c. L'administration conjointe d'inducteurs enzymatiques peut induire des diminutions significatives des concentrations plasmatiques d'Exviera et de Viekirax et est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).Mécanisme: L'augmentation de l'exposition au dasabuvir est due à l'inhibition du CYP2C8 par le gemfibrozil. L'augmentation du paritaprévir est probablement due à l'inhibition de l'OATP1B par le gemfibrozil.
• +Gemfibrozil600 mg deux fois par jour ↑ Dasabuvir 2.01(1,71-2,38) 11,25(9,05-13,99) n.c. L'administration conjointe est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Mécanisme: Augmentation de l'exposition au dasabuvir due à l'inhibition du CYP2C8 par le gemfibrozil. Augmentation du paritaprévir probablement due à l'inhibition de l'OATP1B par le gemfibrozil.
• +† non étudié.
• +
• -Les patientes et les partenaires féminines des patients doivent impérativement veiller à éviter une grossesse au cours d'un traitement par Exviera et Viekirax associé à la ribavirine. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été rapportés chez toutes les espèces animales ayant reçu de la ribavirine. La ribavirine est par conséquent contre-indiquée chez les femmes enceintes et chez les partenaires masculins des femmes enceintes (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires masculins ne doivent pas être traités par la ribavirine, à moins qu'ils/elles utilisent deux méthodes contraceptives fiables pendant le traitement par la ribavirine et durant les 6 mois qui suivent son arrêt.
• +Les patientes et les partenaires féminines des patients doivent impérativement veiller à éviter une grossesse au cours d'un traitement par Exviera et Viekirax associé à la ribavirine. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été rapportés chez toutes les espèces animales ayant reçu de la ribavirine. La ribavirine est par conséquent contre-indiquée chez les femmes enceintes et chez les hommes dont la partenaire est enceinte (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires masculins ne doivent pas être traités par la ribavirine, à moins qu'ils/elles utilisent deux méthodes contraceptives fiables pendant le traitement par la ribavirine et durant les 6 mois qui suivent son arrêt.
• -Dans les études cliniques menées avec Exviera et Viekirax avec et sans ribavirine, moins de 1% des patients ne recevant pas simultanément de préparations systémiques à base d'œstrogènes ont présenté à la suite de l'instauration du traitement des augmentations passagères de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) des taux sériques d'ALAT. Ces augmentations ont été asymptomatiques et sont survenues en règle générale pendant les 4 premières semaines de traitement, après quoi les valeurs se sont à nouveau normalisées lors de la poursuite du traitement. Les augmentations des taux d'ALAT ne se sont généralement pas accompagnées d'une augmentation des taux de bilirubine. La cirrhose ne constituait pas un facteur de risque d'augmentation des taux d'ALAT. Chez la plupart des patients, les paramètres hépatiques ne requièrent pas de surveillance particulière (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques menées avec Exviera et Viekirax avec et sans ribavirine, moins de 1% des patients ne recevant pas simultanément de préparations contenant de l'éthinylestradiol ont présenté à la suite de l'instauration du traitement des augmentations passagères de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) des taux sériques d'ALAT (voir «Contre-indications»). Ces augmentations ont été asymptomatiques et sont survenues en règle générale pendant les 4 premières semaines de traitement, après quoi les valeurs se sont à nouveau normalisées lors de la poursuite du traitement. Les augmentations des taux d'ALAT ne se sont généralement pas accompagnées d'une augmentation des taux de bilirubine. La cirrhose ne constituait pas un facteur de risque d'augmentation des taux d'ALAT (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du système immunitaire: des réactions d'hypersensibilité (y compris gonflement de la langue et des lèvres) ont été observées.
• -L'effet d'une combinaison de dasabuvir, d'ombitasvir, de paritaprévir et de ritonavir sur l'intervalle QTc a fait l'objet d'une étude du QT, randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo et substance active (400 mg de moxifloxacine), en quadruple crossover chez 60 volontaires sains après prise d'Exviera, d'ombitasvir, de paritaprévir et de ritonavir. Dans cette étude, des doses suprathérapeutiques de 500 mg de dasabuvir, de 50 mg d'ombitasvir, de 350 mg de paritaprévir et de 150 mg de ritonavir n'ont pas induit d'allongement cliniquement significatif du QT.
• +L'effet d'une combinaison de dasabuvir, d'ombitasvir, de paritaprévir et de ritonavir sur l'intervalle QTc a fait l'objet d'une étude du QT, randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo et substance active (400 mg de moxifloxacine), en quadruple crossover chez 60 volontaires sains après prise d'Exviera, d'ombitasvir, de paritaprévir et de ritonavir. Dans cette étude, des doses suprathérapeutiques de 500 mg de dasabuvir, de 50 mg d'ombitasvir, de 350 mg de paritaprévir et de 150 mg de ritonavir n'ont pas induit d'allongement cliniquement significatif du QT. Ces doses conduisent à des concentrations correspondant approximativement à 6, 1,8 et 2 fois les concentrations thérapeutiques de paritaprévir, d'ombitasvir et de dasabuvir.
• -Dans l'analyse primaire d'efficacité, Exviera et Viekirax plus ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus interféron pégylé et ribavirine (pegIFN/RBV)) chez les patients non prétraités, infectés par le génotype 1 du VHC et sans cirrhose.
• -Ces facteurs initiaux n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 70%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• +On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• +Le nombre de patients chez qui les valeurs d'ALAT s'étaient normalisées à la fin de l'étude était plus élevé (352/363 = 97,0%) dans le groupe traité par Exviera et Viekirax plus ribavirine que dans le groupe placebo (18/114 = 15,8%).
• +Dans l'analyse primaire d'efficacité, Exviera et Viekirax plus ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus interféron pégylé et ribavirine (pegIFN/RBV)) chez les patients non prétraités, infectés par le génotype 1 du VHC et sans cirrhose.
• +Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 70%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• -On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• -Le nombre de patients chez qui les valeurs d'ALAT s'étaient normalisées à la fin de l'étude était plus élevé (352/363 = 97,0%) dans le groupe traité par Exviera et Viekirax plus ribavirine que dans le groupe placebo (18/114=15,8%).
• -Dans l'analyse primaire d'efficacité, Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients non prétraités, infectés par le génotype 1b du VHC et sans cirrhose.
• -Ces facteurs initiaux n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 73%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• +Dans l'analyse primaire d'efficacité, Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients non prétraités, infectés par le génotype 1b du VHC et sans cirrhose. On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• +Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 73%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• -On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• -Dans l'analyse primaire d'efficacité, Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients non prétraités, infectés par le génotype 1a du VHC et sans cirrhose.
• -Concernant le taux de RVS12, l'analyse d'efficacité secondaire n'a pas permis de mettre en évidence la non-infériorité (non-inferiority) d'Exviera et de Viekirax sans ribavirine par rapport à Exviera et Viekirax avec ribavirine.
• +Dans l'analyse primaire d'efficacité, Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients non prétraités, infectés par le génotype 1a du VHC et sans cirrhose. On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.Concernant le taux de RVS12, l’analyse d’efficacité secondaire n’a pas permis de mettre en évidence la non-infériorité (non-inferiority) d’Exviera et de Viekirax sans ribavirine par rapport à Exviera et Viekirax avec ribavirine.
• -Ces facteurs initiaux n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 65%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• +Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 65%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• -On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• -Un échec virologique n'a été observé chez aucun des patients infectés par le VHC de génotype 1b; 2 patients infectés par le VHC de génotype 1b ont développé une récidive.
• +Un échec virologique n'a été observé chez aucun des patients infectés par le VHC de génotype 1b; 2 patients infectés par le VHC de génotype 1b ont développé une récidive. Le nombre de patients chez qui les valeurs d'ALAT s'étaient normalisées à la fin de l'étude était plus élevé (217/224 = 96,9%) dans le groupe traité par Exviera et Viekirax plus ribavirine que dans le groupe placebo (10/78 = 12,8%). On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• -Le nombre de patients chez qui les valeurs d'ALAT s'étaient normalisées à la fin de l'étude était plus élevé (217/224 = 96,9%) dans le groupe traité par Exviera et Viekirax plus ribavirine que dans le groupe placebo (10/78=12,8%).
• -Ces facteurs initiaux n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 60%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• +Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 60%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• -On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• -Dans l'analyse primaire d'efficacité, Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients prétraités avec infection par le génotype 1b du VHC et sans cirrhose.
• -Ces facteurs initiaux n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 64%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• +Dans l'analyse primaire d'efficacité, Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients prétraités avec infection par le génotype 1b du VHC et sans cirrhose. On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• +Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 64%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• -On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• -Dans l'analyse primaire d'efficacité, le traitement par Exviera et Viekirax plus ribavirine durant 12 ou 24 semaines s'est avéré supérieur au contrôle historique (basé sur les taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients infectés par le VHC de génotype 1, avec cirrhose et non prétraités ou traités antérieurement par pegIFN/RBV.
• -Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a et qui n'ont pas répondu à un traitement antérieur par pegIFN/RBV, le taux de RVS12 après 12 semaines de traitement était nettement plus faible qu'après 24 semaines de traitement (80% contre 92,9%).
• -Ces facteurs initiaux n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 43%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• +Dans l'analyse primaire d'efficacité, le traitement par Exviera et Viekirax plus ribavirine durant 12 ou 24 semaines s'est avéré supérieur au contrôle historique (basé sur les taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients infectés par le VHC de génotype 1, avec cirrhose et non prétraités ou traités antérieurement par pegIFN/RBV. On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• +Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a et qui n'ont pas répondu à un traitement antérieur par pegIFN/RBV, le taux de RVS12 après 12 semaines de traitement était nettement plus faible qu’après 24 semaines de traitement (80% contre 92,9%).
• +Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 43%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• -On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• - Cmax (ng/ml) AUC (ng*h/ml)
• + Cmax (ng/ml) (CV%) AUC (ng*h/ml) (CV%)
• +Valeurs d'AUC24 pour l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, valeur d'AUC12 pour le dasabuvir.
• -Le dasabuvir, l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir ont été absorbés avec un Tmax moyen d'environ 4 à 5 heures après prise orale. Alors que les expositions au dasabuvir et à l'ombitasvir ont augmenté de manière dose-proportionnelle, l'augmentation de l'exposition au paritaprévir et au ritonavir était surproportionnelle à la dose. L'état d'équilibre pharmacocinétique (steady state) de la combinaison est atteint après un traitement d'environ 12 jours. L'accumulation du dasabuvir et de l'ombitasvir à l'état d'équilibre est minime et est d'environ 1,5 à 2 fois pour le ritonavir et le paritaprévir.
• +Le dasabuvir, l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir ont été absorbés avec un Tmax moyen d'environ 4 à 5 heures après prise orale. Alors que les expositions au dasabuvir et à l'ombitasvir ont augmenté de manière dose-proportionnelle, l'augmentation de l'exposition au paritaprévir et au ritonavir était surproportionnelle à la dose. L'état d'équilibre pharmacocinétique (steady state) de la combinaison est atteint après un traitement d'environ 12 jours. L'accumulation du dasabuvir et de l'ombitasvir à l'état d'équilibre est minime et est d'environ 1,5 à 2 fois pour le ritonavir et le paritaprévir. La biodisponibilité absolue de dasabuvir est estimée à environ 70%.
• -Le dasabuvir, l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir sont fortement liés aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques ne change pas significativement chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Chez l'homme, le rapport entre les concentrations sanguines et plasmatiques était de l'ordre de 0,5 à 0,7, autrement dit le dasabuvir, l'ombitasvir et le paritaprévir sont préférentiellement distribués dans le compartiment plasmatique du sang complet. Dans l'intervalle de concentrations de 0,05 à 5 µg/ml, le dasabuvir était lié à plus de 99,5% aux protéines plasmatiques chez l'homme. Dans l'intervalle de concentrations de 0,09 à 9 µg/ml, l'ombitasvir était lié à environ 99,9% aux protéines plasmatiques chez l'homme. Dans l'intervalle de concentrations de 0,08 à 8 µg/ml, le paritaprévir était lié à environ 97 à 98,6% aux protéines plasmatiques chez l'homme. Dans l'intervalle de concentrations de 0,007 à 22 µg/ml, le ritonavir était lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques chez l'homme.
• +Le dasabuvir, l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir sont fortement liés aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques ne change pas significativement chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Chez l'homme, le rapport entre les concentrations sanguines et plasmatiques était de 0,7, 0,49, 0,6 et 0,7 pourle dasabuvir, l'ombitasvir, le ritonavir et le paritaprévir, c'est-à-dire que ces principes actifs sont préférentiellement distribués dans le compartiment plasmatique du sang complet. Dans l'intervalle de concentrations de 0,15 à 5 µg/ml, le dasabuvir était lié à plus de 99,5% aux protéines plasmatiques chez l'homme. Dans l'intervalle de concentrations de 0,09 à 9 µg/ml, l'ombitasvir était lié à environ 99,9% aux protéines plasmatiques chez l'homme. Dans l'intervalle de concentrations de 0,08 à 8 µg/ml, le paritaprévir était lié à environ 97 à 98,6% aux protéines plasmatiques chez l'homme. Dans l'intervalle de concentrations de 0,007 à 22 µg/ml, le ritonavir était lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques chez l'homme.
• -Le dasabuvir est principalement métabolisé par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par le CYP3A. Après l'administration d'une dose de 400 mg de 14C-dasabuvir chez l'homme, le dasabuvir inchangé était la principale composante (env. 60%) de la radioactivité due à la substance mesurée dans le plasma. Sept métabolites ont été isolés dans le plasma. Le principal métabolite plasmatique était le M1, qui représentait 23% de la radioactivité due à la substance (AUC) dans le sang et dont l'activité in vitro contre le génotype 1 est comparable à celle de la substance mère.
• +Le dasabuvir est principalement métabolisé par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par le CYP3A. Après l'administration d'une dose de 400 mg de 14C-dasabuvir chez l'homme, le dasabuvir inchangé était la principale composante (env. 60%) de la radioactivité due à la substance mesurée dans le plasma. Sept métabolites ont été isolés dans le plasma. Le principal métabolite plasmatique était le M1, qui représentait 21% de la radioactivité due à la substance (AUC) dans le sang et dont l'activité in vitro contre le génotype 1 est comparable à celle de la substance mère (après correction pour la liaison aux protéines plasmatiques).
• -Après la prise de dasabuvir avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, la demi-vie moyenne plasmatique du dasabuvir était d'environ 5,5 à 6 heures. Après administration d'une dose de 400 mg de 14C-dasabuvir, environ 94,4% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 2%). Le dasabuvir a représenté 26,2% et le M1 31,5% de la dose totale dans les fèces. Le M1 est le composant le plus fréquent dans les urines, avec 0,9% de la dose.
• +Après la prise de dasabuvir avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, la demi-vie moyenne plasmatique du dasabuvir était d'environ 5,5 à 6 heures. Après administration d'une dose de 400 mg de 14C-dasabuvir, environ 94,4% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 2%). Le dasabuvir a représenté 26,2% et le M1 31,5% de la dose dans les fèces et le dasabuvir inchangé a représenté 0,03% de la dose dans les urines. Le M1 est le composant le plus fréquent dans les urines, avec 0,9% de la dose.
• -Après la prise d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie moyenne plasmatique de l'ombitasvir était d'environ 21 à 25 heures. Après administration d'une dose de 25 mg de 14C-ombitasvir, environ 90,2% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 1,91%). L'ombitasvir inchangé et ses métabolites ont représenté respectivement 87,8% et moins de 1% de la dose totale dans les fèces. Plusieurs petits métabolites inconnus ont été les principaux composants dans les urines, chacun d'entre eux ayant représenté moins de 1% de la dose.
• +Après la prise d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie moyenne plasmatique de l'ombitasvir était d'environ 21 à 25 heures. Après administration d'une dose de 25 mg de 14C-ombitasvir, environ 90,2% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 1,91%). L’ombitasvir inchangé à représenté 87,8% de la dose dans les fèces et 0,03% de la dose dans les urines Plusieurs petits métabolites inconnus ont été les principaux composants dans les urines, chacun d’entre eux ayant représenté moins de 1% de la dose.
• -Après la prise d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie moyenne plasmatique du paritaprévir était d'environ 5,5 heures. Après administration d'une dose de 200 mg de 14C-paritaprévir avec 100 mg de ritonavir, environ 88% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 8,8%). Le paritaprévir inchangé et son produit d'hydrolyse, le M29, ont représenté respectivement 1,1% et 59,9% de la dose dans les fèces Le métabolite M13 du paritaprévir a été le composant le plus fréquent dans les urines, avec 8,6% de la dose.
• +Après la prise d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie moyenne plasmatique du paritaprévir était d'environ 5,5 heures. Après administration d'une dose de 200 mg de 14C-paritaprévir avec 100 mg de ritonavir, environ 88% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 8,8%). Le paritaprévir inchangé et son produit d’hydrolyse, le M29, ont représenté respectivement 1,1% et 59,9% de la dose dans les fèces, et le paritaprévir inchangé a représenté 0,05% de la dose dans les urines. Le métabolite M13 du paritaprévir a été le composant le plus fréquent dans les urines, avec 8,6% de la dose.
• -Dans les expérimentations animales, des concentrations tissulaires très élevées ont été observées dans le foie. Les modifications de l'exposition au dasabuvir, à l'ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère sont considérées comme cliniquement non significatives. Aucune adaptation des doses d'Exviera et de Viekirax n'est recommandée chez les patients infectés par le VHC et souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Exviera avec Viekirax est contre-indiqué chez les patients infectés par le VHC qui présentent une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C) (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -La pharmacocinétique de la combinaison de 400 mg de dasabuvir, de 25 mg d'ombitasvir, de 200 mg de paritaprévir et de 100 mg de ritonavir a été étudiée chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh A) et sévère (Child-Pugh C) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les expérimentations animales, des concentrations tissulaires très élevées ont été observées dans le foie. Les modifications de l'exposition au dasabuvir, à l'ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) sont considérées comme cliniquement non significatives. Aucune adaptation des doses d'Exviera et de Viekirax n'est recommandée chez les patients infectés par le VHC et souffrant d'une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Exviera avec Viekirax est contre-indiqué chez les patients infectés par le VHC qui présentent une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C) (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). La pharmacocinétique de la combinaison de 400 mg de dasabuvir, de 25 mg d'ombitasvir, de 200 mg de paritaprévir et de 100 mg de ritonavir a été étudiée chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh A) et sévère (Child-Pugh C) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Dans l'étude sur 6 mois chez des souris transgéniques, le dasabuvir n'a pas eu d'effet carcinogène jusqu'à la dose maximale testée (2 g/kg/jour; correspondant à env. 39 fois l'exposition systémique (AUC) observée chez l'homme après la dose recommandée en clinique (2 fois 250 mg par jour). L'étude de la carcinogénicité du dasabuvir chez le rat n'est pas encore terminée.
• +Dans l'étude sur 6 mois chez des souris transgéniques, le dasabuvir n'a pas eu d'effet carcinogène jusqu'à la dose maximale testée (2 g/kg/jour; correspondant à env. 19 fois l'exposition systémique (AUC) observée chez l'homme après la dose recommandée en clinique (2 fois 250 mg par jour). L'étude de la carcinogénicité du dasabuvir chez le rat n'est pas encore terminée.
• -Janvier 2016.
• +Février 2016.