• +·Cisaprid
• +·Colchicin bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung
• +·Dronedaron
• +·Lurasidon
• +·Ranolazin
• -In klinischen Studien mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin entwickelten circa 1% (35 von 3‘039) der Studienteilnehmer vorübergehende ALT-Serumspiegelerhöhungen über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese ALT Erhöhungen waren asymptomatisch und traten im Allgemeinen in den ersten 4 Behandlungswochen und ohne gleichzeitige Erhöhung der Bilirubin-Serumwerte auf und nahmen innerhalb circa 2 Wochen nach Einsetzen bei fortgeführter Therapie mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin wieder ab.
• -Diese ALT-Erhöhungen waren signifikant häufiger in der Patientinnensubgruppe, die ethinylestradiolhaltige Präparate wie z.B. Kombinationskontrazeptiva (Tabletten, Vaginalringe wie auch Patches) benützten (6 von 23 Patientinnen, siehe «Kontraindikationen»). Demgegenüber waren ALT-Erhöhungen in Patientinnen, die andere, typischerweise in der Hormonersatztherapie eingesetzte Östrogene (z.B. orales und topisches Estradiol und konjugierte Östrogene) benutzten, ähnlich häufig im Vergleich zu Patienten, die keine östrogenhaltige Arzneimittel verwendeten (1 von 89 gegenüber 28 von 2‘927), ungefähr 1%. Die Anzahl dieser Patientinnen war jedoch in den klinischen Studien nicht ausreichend (89 Patientinnen) um eine ALT-Erhöhung bei gleichzeitiger Anwendung von Hormonersatztherapie völlig auszuschliessen.
• +In klinischen Studien mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin entwickelten circa 1% (35 von 3'039) der Studienteilnehmer vorübergehende ALT-Serumspiegelerhöhungen über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese ALT Erhöhungen waren asymptomatisch und traten im Allgemeinen in den ersten 4 Behandlungswochen und ohne gleichzeitige Erhöhung der Bilirubin-Serumwerte auf und nahmen innerhalb circa 2 Wochen nach Einsetzen bei fortgeführter Therapie mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin wieder ab.
• +Diese ALT-Erhöhungen waren signifikant häufiger in der Patientinnensubgruppe, die ethinylestradiolhaltige Präparate wie z.B. Kombinationskontrazeptiva (Tabletten, Vaginalringe wie auch Patches) benützten (6 von 23 Patientinnen, siehe «Kontraindikationen»). Demgegenüber waren ALT-Erhöhungen in Patientinnen, die andere, typischerweise in der Hormonersatztherapie eingesetzte Östrogene (z.B. orales und topisches Estradiol und konjugierte Östrogene) benutzten, ähnlich häufig im Vergleich zu Patienten, die keine östrogenhaltige Arzneimittel verwendeten (1 von 89 gegenüber 28 von 2'927), ungefähr 1%. Die Anzahl dieser Patientinnen war jedoch in den klinischen Studien nicht ausreichend (89 Patientinnen) um eine ALT-Erhöhung bei gleichzeitiger Anwendung von Hormonersatztherapie völlig auszuschliessen.
• -Die gemeinsame Anwendung von Exviera und Viekirax mit starken Inhibitoren von CYP3A kann die Konzentration von Paritaprevir ansteigen lassen. Die gemeinsame Anwendung von Exviera und Viekirax mit moderaten oder starken CYP3A-Induktoren dürfte die Plasmakonzentrationen von Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir und damit auch deren therapeutische Wirkung voraussichtlich verringern. Bei gemeinsamer Anwendung von Exviera und Viekirax mit CYP2C8-Inhibitoren kann sich die Plasmakonzentration von Dasabuvir erhöhen. Bei gemeinsamer Anwendung von Exviera und Viekirax mit CYP2C8-Induktoren dürften sich die Plasmakonzentrationen von Dasabuvir und damit auch dessen therapeutische Wirkung voraussichtlich verringern.
• +Die gemeinsame Anwendung von Exviera und Viekirax mit starken Inhibitoren von CYP3A kann die Konzentration von Paritaprevir ansteigen lassen. Die gemeinsame Anwendung von Exviera und Viekirax mit moderaten oder starken CYP3A-Induktoren dürfte die Plasmakonzentrationen von Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir und damit auch deren therapeutische Wirkung voraussichtlich verringern. Bei gemeinsamer Anwendung von Exviera und Viekirax mit starken CYP2C8-Inhibitoren kann sich die Plasmakonzentration von Dasabuvir erhöhen. Schwache bis moderate CYP2C8-Inhibitoren haben keinen signifikanten Einfluss auf die Dasabuvir-Exposition.Bei gemeinsamer Anwendung von Exviera und Viekirax mit CYP2C8-Induktoren dürften sich die Plasmakonzentrationen von Dasabuvir und damit auch dessen therapeutische Wirkung voraussichtlich verringern.
• -Wirkstoff Effekt Cmax AUC Cmin Klinische Anmerkungen/Möglicher Interaktions-mechanismus
• +Wirkstoff Effekt Cmax AUC Ctrough Klinische Anmerkungen/Möglicher Interaktions-mechanismus
• +ANGIOTENSION-REZEPTOR ANTAGONISTEN
• +Valsartan† Losartan† Candesartan† ↑ Angiontensin-Rezeptor Antagonisten Es werden eine Reduzierung der Angiotensin-Rezeptor Antagonisten-Dosis und eine Überwachung der Patienten empfohlen. Mechanismus: CYP3A4- und/oder OATP1B-Hemmung durch Paritaprevir.
• +ANTIBIOTIKA
• +Sulfamethoxazol, Trimethoprim 80/160 mg zweimal täglich ↑ Sulfomethoxazol 1,21 (1,15-1,28) 1,17 (1,14-1,20) 1,15 (1,10-1,20) Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Mechanismus: Erhöhung von Dasabuvir vermutlich aufgrund der Hemmung von CYP2C8 durch Trimethoprim.
• +↑ Trimethoprim 1,17 (1,12-1,22) 1,22 (1,18-1,26) 1,25 (1,19-1,31)
• +↔ Ombitasvir 0,88 (0,83-0,94) 0,85 (0,80-0,90) NA
• +↓ Paritaprevir 0,78 (0,61-1,01) 0,87 (0,72-1,06) NA
• +↑ Dasabuvir 1,15 (1,02-1,31) 1,33 (1,23-1,44) NA
• +ANTIDIABETIKA
• +Metformin 500 mg Einzeldosis ↓ Metformin 0,77 (0,71-0,83) 0,90 (0,84-0,97) NA Es ist voraussichtlich keine Dosisanpassung erforderlich.
• +↔ Ombitasvir 0,92 (0,87-0,98) 1,01 (0,97-1,05) 1,01 (0,98-1,04)
• +↓ Paritaprevir 0,63 (0,44-0,91) 0,80 (0,61-1,03) 1,22 (1,13-1,31)
• +↔ Dasabuvir 0,83 (0,74-0,93) 0,86 (0,78-0,94) 0,95 (0,84-1,07)
• +
• -↑ Paritaprevir 1,12 (0,88-1,43) 0,98 (0,85-1,14) 0,71 (0,56-0,89)
• +↓ Paritaprevir 1,12 (0,88-1,43) 0,98 (0,85-1,14) 0,71 (0,56-0,89)
• +Voriconazol† ↓ Voriconazol Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen, es sei denn, eine Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol.
• +WIRKSTOFFE GEGEN GICHT
• +Colchicin† ↑ Colchicin Ist die gemeinsame Behandlung mit Viekirax erforderlich, wird für Patienten mit normaler Nieren- oder Leberfunktion empfohlen, die Colchicindosis zu reduzieren oder die Therapie mit Colchicin zu unterbrechen. Siehe auch Colchicin Fachinformation. Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist die gemeinsame Anwendung von Colchicin kontraindiziert. Mechanismus: CYP3A4 Hemmung durch Ritonavir.
• +Nifedipin† Diltiazem† Verapamil† ↑ Kalziumkanalblocker Es werden eine Reduzierung der Kalziumkanalblocker-Dosis und eine klinische Überwachung der Patienten empfohlen. Mechanismus: CYP3A4/Pgp- Hemmung.
• +
• -↔ Dasabuvir 0,96 (0,81-1,12) 0,97 (0,86-1,09) 0,94 (0,82-1,08)
• +↔ Dasabuvir 0,96(0,81-1,12) 0,97 (0,86-1,09) 0,94 (0,82-1,08)
• +Dolutegravir ↑ Dolutegravir 1,22 (1,15-1,29) 1,38 (1,30-1,47) 1,36 (1,19-1,55) Die leichte Erhöhung der Dolutegravir Exposition erfordert vorraussichtlich keine Dosisanpassung. Mechanismus: Möglicherweise durch UGT1A1 Inhibition durch Paritaprevir, Dasabuvir und Ombitasvir und CYP3A4 Inhibition durch Ritonavir.
• +↔ Ombitasvir 0,96 (0,89-1,03) 0,95 (0,90-1,00) 0,92 (0,87-0,98)
• +↔ Paritaprevir 0,89 (0,69-1,14) 0,84 (0,67-1,04) 0,66 (0,59-0,75)
• +↔ Dasabuvir 1,01 (0,92-1,11) 0,98 (0,92-1,05) 0,92 (0,85-0,99)
• +Abacavir/ Lamivudin 600/300 mg einmal täglich ↔ Abacavir 0,87 (0,78-0,98) 0,94 (0,90-0,99) NA Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +↓ Lamivudine 0,78 (0,72-0,84) 0,88 (0,82-0,93) 1,29 (1,05-1,58)
• +↔ Ombitasvir 0,82 (0,76-0,89) 0,91 (0,87-0,95) 0,92 (0,88-0,96)
• +↔ Paritaprevir 0,84 (0,69-1,02) 0,82 (0,70-0,97) 0,73 (0,63-0,85)
• +↔ Dasabuvir 0,94 (0,86-1,03) 0,91 (0,86-0,96) 0,95 (0,88-1,02)
• +HCV-POLYMERASE INHIBITOREN
• +Sofosbuvir 400 mg einmal täglich ↑ Sofosbuvir 1,61 (1,38-1,88) 2,12 (1,91-2,37) NA Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Mechanismus: BCRP und Pgp-Inhibition durch Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir
• +↑ GS-331007 1,02 (0,90-1,16) 1,27 (1,14-1,42) NA
• +↔ Ombitasvir 0,93 (0,84-1,03) 0,93 (0,87-0,99) 0,92 (0,88-0,96)
• +↔ Paritaprevir 0,81 (0,65-1,01) 0,85 (0,71-1,01) 0,82 (0,67-1,01)
• +↔ Dasabuvir 1,09 (0,98-1,22) 1,02 (0,95-1,10) 0,85 (0,76-0,95)
• +MUSKELRELAXANTIEN
• +Carisoprodol 250 mg Einzeldosis ↓ Carisoprodol 0,54 (0,47-0,63) 0,62 (0,55-0,70) NA Falls klinisch indiziert kann eine vorsichtige Carisoprodol Dosissteigerung versucht werden. Mechanismus: CYP2C19 Induktion durch Ritonavir.
• +↔ Mepobramat (Carisoprodol Metabolit) 1,17 (1,10-1,25) 1,09 (1,03-1,16) NA
• +↔ Ombitasvir 0,98 (0,92-1,04) 0,95 (0,92-0,97) 0,96 (0,92-0,99)
• +↔ Paritaprevir 0,88 (0,75-1,03) 0,96 (0,85-1,08) 1,14 (1,02-1,27)
• +↔ Dasabuvir 0,96 (0,91-1,01) 1,02 (0,97-1,07) 1,00 (0,92-1,10)
• +Cyclobenzaprin 5 mg Einzeldosis ↓ Cyclobenazprin 0,68 (0,61-0,75) 0,60 (0,53-0,68) NA Falls klinisch indiziert kann eine vorsichtige Cyclobenzaprin Dosissteigerung versucht werden. Mechanismus: möglicherweise CYP1A2 Induktion durch Ritonavir
• +↓ Norocyclobenzaprin (Cyclobenzaprin Metabolit) 1,03 (0,87-1,23) 0,74 (0,64-0,85) NA
• +↔ Ombitasvir 0,98 (0,92-1,04) 1,00 (0,97-1,03) 1,01 (0,98-1,04)
• +↔ Paritaprevir 1,14 (0,99-1,32) 1,13 (1,00-1,28) 1,13 (1,01-1,25)
• +↔ Dasabuvir 0,98 (0,90-1,07) 1,01 (0,96-1,06) 1,13 (1,07-1,18)
• -Buprenorphin/Naloxon 4-24 mg/1-6 mg einmal täglich ↑ Buprenorphin 2,18 (1,78-2,68) 2,07 (1,78-2,40) 3,12 (2,29-4,27) Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Mechanismus: Die Erhöhung von Buprenorphin ist wahrscheinlich auf die Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir und Norbuprenorphin aufgrund der Hemmung von UGT durch Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir zurückzuführen.
• +Buprenorphin/Naloxon 4-24 mg/1-6 mg einmal täglich ↑ Buprenorphin 2,18 (1,78-2,68) 2,07 (1,78-2,40) 3,12 (2,29-4,27) Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Patienten sollten jedoch klinisch überwacht werden auf Zeichen von Sedierung und kognitiven Effekten durch eine Erhöhung von Buprenorphin. Mechanismus: Die Erhöhung von Buprenorphin ist wahrscheinlich auf die Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir und Norbuprenorphin aufgrund der Hemmung von UGT durch Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir zurückzuführen.
• +Hydrocodon/Acetaminophen 5/300 mg Einzeldosis ↑ Hydrocodon 1,27 (1,14-1,40) 1,90 (1,72-2,10) NA Eine Reduktion der Hydrocodon-Dosis um 50% und/oder klinische Überwachung sollte in Betracht gezogen werden bei gleichzeitiger Anwendung. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Acetaminophen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Mechanismus: CYP-3A4 Inhibition durch Ritonavir.
• +↔ Acetaminophen 1,02 (0,89-1,18) 1,17 (1,09-1,26) NA
• +↔ Ombitasvir 1,01 (0,93-1,10) 0,97 (0,93-1,02) 0,93 (0,90-0,97)
• +↔ Paritaprevir 1,01 (0,80-1,27) 1,03 (0,89-1,18) 1,10 (0,97-1,26)
• +↔ Dasabuvir 1,13 (1,01-1,26) 1,12 (1,05-1,19) 1,16 (1,08-1,25)
• +Diazepam 2 mg Einzeldosis ↓ Diazepam 1,18 (1,07-1,30) 0,78 (0,73-0,82) NA Eine Dosisanpassung aufgrund der geringen Abnahme der Diazepam AUC ist voraussichtlich nicht erforderlich; die Dosis erhöhen, falls klinisch indiziert. Mechansimus: CYP2C19 Induktion durch Ritonavir
• +↓ Nordiazepam (Diazepam Metabolit) 1,10 (1,03-1,19) 0,56 (0,45-0,70) NA
• +↔ Ombitasvir 1,00 (0,93-1,08) 0,98 (0,93-1,03) 0,93 (0,88-0,98)
• +↔ Paritaprevir 0,95 (0,77-1,18) 0,91 (0,78-1,07) 0,92 (0,82-1,03)
• +↔ Dasabuvir 1,05 (0,98-1,13) 1,01 (0,94-1,08) 1,05 (0,98-1,12)
• +
• -56 (Y56H) 3 3.5% - <0.5
• +56 (Y56H) 3 3.5% - <0.5%
• -f Sonstige schließen Patienten ein, die SVR12 nicht erreicht haben, bei denen aber kein virologisches Versagen während der Behandlung und kein Rezidiv aufgetreten ist (z. B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).
• +f Sonstige schließen Patienten ein, die SVR12 nicht erreicht haben, bei denen aber kein virologisches Versagen während der Behandlung und kein Rezidiv aufgetreten ist (z.B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).
• -Nach Dosierung von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Paritaprevir ca. 5,5 Stunden. Nach Gabe einer Dosis von 200 mg 14C-Paritaprevir mit 100 mg Ritonavir wurden ca. 88% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (8,8%) vorhanden war. Unverändertes Paritaprevir und dessen Hydrolyseprodukt M29 machten 1,1% respektive 59,9% der Dosis in den Fäzes und unverändertes Paritaprevir machte 0,05% der Dosis im Urin aus. Der M13 Metabolit von Paritaprevir war die häufigste Komponente im Urin mit 8,6% der Dosis.
• +Nach Dosierung von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Paritaprevir ca. 5,5 Stunden. Nach Gabe einer Dosis von 200 mg 14C-Paritaprevir mit 100 mg Ritonavir wurden ca. 88% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (8,8%) vorhanden war. Unverändertes Paritaprevir machte 1,1% der Dosis in den Fäzes und unverändertes Paritaprevir machte 0,05% der Dosis im Urin aus. Insgesamt 87.8% der im Stuhl gemessenen Gesamtradioaktivität entfielen auf unveränderte Muttersubstanz und dessen Hydrolyseprodukt M29. Dies weist darauf hin, dass ein wichtiger Eliminationsweg von Paritaprevir die Ausscheidung der Muttersubstanz über die Galle ist. Der M13 Metabolit von Paritaprevir war die häufigste Komponente im Urin mit 8,6% der Dosis.
• -In der 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen war Dasabuvir bis zur höchsten getesteten Dosis (2 g/kg/Tag; entsprechend dem ca. 19-Fachen der systemischen Exposition (AUC) beim Menschen nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 250 mg zweimal täglich) nicht karzinogen. Die Studie zur Karzinogenität von Dasabuvir bei Ratten ist noch nicht abgeschlossen.
• +In der 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen war Dasabuvir bis zur höchsten getesteten Dosis (2 g/kg/Tag; entsprechend dem ca. 19-Fachen der systemischen Exposition (AUC) beim Menschen nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 250 mg zweimal täglich) nicht karzinogen.
• +Ebenso war Dasabuvir in einer 2-jährigen Studie an Ratten bis zur höchsten getesteten Dosis (800 mg/kg/Tag) nicht kanzerogen. Diese Dasabuvir-Expositionen waren ungefähr 19-mal höher als jene beim Menschen mit 500 mg.
• -Juni 2016.
• +September 2016.