• +·cisapride
• +·Ÿcolchicine chez les patients atteints de trouble de la fonction rénale ou hépatique
• +·dronédarone
• +·lurasidone
• +·ranolazine
• -Les utilisatrices de préparations contenant de l'éthinylestradiol (autrement dit la majorité des contraceptifs oraux combinés et des anneaux vaginaux contraceptifs) doivent interrompre celles-ci environ 2 semaines avant de commencer un traitement par Exviera et Viekirax ou doivent passer à une autre méthode contraceptive (p. ex. préparations progestatives pures ou méthodes non hormonales) (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Le traitement par des médicaments contenant de l'éthinylestradiol peut être repris environ 2 semaines après l'arrêt du traitement par Viekirax et Exviera.
• +Les utilisatrices de préparations contenant de l'éthinylestradiol (autrement dit la majorité des contraceptifs oraux combinés et des anneaux vaginaux contraceptifs) doivent interrompre celles-ci environ 2 semaines avant de commencer un traitement par Exviera et Viekirax ou doivent passer à une autre méthode contraceptive (p.ex. préparations progestatives pures ou méthodes non hormonales) (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Le traitement par des médicaments contenant de l'éthinylestradiol peut être repris environ 2 semaines après l'arrêt du traitement par Viekirax et Exviera.
• -L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inhibiteurs puissants du CYP3A peut augmenter les concentrations de paritaprévir. L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A abaisse probablement les concentrations plasmatiques du dasabuvir, de l'ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir, diminuant donc vraisemblablement aussi l'efficacité thérapeutique de ces derniers. L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inhibiteurs du CYP2C8 peut augmenter les concentrations plasmatiques du dasabuvir. L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inducteurs du CYP2C8 réduit probablement les concentrations plasmatiques du dasabuvir, diminuant donc vraisemblablement aussi l'efficacité thérapeutique de ce dernier.
• +L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inhibiteurs puissants du CYP3A peut augmenter les concentrations de paritaprévir. L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A abaisse probablement les concentrations plasmatiques du dasabuvir, de l'ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir, diminuant donc vraisemblablement aussi l'efficacité thérapeutique de ces derniers. L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inhibiteurs puissants du CYP2C8 peut augmenter les concentrations plasmatiques du dasabuvir. Les inhibiteurs du CYP2C8 faibles à modérés n’ont pas d’influence significative sur l’exposition au dasabuvir. L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inducteurs du CYP2C8 réduit probablement les concentrations plasmatiques du dasabuvir, diminuant donc vraisemblablement aussi l'efficacité thérapeutique de ce dernier.
• -Principe actif Effet Cmax AUC Cmin Remarques cliniques/Mécanisme possible de l'interaction
• +Principe actif Effet Cmax AUC Ctrough Remarques cliniques/Mécanisme possible de l'interaction
• +ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS À L'ANGIOTENSINE
• +Valsartan† Losartan† Candesartan† ↑ Antagonistes des récepteurs à l'angiotensine Une réduction de la dose de l'antagoniste des récepteurs à l'angiotensine a été recommandée, ainsi qu'une surveillance des patients. Mécanisme: inhibition du CYP3A4 et/ou de l'OATP1B par le paritaprévir.
• +ANTIBIOTIQUES
• +Sulfaméthoxazole, timéthoprim 80/160 mg deux fois par jour ↑ Sulfaméthoxazole 1,21 (1,15-1,28) 1,17 (1,14-1,20) 1,15 (1,10-1.20) Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire. Mécanisme: augmentation du dasabuvir probablement via une inhibition du CYP2C8 par le triméthoprim.
• +↑ Trimethoprim 1,17 (1,12-1,22) 1,22 (1,18-1,26) 1,25 (1,19-1,31)
• +↔ Ombitasvir 0,88 (0,83-0,94) 0,85 (0,80-0,90) NA
• +↓ Paritaprévir 0,78 (0,61-1,01) 0,87 (0,72-1,06) NA
• +↑ Dasabuvir 1,15 (1,02-1,31) 1,33 (1,23-1,44) NA
• +ANTIDIABÉTIQUES
• +Metformine 500 mg en une seule administration ↓ Metformine 0,77 (0,71-0,83) 0,90 (0,84-0,97) NA Selon toute probabilité, pas d'ajustement de la posologie nécessaire.
• +↔ Ombitasvir 0,92 (0,87-0,98) 1,01 (0,97-1,05) 1,01 (0,98-1,04)
• +↓ Paritaprévir 0,63 (0,44-0,91) 0,80 (0,61-1,03) 1,22 (1,13-1,31)
• +↔ Dasabuvir 0,83 (0,74-0,93) 0,86 (0,78-0,94) 0,95 (0,84-1,07)
• +
• -Carbamazépine (200 mg une fois par jour suivi de 200 mg deux fois par jour) ↑ Carbamazépine 1,10 1 07 -1 14, 1,17 (1,13-1,22) 1,35 (1,27-1,45) L'administration conjointe d'inducteurs enzymatiques peut induire des diminutions significatives des concentrations plasmatiques du dasabuvir, ritonavir et paritaprévir et est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Mécanisme: Induction du CYP3A4 par la carbamazépine.
• +Carbamazépine (200 mg une fois par jour suivi de 200 mg deux fois par jour) ↑ Carbamazépine 1,10 (1,07-1,14) 1,17 (1,13-1,22) 1,35 (1,27-1,45) L'administration conjointe d'inducteurs enzymatiques peut induire des diminutions significatives des concentrations plasmatiques du dasabuvir, ritonavir et paritaprévir et est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Mécanisme: Induction du CYP3A4 par la carbamazépine.
• -↑ Paritaprévir 1,12 (0,88-1,43) 0,98 (0,85-1,14) 0,71 (0,56-0,89)
• +↓ Paritaprévir 1,12 (0,88-1,43) 0,98 (0,85-1,14) 0,71 (0,56-0,89)
• +Voriconazole† ↓ Voriconazole L'utilisation concomitante n'est pas recommandée, sauf si une évaluation des bénéfices et des risques justifie l'utilisation du voriconazole.
• +PRINCIPES ACTIFS CONTRE LA GOUTTE
• +Colchicine† ↑ Colchicine Si un traitement simultané par Viekirax est nécessaire, il est recommandé chez les patients avec une fonction rénale ou hépatique normale de réduire la dose de colchicine ou d'interrompre le traitement par la colchicine. Voir également l'information professionnelle de la colchicine. Chez les patients avec des troubles de la fonction rénale ou hépatique, l'utilisation concomitante de la colchicine est contre-indiquée. Mécanisme: inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.
• +
• -Gemfibrozil 600 mg deux fois par jour ↑ Dasabuvir 2.01 (1,71-2,38) 11,25 (9,05-13,99) n.c. L'administration conjointe est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Mécanisme: Augmentation de l'exposition au dasabuvir due à l'inhibition du CYP2C8 par le gemfibrozil. Augmentation du paritaprévir probablement due à l'inhibition de l'OATP1B par le gemfibrozil.
• +Gemfibrozil 600 mg deux fois par jour ↑ Dasabuvir 2.01 (1,71-2,38) 11,25 (9,05-13,99) n.c. L'administration conjointe est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Mécanisme: Augmentation de l'exposition au dasabuvir due à l'inhibition du CYP2C8 par le gemfibrozil. Augmentation du paritaprévir probablement due à l'inhibition de l'OATP1B par le gemfibrozil.
• -↔ Dasabuvir 1.05 (0,97-1,14) 1,01 (0,96-1,06) 0,95 (0,89-1,01)
• -↓ Paritaprévir 0.77 (0,64-0,94) 0,78 (0,68-0,88) 0,88 (0,80-0,95)
• -↔ Ombitasvir 1.00 (0,95-1,06) 1,00 (0,97-1,04) 1,00 (0,97-1,04)
• -
• +↔ Dasabuvir 1,05 (0,97-1,14) 1,01 (0,96-1,06) 0,95 (0,89-1,01)
• +↓ Paritaprévir 0,77 (0,64-0,94) 0,78 (0,68-0,88) 0,88 (0,80-0,95)
• +↔ Ombitasvir 1,00 (0,95-1,06) 1,00 (0,97-1,04) 1,00 (0,97-1,04)
• +Nifédipine† Diltiazem† Vérapamil† ↑ Bloqueurs des canaux calcium Une réduction de la dose des bloqueurs des canaux calcium est recommandée ainsi qu'une surveillance clinique des patients. Mécanisme: inhibition du CYP3A4/Pgp.
• +Dolutégravir ↑ Dolutegravir 1,22 (1,15-1,29) 1,38 (1,30-1,47) 1,36 (1,19-1,55) Selon toute probabilité, la légère augmentation de l'exposition au dolutégravir ne nécessite pas d'ajustement de la dose. Mécanisme: éventuellement via l'inhibition de l'UGT1A1 par le paritaprévir, le dasabuvir et l'ombitasvir et l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.
• +↔ Ombitasvir 0,96 0,89-1,03) 0,95 (0,90-1,00) 0,92 (0,87-0,98)
• +↔ Paritaprévir 0,89 (0,69-1,14) 0,84 (0,67-1,04) 0,66 (0,59-0,75)
• +↔ Dasabuvir 1,01 (0,92-1,11) 0,98 (0,92-1,05) 0,92 (0,85-0,99)
• +Abacavir/Lamivudine 600/300 mg une fois par jour ↔ Abacavir 0,87 (0,78-0,98) 0,94 (0,90-0,99) NA Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.
• +↓ Lamivudine 0,78 (0,72-0,84) 0,88 (0,82-0,93) 1,29 (1,05-1,58)
• +↔ Ombitasvir 0,82 (0,76-0,89) 0,91 (0,87-0,95) 0,92 (0,88-0,96)
• +↔ Paritaprévir 0,84 (0,69-1,02) 0,82 (0,70-0,97) 0,73 (0,63-0,85)
• +↔ Dasabuvir 0,94 (0,86-1,03) 0,91 (0,86-0,96) 0,95 (0,88-1,02)
• +INHIBITEURS DE LA POLYMERASE DU VHC
• +Sofosbuvir 400 mg une fois par jour ↑ Sofosbuvir 1,61 (1,38-1,88) 2,12 (1,91-2,37) NA Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire. Mécanisme: inhibition de la BCRP et de la Pgp par le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir
• +↑ GS-331007 1,02 (0,90-1,16) 1,27 (1,14-1,42) NA
• +↔ Ombitasvir 0,93 (0,84-1,03) 0,93 (0,87-0,99) 0,92 (0,88-0,96)
• +↔ Paritaprévir 0,81 (0,65-1,01) 0,85 (0,71-1,01) 0,82 (0,67-1,01)
• +↔ Dasabuvir 1,09 (0,98-1,22) 1,02 (0,95-1,10) 0,85 (0,76-0,95)
• +RELAXANTS MUSCULAIRES
• +Carisoprodole 250 mg en une seule administration ↓ Carisoprodole 0,54 (0,47-0,63) 0,62 (0,55-0,70) NA Si cliniquement indiqué, une augmentation prudente de la dose de carisoprodole peut être tentée. Mécanisme: induction du CYP2C19 par le ritonavir.
• +↔ Mépobramat (métabolite du carisoprodole) 1,17 (1,10-1,25) 1,09 (1,03-1,16) NA
• +↔ Ombitasvir 0,98 (0,92-1,04) 0,95 (0,92-0,97) 0,96 (0,92-0,99)
• +↔ Paritaprévir 0,88 (0,75-1,03) 0,96 (0,85-1,08) 1,14 (1,02-1,27)
• +↔ Dasabuvir 0,96 (0,91-1,01) 1,02 (0,97-1,07) 1,00 (0,92-1,10)
• +Cyclobenzaprine 5 mg en une seule administration ↓ Cyclobenazprine 0,68 (0,61-0,75) 0,60 (0,53-0,68) NA Si cliniquement indiqué, une augmentation prudente de la dose de cyclobenzaprine peut être tentée. Mécanisme: éventuellement induction du CYP1A2 par le ritonavir.
• +↓ Norocyclobenzaprine (métabolite de la cyclobenzaprine) 1,03 (0,87-1,23) 0,74 (0,64-0,85) NA
• +↔ Ombitasvir 0,98 (0,92-1,04) 1,00 (0,97-1,03) 1,01 (0,98-1,04)
• +↔ Paritaprévir 1,14 (0,99-1,32) 1,13 (1,00-1,28) 1,13 (1,01-1,25)
• +↔ Dasabuvir 0,98 (0,90-1,07) 1,01 (0,96-1,06) 1,13 (1,07-1,18)
• +
• -Buprénorphine/naloxone 4-24 mg/1-6 mg une fois par jour Buprénorphine 2,18 (1,78-2,68) 2,07 (1,78-2,40) 3,12 (2,29-4,27) Aucune adaptation des doses n'est nécessaire. Mécanisme: L'augmentation de la buprénorphine est probablement due à l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir et celle de la norbuprénorphine à l'inhibition de l'UGT par le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir.
• +Buprénorphine/naloxone 4-24 mg/1-6 mg une fois par jour ↑ Buprénorphine 2,18 (1,78-2,68) 2,07 (1,78-2,40) 3,12 (2,29-4,27) Aucune adaptation des doses n'est nécessaire. Les patients doivent cependant être cliniquement surveillés à la recherche de signes de sédation et d'effets cognitifs dus à l'augmentation de la buprénorphine. Mécanisme: L'augmentation de la buprénorphine est probablement due à l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir et celle de la norbuprénorphine à l'inhibition de l'UGT par le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir.
• +Hydrocodon/Acétaminophène 5/300 mg en une seule administration ↑ Hydrocodon 1,27 (1,14-1,40) 1,90 (1,72-2,10) NA Une réduction de la dose d'hydrocodone de 50% et/ou une surveillance clinique doit être envisagée en cas d'utilisation concomitante. En cas d'utilisation concomitante d'acétaminophène, pas d'ajustement de la dose nécessaire. Mécanisme: inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.
• +↔ Acétaminophène 1,02 (0,89-1,18) 1,17 (1,09-1,26 NA
• +↔ Ombitasvir 1,01 (0,93-1,10) 0,97 (0,93-1,02) 0,93 (0,90-0,97)
• +↔ Paritaprévir 1,01 (0,80-1,27) 1,03 (0,89-1,18) 1,10 (0,97-1,26)
• +↔ Dasabuvir 1,13 (1,01-1,26) 1,12 (1,05-1,19) 1,16 (1,08-1,25)
• +Diazépam 2 mg en une seule administration ↓ Diazépam 1,18 (1,07-1,30) 0,78 (0,73-0,82) NA Selon toute probabilité, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire en raison de la faible réduction de l'AUC du diazépam; augmenter la dose si cliniquement indiqué. Mécanisme: induction du CYP2C19 par le ritonavir
• +↓ Nordiazépam (métabolite du diazépam) 1,10 (1,03-1,19) 0,56 (0,45-0,70) NA
• +↔ Ombitasvir 1,00 (0,93-1,08) 0,98(0,93-1,03) 0,93 (0,88-0,98)
• +↔ Paritaprévir 0,95 (0,77-1,18) 0,91 (0,78-1,07) 0,92 (0,82-1,03)
• +↔ Dasabuvir 1,05 (0,98-1,13) 1,01 (0,94-1,08) 1,05 (0,98-1,12)
• +
• -Viekirax et Exviera + RBV 12 sem N=770 n (%) Placebo 12 sem N=255 n (%) Viekirax et Exviera + RBV 12 sem N=401 n (%) Viekirax et Exviera 12 sem N=509 n (%) Viekirax et Exviera + RBV 12 ou 24 sem N=380 n (%)
• +Viekirax et Exviera + RBV 12 sem N=770 n (%) Placebo 12 sem N=255 n (%) Viekirax et Exviera + RBV 12 sem N=401 n (%) Viekirax et Exviera 12 sem N=509 n (%) Viekirax et Exviera + RBV 12 ou 24 sem N=380 n (%)
• -58 (H58D) 243 66%
• +58 (H58D) 243 66% - -
• -56 (Y56H) 3 3.5% - <0.5
• +56 (Y56H) 3 3.5% - <0.5%
• -L'âge médian des patients traités (N=380) était de 58 ans (intervalle: 21 à 71); 42,1% n'avaient pas reçu de traitement antérieur; 36,1% étaient des répondeurs nuls au traitement antérieur par pegIFN/RBV; 8,2% étaient des répondeurs partiels au traitement antérieur par pegIFN/RBV et 13,7% avaient développé une récidive après le traitement antérieur par pegIFN/RBV; 70,3% étaient des hommes; 3,2% étaient de race noire; 28,4% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; 14,7% avaient une numération plaquettaire inférieure à 90 x 109/l; 49,7% avaient une albuminémie inférieure à 40 g/l; 86,1% avaient eu en début d'étude une concentration d'ARN-VHC d'au moins 800'000 UI/ml; 81,8% avaient un génotype IL28B-non-CC; 24,7% souffraient d'une dépression ou d'un trouble bipolaire à l'anamnèse; 68,7% étaient infectés par le VHC de génotype 1a et 31,3% étaient infectés par le VHC de génotype 1b.
• +L'âge médian des patients traités (N=380) était de 58 ans (intervalle: 21 à 71); 42,1% n'avaient pas reçu de traitement antérieur; 36,1% étaient des répondeurs nuls au traitement antérieur par pegIFN/RBV; 8,2% étaient des répondeurs partiels au traitement antérieur par pegIFN/RBV et 13,7% avaient développé une récidive après le traitement antérieur par pegIFN/RBV; 70,3% étaient des hommes; 3,2% étaient de race noire; 28,4% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; 14,7% avaient une numération plaquettaire inférieure à 90× 109/l; 49,7% avaient une albuminémie inférieure à 40 g/l; 86,1% avaient eu en début d'étude une concentration d'ARN-VHC d'au moins 800'000 UI/ml; 81,8% avaient un génotype IL28B-non-CC; 24,7% souffraient d'une dépression ou d'un trouble bipolaire à l'anamnèse; 68,7% étaient infectés par le VHC de génotype 1a et 31,3% étaient infectés par le VHC de génotype 1b.
• -Après la prise d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie moyenne plasmatique du paritaprévir était d'environ 5,5 heures. Après administration d'une dose de 200 mg de 14C-paritaprévir avec 100 mg de ritonavir, environ 88% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 8,8%). Le paritaprévir inchangé et son produit d’hydrolyse, le M29, ont représenté respectivement 1,1% et 59,9% de la dose dans les fèces, et le paritaprévir inchangé a représenté 0,05% de la dose dans les urines. Le métabolite M13 du paritaprévir a été le composant le plus fréquent dans les urines, avec 8,6% de la dose.
• +Après la prise d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie moyenne plasmatique du paritaprévir était d'environ 5,5 heures. Après administration d'une dose de 200 mg de 14C-paritaprévir avec 100 mg de ritonavir, environ 88% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 8,8%). Le paritaprévir inchangé a représenté 1,1% de la dose dans les fèces, et le paritaprévir inchangé a représenté 0,05% de la dose dans les urines. Au total, 87,8% de la radioactivité totale mesurée dans les selles étaient à attribuer à la substance mère inchangée et à son produit d’hydrolyse M29. Ceci indique que l’élimination de la substance mère par la bile constitue une importante voie d’élimination du paripratévir. Le métabolite M13 du paritaprévir a été le composant le plus fréquent dans les urines, avec 8,6 % de la dose.
• -Dans l'étude sur 6 mois chez des souris transgéniques, le dasabuvir n'a pas eu d'effet carcinogène jusqu'à la dose maximale testée (2 g/kg/jour; correspondant à env. 19 fois l'exposition systémique (AUC) observée chez l'homme après la dose recommandée en clinique (2 fois 250 mg par jour). L'étude de la carcinogénicité du dasabuvir chez le rat n'est pas encore terminée.
• +Dans l'étude sur 6 mois chez des souris transgéniques, le dasabuvir n'a pas eu d'effet carcinogène jusqu'à la dose maximale testée (2 g/kg/jour; correspondant à env. 19 fois l'exposition systémique (AUC) observée chez l'homme après la dose recommandée en clinique (2 fois 250 mg par jour).
• +De même, dans une étude sur 2 ans chez le rat, le dasabuvir à la plus forte dose testée (800 mg/kg/jour) n'a pas eu d’effet carcinogène. Les expositions au dasabuvir étaient environ 19 fois supérieures à celles obtenues chez l'homme à 500 mg.
• -Juin 2016.
• +Septembre 2016.