• -Wirkstoff: Daclatasvirum ut daclatasviri hydrochloridum.
• +Wirkstoff: Daclatasvirum ut daclatasviri dihydrochloridum.
• -HCV-Genotyp und Patientenpopulation Arzneimittel Behandlungsdauer
• -Therapienaive Patienten mit HCV vom Genotyp 1 ohne Zirrhose Daklinza + Sofosbuvir 12 Wochen.
• -Vorbehandelte Patienten mit HCV vom Genotyp 1 ohne Zirrhose Daklinza + Sofosbuvir 24 Wochen.
• -Genotyp 3 Daklinza + Sofosbuvir 12 Wochen
• -Genotyp 4 Daklinza + Peginterferon alfa + Ribavirin 24 Wochen Daklinza in Kombination mit 24-48 Wochen Peginterferon alfa und Ribavirin. Wenn der Patient keine nachweisbaren HCV-RNA-Titer sowohl in Woche 4 als auch in Woche 12 hat, sollten alle 3 Arzneimittel insgesamt 24 Wochen angewendet werden. Wenn der Patient keine nachweisbaren HCV-RNA-Titer erreicht, jedoch nicht in Woche 4 und in Woche 12, sollte Daklinza nach 24 Wochen abgesetzt werden, aber die Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin für eine Gesamtdauer von 48 Wochen weitergeführt werden.
• +Patientenpopulation Regimen und Behandlungsdauer
• +Patienten mit HCV Genotyp 1* #
• +Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose (Child Pugh A) Daklinza + Sofosbuvir für 12 Wochen
• +Patienten mit dekompensierter Zirrhose (Child Pugh B) † Daklinza + Sofosbuvir + Ribavirin für 12 Wochen
• +Patienten mit HCV Genotyp 3*
• +Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose (Child Pugh A)† § Daklinza + Sofosbuvir für 12 Wochen
• +Patienten mit HCV Genotyp 1 oder 3*
• +Patienten mit einer rezidivierenden HCV-Infektion nach einer Lebertransplantation † Daklinza + Sofosbuvir + Ribavirin für 12 Wochen
• +Patienten mit HCV Genotype 4
• +Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose (Child Pugh A) Daklinza + Peginterferon alfa + Ribavirin 24 Wochen Daklinza in Kombination mit 24-48 Wochen Peginterferon alfa und Ribavirin: Wenn der Patient keine nachweisbaren HCV-RNA-Titer sowohl in Woche 4 als auch in Woche 12 hat, sollten alle 3 Arzneimittel insgesamt 24 Wochen angewendet werden. Wenn der Patient keine nachweisbaren HCV-RNA-Titer erreicht, jedoch nicht in Woche 4 und in Woche 12, sollte Daklinza nach 24 Wochen abgesetzt werden, aber die Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin für eine Gesamtdauer von 48 Wochen weitergeführt werden.
• -Die Dosis von Ribavirin bei Anwendung in Kombination mit Daklinza ist abhängig vom Körpergewicht (1000 mg bei <75 kg bzw. 1200 mg bei ≥75 kg) und sollte in zwei Teildosen aufgeteilt werden (morgens und abends); Einnahme jeweils in Kombination mit einer Mahlzeit.
• +# Bitte beachten Sie auch den Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Lebererkrankung».
• +* Einschliesslich Patienten mit Koinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Zu Dosierungsempfehlungen zusammen mit antiviralen Arzneimitteln gegen HIV siehe Abschnitt «Interaktionen».
• +† Siehe auch Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit und Sicherheit».
• +§ Begrenzte Daten sind verfügbar für Patienten mit einer Zirrhose, mit Genotyp 3, welche mit Daklinza + Sofosbuvir + Ribavirin über 12 Wochen behandelt wurden, siehe auch Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit und Sicherheit».
• -Dosierungsanpassung, Unterbrechung und Abbruch der Behandlung
• -Eine Dosierungsanpassung von Daklinza zum Management von unerwünschten Wirkungen wird nicht empfohlen.
• -Wenn eine der Komponenten des Behandlungsschemas aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt werden muss, darf Daklinza nicht als Monotherapie oder allein in Kombination mit Ribavirin angewendet werden.
• -Wird Daklinza in Kombination mit Peginterferon alfa angewendet und eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung tritt auf, die möglicherweise im Zusammenhang mit diesem Arzneimittel steht, sollte die Peginterferon-alfa-Dosis reduziert oder Peginterferon alfa abgesetzt werden. Weitere Informationen zur Dosisreduktion und/oder zum Absetzen von Peginterferon alfa sind der Fachinformation zu entnehmen.
• +Ribavirin Dosierungsrichtlinien
• +Für Patienten mit HCV Genotyp 4, welche mit Daklinza + Peginterferon alfa und Ribavirin behandelt werden, ist die tägliche Dosis von Ribavirin abhängig vom Körpergewicht (1000 mg pro Tag bei <75 kg bzw. 1200 mg pro Tag bei ≥75 kg) und sollte in zwei Teildosen aufgeteilt werden (morgens und abends); Einnahme jeweils in Kombination mit einer Mahlzeit. Bitte beachten Sie auch die Fachinformation von Ribavirin.
• -Tabelle 2: Richtlinien zur Änderung der Ribavirin-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung mit Daklinza
• +Tabelle 2: Richtlinien zur Änderung der Ribavirin-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung mit Daklinza basierend auf den Hämoglobin-Werten und dem kardialen Status
• -Wenn die Anwendung von Ribavirin aufgrund der Laborwerte oder klinischer Manifestationen ausgesetzt worden ist, kann versucht werden, die Behandlung mit 600 mg Ribavirin pro Tag wieder aufzunehmen und die Dosis dann auf 800 mg pro Tag zu erhöhen. Es wird jedoch nicht empfohlen, die Ribavirin-Gabe wieder bis auf die ursprünglich verordnete Dosis (1'000 mg bis 1'200 mg täglich) zu erhöhen.
• +Wenn die Anwendung von Ribavirin aufgrund der Laborwerte oder klinischer Manifestationen ausgesetzt worden ist, kann versucht werden, die Behandlung mit 600 mg Ribavirin pro Tag wieder aufzunehmen und die Dosis dann auf 800 mg pro Tag zu erhöhen. Es wird jedoch nicht empfohlen, die Ribavirin-Gabe wieder bis auf die ursprünglich verordnete Dosis (1'000 mg bis 1'200 mg täglich) zu erhöhen. Für weitere Informationen konsultieren Sie bitte auch die Fachinformation von Ribavirin.
• +Bei Patienten mit einer Zirrhose oder Patienten, die nach einer Lebertransplantation ein Rezidiv der HCV-Infektion erlitten, liegt die empfohlene Dosis von Ribavirin bei 600 mg täglich mit einer Mahlzeit (siehe auch Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit und Sicherheit» – Studie ALLY1). Wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird, kann die Dosis schrittweise bis zu einem Maximum von 1'000-1'200 mg pro Tag erhöht werden (1'000 mg pro Tag bei Patienten <75 kg und 1'200 mg pro Tag bei Patienten ≥75 kg). Wenn die Anfangsdosis nicht gut vertragen wird, sollte die Dosis reduziert werden wie klinisch indiziert, basierend auf den Hämoglobin- und Kreatinin-Clearance-Werten (siehe Tabelle 3).
• +Tabelle 3: Dosierungsrichtlinien für Ribavirin bei Koadministration mit Daklinza-Regimen bei Patienten mit einer Zirrhose oder nach einer Lebertransplantation
• +Laborwerte/Klinische Kriterien Ribavirin Dosierungsrichtlinie
• +Hämoglobin
• +>12 g/dl 600 mg täglich
• +>10 bis ≤12 g/dl 400 mg täglich
• +>8,5 bis ≤10 g/dl 200 mg täglich
• +≤8,5 g/dl Absetzen von Ribavirin
• +Kreatinin Clearance
• +>50 ml/min entsprechend den oben in dieser Tabelle genannten Empfehlungen für Hämoglobin
• +>30 bis ≤50 ml/min 200 mg jeden zweiten Tag
• +≤30 ml/min oder Hämodialyse Absetzen von Ribavirin
• +
• +Dosierungsanpassung, Unterbrechung und Abbruch der Behandlung
• +Eine Dosierungsanpassung von Daklinza zum Management von unerwünschten Wirkungen wird nicht empfohlen.
• +Wenn eine der Komponenten des Behandlungsschemas aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt werden muss, darf Daklinza nicht als Monotherapie oder allein in Kombination mit Ribavirin angewendet werden.
• -Abbruch der Behandlung bei Patienten mit ungenügendem virologischen Ansprechen unter Therapie mit Daklinza, Peginterferon alfa und Ribavirin: Bei Patienten mit ungenügendem virologischen Ansprechen wird ein Abbruch der Behandlung empfohlen. Die Schwellenwerte der HCV RNA für das Absetzen der Behandlung sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• -Tabelle 3: Regeln betreffend Abbruch der Behandlung (Stopp-Regeln) von Daklinza in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei Patienten mit ungenügendem virologischen Ansprechen
• +Wird Daklinza in Kombination mit Peginterferon alfa angewendet und eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung tritt auf, die möglicherweise im Zusammenhang mit Peginterferon alfa steht, sollte die Peginterferon-alfa-Dosis reduziert oder Daklinza, Ribavirin und Peginterferon alfa abgesetzt werden. Weitere Informationen zur Dosisreduktion und/oder zum Absetzen von Peginterferon alfa sind der Fachinformation von Peginterferon alfa zu entnehmen.
• +Abbruch der Behandlung bei Patienten mit ungenügendem virologischen Ansprechen unter Therapie mit Daklinza, Peginterferon alfa und Ribavirin: Bei Patienten mit ungenügendem virologischen Ansprechen wird ein Abbruch der Behandlung empfohlen. Die Schwellenwerte der HCV RNA für das Absetzen der Behandlung sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• +Tabelle 4: Regeln betreffend Abbruch der Behandlung (Stopp-Regeln) von Daklinza in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei Patienten mit ungenügendem virologischen Ansprechen
• -Leberfunktionsstörung: Es liegen nicht genügend klinische Daten vor, um die Anwendung von Daklinza bei Patienten mit HCV Genotyp 1 und Zirrhose zu unterstützen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Bei Patienten mit HCV Genotyp 3 und kompensierter Zirrhose (Child Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Für Patienten mit moderater (Child-Pugh B, Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh C, Score ≥10) Leberfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit aus kontrollierten klinischen Studien vor (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
• -Konsultieren Sie die Fachinformation zu Peginterferon alfa und Ribavirin. Beide Arzneimittel sind bei Patienten mit nicht kompensierter Zirrhose (Child-Pugh-Klasse-B oder -C) kontraindiziert.
• +Leberfunktionsstörung: Keine Dosisanpassung von Daklinza erforderlich für Patienten mit HCV Genotyp 1 mit einer milden oder moderaten Leberfunktionsstörung (Child Pugh A oder B). Es liegen nicht genügend klinische Daten vor, um die Anwendung von Daklinza bei Patienten mit HCV Genotyp 1 und dekompensierter Zirrhose (Child Pugh C) zu unterstützen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Bei Patienten mit HCV Genotyp 3 und kompensierter Zirrhose (Child Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Für Patienten mit HCV Genotyp 3 und mit moderater (Child-Pugh B, Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh C, Score ≥10) Leberfunktionsstörung liegen nicht genügend klinische Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit aus kontrollierten klinischen Studien vor (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»). Es liegen nicht genügend klinische Daten vor, um die Anwendung von Daklinza bei Patienten mit HCV Genotyp 4 und dekompensierter Zirrhose (Child Pugh B und C) zu unterstützen.
• +Konsultieren Sie die Fachinformation zu Peginterferon alfa und Ribavirin. Peginterferon alfa ist bei Patienten mit nicht kompensierter Zirrhose (Child-Pugh-Klasse-B oder -C) kontraindiziert.
• -In einer klinischen Studie mit Daklinza und Sofosbuvir bei Patienten mit einer HCV Genotyp 3 Infektion, welche 12 Wochen ohne Ribavirin behandelt wurden, wurden geringere SVR-Raten bei Patienten mit kompensierter Zirrhose oder mit einem NS5A-Y93H Polymorphismus zu Behandlungsbeginn (Baseline) beobachtet als bei Patienten ohne Zirrhose oder NS5A-Y93H Polymorphismus (Baseline); siehe «Eigenschaften/Wirkungen».
• -Für HCV Genotyp 1b Patienten mit einem NS5A-Y93H Polymorphismus (Baseline), welche mit einer Kombination von Daklinza und Asunaprevir (ein in der Schweiz nicht zugelassener HCV Proteaseinhibitor) behandelt wurden, wurde ein vermindertes Potential für das Erreichen der SVR12 festgestellt. Bei Patienten mit einer HCV Genotyp 1 Infektion ohne Zirrhose, welche mit Daklinza und Sofosbuvir behandelt wurden, hatte das Vorhandensein eines NS5A Polymorphismus (Baseline), welcher mit einer geringeren Empfindlichkeit für Daclatasvir assoziiert ist, jedoch keinen Effekt auf die SVR-Raten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Resistenz in klinischen Studien»).
• +In einer klinischen Studie mit Daklinza und Sofosbuvir bei Patienten mit einer HCV Genotyp 3 Infektion, welche 12 Wochen ohne Ribavirin behandelt wurden, wurden geringere SVR-Raten bei Patienten mit kompensierter Zirrhose oder mit einem NS5A-Y93H Polymorphismus zu Behandlungsbeginn (Baseline) beobachtet als bei Patienten ohne Zirrhose oder ohne NS5A-Y93H Polymorphismus (Baseline); siehe «Eigenschaften/Wirkungen».
• +Für HCV Genotyp 1b Patienten mit einem NS5A-Y93H Polymorphismus (Baseline), welche mit einer Kombination von Daklinza und Asunaprevir (ein in der Schweiz nicht zugelassener HCV Proteaseinhibitor) behandelt wurden, wurde ein vermindertes Potential für das Erreichen der SVR12 festgestellt. Bei Patienten mit einer HCV Genotyp 1 Infektion, welche mit Daklinza und Sofosbuvir behandelt wurden, hatte das Vorhandensein eines NS5A Polymorphismus (Baseline), welcher mit einer geringeren Empfindlichkeit für Daclatasvir assoziiert ist, jedoch keinen bedeutenden Effekt auf die SVR-Raten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Resistenz in klinischen Studien»).
• -Es liegen nicht genug klinische Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor, um die Anwendung von Daklinza bei Patienten mit HCV Genotyp 1 und Zirrhose zu unterstützen (siehe «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»).
• +Es liegen nicht genug Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor, um die Anwendung von Daklinza bei Patienten mit Genotyp 1 und dekompensierter Zirrhose (Child Pugh C) und Patienten mit Genotyp 3 oder 4 und dekompensierter Zirrhose (Child Pugh B und C) zu unterstützen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»).
• +Die Wirksamkeit von Daklinza zur Behandlung der HCV-Infektion bei Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose wurde in der klinischen Studie ALLY-1 nachgewiesen (AI444215, Daklinza + Sofosbuvir + Ribavirin für 12 Wochen) und es wurden keine speziellen Sicherheitsprobleme beobachtet. Es wurden bei Patienten mit Child Pugh C jedoch geringere SVR-Raten beobachtet als bei Patienten mit Child-Pugh A oder B.
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir bei Patienten mit HCV Genotyp 1 oder 3 und in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei Patienten mit HCV Genotyp 4 sind nachgewiesen. Sicherheit und Wirksamkeit einer Anwendung von Daklinza zusammen mit anderen antiviralen Arzneimitteln wurden nicht nachgewiesen und daher kann eine entsprechende Anwendung nicht empfohlen werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin bei Patienten mit HCV Genotyp 1 oder 3 und in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei Patienten mit HCV Genotyp 4 sind nachgewiesen. Sicherheit und Wirksamkeit einer Anwendung von Daklinza zusammen mit anderen antiviralen Arzneimitteln gegen HCV wurden nicht nachgewiesen und daher kann eine entsprechende Anwendung nicht empfohlen werden.
• -Patienten mit Organtransplantaten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daklinza zur Behandlung der HCV-Infektion bei Patienten vor, während oder nach einer Leber- oder einer anderen Organtransplantation wurde nicht nachgewiesen, es liegen keine Daten vor.
• -Koinfektion mit HCV/HIV und HCV/HBV
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daklinza zur Behandlung der HCV-Infektion bei Patienten mit einer HIV- oder HBV-Koinfektion wurde nicht nachgewiesen, es liegen keine Daten vor (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus»).
• +Koinfektion mit HCV/HBV
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daklinza zur Behandlung der HCV-Infektion bei Patienten mit einer HBV-Koinfektion wurde nicht nachgewiesen, es liegen keine Daten vor. (Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus»).
• -Starke oder moderate Induktoren von CYP 3A4 und P-gp können die Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Daclatasvir vermindern. Die Koadministration mit starken Induktoren von CYP 3A4 und P-gp ist kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»). Die Koadministration von Daklinza mit moderaten Induktoren von CYP 3A4 und P-gp sollte vermieden werden. Im Falle moderater Induktoren, für welche der Effekt auf Daklinza in einer Studie untersucht wurde, wird eine Dosisanpassung von Daklinza empfohlen (siehe nachstehend «Tabellarische Übersicht zu den Interaktionen zwischen Daklinza und anderen Arzneimitteln»).
• +Starke oder moderate Induktoren von CYP 3A4 und P-gp können die Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Daclatasvir vermindern. Die Koadministration mit starken Induktoren von CYP 3A4 und P-gp ist kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»). Bei Koadministration von Daklinza mit moderaten Induktoren von CYP 3A4 und P-gp wird eine Dosisanpassung von Daklinza empfohlen. (siehe nachstehend «Tabellarische Übersicht zu den Interaktionen zwischen Daklinza und anderen Arzneimitteln»).
• -Patienten, welche mit einem Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden: Da sich unter Behandlung mit Daklinza die Leberfunktion verändern kann, wird empfohlen, den INR-Wert (International Normalized Ratio Value) engmaschig zu überwachen.
• +Patienten, welche mit einem Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden:
• +Da sich unter Behandlung mit Daklinza die Leberfunktion verändern kann, wird empfohlen, den INR-Wert (International Normalized Ratio Value) engmaschig zu überwachen.
• -Tabelle 4 enthält Informationen aus Interaktionsstudien mit Daclatasvir, inkl. klinischer Empfehlungen bei nachgewiesenen oder möglicherweise relevanten Arzneimittel-Interaktionen (es sind nicht alle Interaktionen in der Tabelle enthalten). Eine klinisch relevante Konzentrationserhöhung ist mit «↑» dargestellt und eine klinisch relevante Reduktion mit «↓». Eine klinisch irrelevante Veränderung ist mit «↔» bezeichnet. Soweit vorhanden, sind die Quotienten der geometrischen Mittel mit dem 90%-Konfidenzintervall in Klammern angegeben.
• +Tabelle 5 enthält Informationen aus Interaktionsstudien mit Daclatasvir, inkl. klinischer Empfehlungen bei nachgewiesenen oder möglicherweise relevanten Arzneimittel-Interaktionen (es sind nicht alle Interaktionen in der Tabelle enthalten). Eine klinisch relevante Konzentrationserhöhung ist mit «↑» dargestellt und eine klinisch relevante Reduktion mit «↓». Eine klinisch irrelevante Veränderung ist mit «↔» bezeichnet. Soweit vorhanden, sind die Quotienten der geometrischen Mittel mit dem 90%-Konfidenzintervall in Klammern angegeben.
• -Tabelle 4: Zusammenfassung der Interaktionen zwischen Daklinza und anderen Arzneimitteln
• +Tabelle 5: Zusammenfassung der Interaktionen zwischen Daklinza und anderen Arzneimitteln
• -Boceprevir Interaktion nicht untersucht. zu erwarten, da Boceprevir CYP 3A4 inhibiert: ↑ Daclatasvir Daklinza soll aufgrund fehlender Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit nicht in Kombination mit Boceprevir angewendet werden.
• -Simeprevir 150 mg 1× tägl. (Daclatasvir 60 mg 1× tägl.) ↑ Daclatasvir AUC: 1,96 (1,84; 2,10) Cmax: 1,50 (1,39; 1,62) Cmin: 2,68 (2,42; 2,98) ↑ Simeprevir AUC: 1,44 (1,32; 1,56) Cmax: 1,39 (1,27; 1,52) Cmin: 1,49 (1,33; 1,67) Wahrscheinlicher Mechanismus: Inhibition von CYP 3A4 und P-gp (geringfügig) durch Simeprevir und BCRP-Inhibition durch Daclatasvir; eine Inhibition von P-gp und OATP 1B1 durch Daclatasvir kann auch mitwirken. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist nicht vollständig bekannt. In derzeit laufenden Studien wird eine passende Dosis von Daclatasvir gesucht. Bei Patienten mit chronischer HCV Infektion, welche Daklinza 30 mg einmal täglich mit Simeprevir erhielten, waren die Daclatasvir-Plasmakonzentrationen tiefer als bei denjenigen Patienten mit einer Dosis von 60 mg einmal täglich ohne Koadministration von Simeprevir.
• -Telaprevir 500 mg alle 12 h (Daclatasvir 20 mg 1× tägl.) ↑ Daclatasvir AUC: 2,32 (2,06; 2,62) Cmax: 1,46 (1,28; 1,66) ↔ Telaprevir AUC: 0,94 (0,84; 1,04) Cmax: 1,01 (0,89; 1,14) Daklinza soll aufgrund fehlender Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit nicht in Kombination mit Telaprevir angewendet werden.
• -Telaprevir 750 mg alle 8 h (Daclatasvir 20 mg 1× tägl.) ↑ Daclatasvir AUC: 2,15 (1,87; 2,48) Cmax: 1,22 (1,04; 1,44) ↔ Telaprevir AUC: 0,99 (0,95; 1,03) Cmax: 1,02 (0,95; 1,09) CYP 3A4-Inhibition durch Telaprevir.
• +Boceprevir# Interaktion nicht untersucht. zu erwarten, da Boceprevir CYP 3A4 inhibiert: ↑ Daclatasvir Daklinza soll aufgrund fehlender Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit nicht in Kombination mit Boceprevir angewendet werden.
• +Simeprevir 150 mg 1× tägl. (Daclatasvir 60 mg 1× tägl.) ↑ Daclatasvir AUC: 1,96 (1,84; 2,10) Cmax: 1,50 (1,39; 1,62) Cmin: 2,68 (2,42; 2,98) ↑ Simeprevir AUC: 1,44 (1,32; 1,56) Cmax: 1,39 (1,27; 1,52) Cmin: 1,49 (1,33; 1,67) Wahrscheinlicher Mechanismus: Inhibition von CYP 3A4 und P-gp (geringfügig) durch Simeprevir und BCRP-Inhibition durch Daclatasvir; eine Inhibition von P-gp und OATP 1B1 durch Daclatasvir kann auch mitwirken. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist nicht vollständig bekannt. In derzeit laufenden Studien wird eine passende Dosis von Daclatasvir gesucht. Bei Patienten mit chronischer HCV Infektion, welche Daklinza 30 mg einmal täglich mit Simeprevir erhielten, waren die Daclatasvir-Plasmakonzentrationen tiefer als bei denjenigen Patienten mit einer Dosis von 60 mg einmal täglich ohne Koadministration von Simeprevir.
• +Telaprevir# 500 mg alle 12 h (Daclatasvir 20 mg 1× tägl.) Telaprevir# 750 mg alle 8 h (Daclatasvir 20 mg 1× tägl.) ↑ Daclatasvir AUC: 2,32 (2,06; 2,62) Cmax: 1,46 (1,28; 1,66) ↔ Telaprevir AUC: 0,94 (0,84; 1,04) Cmax: 1,01 (0,89; 1,14) ↑ Daclatasvir AUC: 2,15 (1,87; 2,48) Cmax: 1,22 (1,04; 1,44) ↔ Telaprevir AUC: 0,99 (0,95; 1,03) Cmax: 1,02 (0,95; 1,09) CYP 3A4-Inhibition durch Telaprevir. Daklinza soll aufgrund fehlender Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit nicht in Kombination mit Telaprevir angewendet werden.
• -Peginterferon alfa 180 µg 1× wöchentlich + Ribavirin 1000 mg oder 1200 mg/Tag in 2 geteilten Dosen (Daclatasvir 60 mg 1× tägl.) Die Studie wurde bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion durchgeführt. ↔ Daclatasvir AUC: ↔ * Cmax: ↔ * Cmin: ↔ * ↔ Peginterferon alfa Cmin: ↔ * ↔ Ribavirin AUC: 0,94 (0,80; 1,11) Cmax: 0,94 (0,79; 1,11) Cmin: 0,98 (0,82; 1,17) * Die PK-Parameter von Daclatasvir, welches in dieser Studie in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin angewendet wurde, waren ähnlich wie die Parameter in einer Studie, in der HCV-infizierte Patienten eine 14-tägige Monotherapie mit Daclatasvir erhielten. Die PK-Talspiegel von Peginterferon alfa waren bei Patienten unter Behandlung mit Peginterferon alfa, Ribavirin und Daclatasvir ähnlich wie bei Patienten, die Peginterferon alfa, Ribavirin und Placebo erhielten. Keine Dosisanpassung von Daklinza, Peginterferon alfa oder Ribavirin erforderlich.
• +Peginterferon alfa 180 µg 1× wöchentlich + Ribavirin 1000 mg oder 1200 mg/Tag in 2 geteilten Dosen (Daclatasvir 60 mg 1× tägl.) Die Studie wurde bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion durchgeführt. ↔ Daclatasvir AUC: ↔ * Cmax: ↔ * Cmin: ↔ * ↔ Peginterferon alfa Cmin: ↔ * ↔ Ribavirin AUC: 0,94 (0,80; 1,11) Cmax: 0,94 (0,79; 1,11) Cmin: 0,98 (0,82; 1,17) * Die PK-Parameter von Daclatasvir, welches in dieser Studie in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin angewendet wurde, waren ähnlich wie die Parameter in einer Studie, in der HCV-infizierte Patienten eine 14-tägige Monotherapie mit Daclatasvir erhielten. Die PK-Talspiegel von Peginterferon alfa waren bei Patienten unter Behandlung mit Peginterferon alfa, Ribavirin und Daclatasvir ähnlich wie bei Patienten, die Peginterferon alfa, Ribavirin und Placebo erhielten. Keine Dosisanpassung von Daklinza, Peginterferon alfa oder Ribavirin erforderlich.
• -Atazanavir 300 mg/ Ritonavir 100 mg 1× tägl. (Daclatasvir 20 mg 1× tägl.) ↑ Daclatasvir AUC*: 2,10 (1,95; 2,26) Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47) Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11) Inhibition von CYP 3A4 durch Ritonavir. Inhibition von CYP 3A4 durch Atazanavir. * Resultate sind auf die Dosis von 60 mg normiert Auf der Grundlage dieser PK Daten wird eine Dosisreduktion von Daklinza auf 30 mg 1× tägl. empfohlen, wenn Daklinza in Kombination mit Atazanavir/Ritonavir angewendet wird. Klinische Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten für HCV/HIV-Koinfizierte fehlen allerdings bisher.
• -Darunavir/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir andere mit Ritonavir geboostete oder ungeboostete Protease-Inhibitoren Interaktion nicht untersucht. zu erwarten, da Ritonavir und die Proteaseinhibitoren CYP 3A4 inhibieren: ↑ Daclatasvir Aufgrund ungenügender Daten wird die Koadministration von Daklinza und Darunavir, Lopinavir oder anderen, nicht untersuchten, mit Ritonavir geboosteten oder ungeboosteten Proteaseinhibitoren nicht empfohlen.
• +Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg 1× tägl. (Daclatasvir 20 mg 1× tägl.) ↑ Daclatasvir AUC*: 2,10 (1,95; 2,26) Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47) Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11) Inhibition von CYP 3A4 durch Ritonavir. Inhibition von CYP 3A4 durch Atazanavir. * Resultate sind auf die Dosis von 60 mg normiert. Bei Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir oder mit einem anderen starken CYP 3A4 Inhibitor sollte die Daklinza-Dosis auf 30 mg 1× tägl. reduziert werden.
• +Atazanavir/Cobicistat Interaktion nicht untersucht. zu erwarten, da Cobicistat CYP 3A4 inhibiert: ↑ Daclatasvir Es kann keine gesicherte Dosisempfehlung gegeben werden. Bei Koadministration mit Cobicistat oder mit einem anderen starken CYP 3A4 Inhibitor sollte eine Reduktion der Daklinza-Dosis auf 30 mg 1× tägl. erwogen werden.
• +Darunavir 800 mg/Ritonavir 100 mg 1× tägl. (Daclatasvir 30 mg 1× tägl.) Darunavir 600 mg Ritonavir 100 mg 2× tägl. (Daclatasvir 30 mg 1× tägl.) ↔ Daclatasvir AUC§: 1,41 (1,32; 1,50) Cmax§: 0,77 (0,70; 0,85) ↔ Darunavir AUC: 0,90 (0,73; 1,11) Cmax: 0,97 (0,80; 1,17) Cmin: 0,98 (0,67; 1,44) § Resultate sind auf die Dosis von 60 mg normiert. Eine Dosis-Anpassung ist weder von Daklinza 60 mg 1× täglich noch von Darunavir/Ritonavir erforderlich.
• +Darunavir/Cobicistat Interaktion nicht untersucht. zu erwarten ↑ Daclatasvir, da Cobicistat CYP 3A4 inhibiert Es kann keine gesicherte Dosisempfehlung gegeben werden.
• +Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mg 2× tägl. (Daclatasvir 30 mg 1× tägl.) ↔ Daclatasvir AUC§: 1,15 (1,07; 1,24) Cmax§: 0,67 (0,61; 0,74) ↔ Lopinavir AUC: 1,15 (0,77; 1,72) Cmax: 1,22 (1,06; 1,41) Cmin: 1,54 (0,46; 5,07) § Resultate sind auf die Dosis von 60 mg normiert. * der Effekt von 60 mg Daclatasvir auf Lopinavir könnte höher sein. Eine Dosis-Anpassung ist weder von Daklinza 60 mg 1× täglich noch von Lopinavir/Ritonavir erforderlich.
• +Andere mit Ritonavir geboostete oder ungeboostete Protease-Inhibitoren Interaktion nicht untersucht. zu erwarten, da Ritonavir und die Proteaseinhibitoren CYP 3A4 inhibieren: ↑ Daclatasvir Aufgrund ungenügender Daten wird die Koadministration von Daklinza und anderen, nicht untersuchten, mit Ritonavir geboosteten oder ungeboosteten Proteaseinhibitoren nicht empfohlen.
• -Tenofovir Disoproxilfumarat 300 mg 1× tägl. (Daclatasvir 60 mg 1× tägl.) ↔ Daclatasvir AUC: 1,10 (1,01; 1,21) Cmax: 1,06 (0,98; 1,15) Cmin: 1,15 (1,02; 1,30) ↔ Tenofovir AUC: 1,10 (1,05; 1,15) Cmax: 0,95 (0,89; 1,02) Cmin: 1,17 (1,10; 1,24) Keine Dosisanpassung von Daklinza oder Tenofovir erforderlich.
• +Tenofovir Disoproxil- fumarat 300 mg 1× tägl. (Daclatasvir 60 mg 1× tägl.) ↔ Daclatasvir AUC: 1,10 (1,01; 1,21) Cmax: 1,06 (0,98; 1,15) Cmin: 1,15 (1,02; 1,30) ↔ Tenofovir AUC: 1,10 (1,05; 1,15) Cmax: 0,95 (0,89; 1,02) Cmin: 1,17 (1,10; 1,24) Keine Dosisanpassung von Daklinza oder Tenofovir erforderlich.
• -Efavirenz 600 mg 1× tägl. (Daclatasvir 120 mg 1× tägl.) ↓ Daclatasvir AUC*: 0,68 (0,60; 0,78) Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92) Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50) CYP 3A4-Induktion durch Efavirenz. * Resultate sind auf die Dosis von 60 mg normiert Die Dosis von Daklinza sollte auf 90 mg 1× tägl. erhöht werden, wenn Daklinza in Kombination mit Efavirenz angwendet wird.
• -Etravirin Nevirapin Interaktion nicht untersucht. zu erwarten, da Etravirin oder Nevirapin CYP 3A4 induzieren: ↓ Daclatasvir Aufgrund ungenügender Daten wird die Koadministration von Daklinza und Etravirin oder Nevirapin nicht empfohlen.
• +Efavirenz 600 mg 1× tägl. (Daclatasvir 120 mg 1× tägl.) ↓ Daclatasvir AUC*: 0,68 (0,60; 0,78) Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92) Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50) CYP 3A4-Induktion durch Efavirenz. * Resultate sind auf die Dosis von 60 mg normiert. Die Dosis von Daklinza sollte auf 90 mg 1× tägl. erhöht werden, wenn Daklinza in Kombination mit Efavirenz angewendet wird.
• +Nevirapin (Daclatasvir 90 mg 1× tägl.) Interaktion nicht untersucht. zu erwarten aufgrund der CYP 3A4 Induktion durch Nevirapin: ↓ Daclatasvir Die Dosis von Daklinza sollte auf 90 mg 1× tägl. erhöht werden, wenn Daklinza in Kombination mit Nevirapin angewendet wird.
• +Etravirin Interaktion nicht untersucht. zu erwarten, da Etravirin CYP 3A4 induziert: ↓ Daclatasvir Aufgrund ungenügender Daten wird die Koadministration von Daklinza und Etravirin nicht empfohlen.
• -Raltegravir Dolutegravir Interaktion nicht untersucht. zu erwarten: ↔ Daclatasvir ↔ Integrase-Inhibitor Vermutlich keine Dosisanpassung von Daklinza oder dem Integrase-Inhibitor erforderlich.
• +Raltegravir Interaktion nicht untersucht. zu erwarten: ↔ Daclatasvir ↔ Integrase-Inhibitor Vermutlich keine Dosisanpassung von Daklinza oder Raltegravir erforderlich.
• +Dolutegravir ↔ Daclatasvir AUC: 0,98 (0,83; 1,15) Cmax: 1,03 (0,84; 1,25) Cmin: 1,06 (0,88; 1,29) ↑ Dolutegravir AUC: 1,33 (1,11; 1,59) Cmax: 1,29 (1,07; 1,57) Cmin: 1,45 (1,25; 1,68) Inhibition von P-gp und BCRP durch Daclatasvir Keine Dosisanpassung von Daklinza oder Dolutegravir erforderlich.
• +Stribild® (Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil- fumarat) Interaktion nicht untersucht. zu erwarten, da Cobicistat CYP 3A4 inhibiert: ↑ Daclatasvir Es kann keine gesicherte Dosisempfehlung gegeben werden. Bei Koadministration mit Cobicistat oder mit einem anderen starken CYP 3A4 Inhibitor sollte eine Reduktion der Daklinza-Dosis auf 30 mg 1× tägl. erwogen werden.
• -Enfuvirtid Interaktion nicht untersucht. zu erwarten: ↔ Daclatasvir ↔ Enfuvirtid Vermutlich keine Dosisanpassung von Daklinza oder Enfuvirtid erforderlich.
• +Enfuvirtid Interaktion nicht untersucht. zu erwarten: ↔ Daclatasvir ↔ Enfuvirtid Vermutlich keine Dosisanpassung von Daklinza oder Enfuvirtid erforderlich.
• -Pharmakokinetische Enhancer
• -Behandlungsschema mit Cobicistat Interaktion nicht untersucht. zu erwarten, da Cobicistat CYP 3A4 inhibiert: ↑ Daclatasvir Aufgrund ungenügender Daten wird die Koadministration von Daklinza und Cobicistat nicht empfohlen.
• -Famotidin 40 mg Einzeldosis (Daclatasvir 60 mg Einzeldosis) ↔ Daclatasvir AUC: 0,82 (0,70; 0,96) Cmax: 0,56 (0,46; 0,67) C24h: 0,89 (0,75; 1,06) Erhöhung des gastrischen pH. Keine Dosisanpassung von Daklinza erforderlich.
• +Famotidin# 40 mg Einzeldosis (Daclatasvir 60 mg Einzeldosis) ↔ Daclatasvir AUC: 0,82 (0,70; 0,96) Cmax: 0,56 (0,46; 0,67) C24h: 0,89 (0,75; 1,06) Erhöhung des gastrischen pH. Keine Dosisanpassung von Daklinza erforderlich.
• -Azithromycin Ciprofloxacin Interaktion nicht untersucht. zu erwarten: ↔ Daclatasvir ↔ Azithromycin ↔ Ciprofloxacin Vermutlich keine Dosisanpassung von Daklinza, Azithromycin oder Ciprofloxacin erforderlich.
• +Azithromycin Ciprofloxacin Interaktion nicht untersucht. zu erwarten: ↔ Daclatasvir ↔ Azithromycin ↔ Ciprofloxacin Vermutlich keine Dosisanpassung von Daklinza, Azithromycin oder Ciprofloxacin erforderlich.
• -Warfarin Coumarin-Derivate / Vitamin-K-Antagonisten Interaktion nicht untersucht. zu erwarten: ↔ Daclatasvir ↔ Warfarin Vermutlich keine Dosisanpassung von Daklinza oder Warfarin erforderlich. Bei Anwendung von Daklinza in Kombination mit einem Vitamin-K-Antagonisten wird empfohlen, den INR-Wert engmaschig zu überwachen, da sich die Leberfunktion unter Behandlung mit Daklinza verändern kann.
• +Warfarin# Coumarin-Derivate/Vitamin-K-Antagonisten Interaktion nicht untersucht. zu erwarten: ↔ Daclatasvir ↔ Warfarin Vermutlich keine Dosisanpassung von Daklinza oder Warfarin erforderlich. Bei Anwendung von Daklinza in Kombination mit einem Vitamin-K-Antagonisten wird empfohlen, den INR-Wert engmaschig zu überwachen, da sich die Leberfunktion unter Behandlung mit Daklinza verändern kann.
• -Escitalopram 10 mg 1× tägl. (Daclatasvir 60 mg 1× tägl.) ↔ Daclatasvir AUC: 1,12 (1,01; 1,26) Cmax: 1,14 (0,98; 1,32) Cmin: 1,23 (1,09; 1,38) ↔ Escitalopram AUC: 1,05 (1,02; 1,08) Cmax: 1,00 (0,92; 1,08) Cmin: 1,10 (1,04; 1,16) Keine Dosisanpassung von Daklinza oder Escitalopram erforderlich.
• +Escitalopram 10 mg 1× tägl. (Daclatasvir 60 mg 1× tägl.) ↔ Daclatasvir AUC: 1,12 (1,01; 1,26) Cmax: 1,14 (0,98; 1,32) Cmin: 1,23 (1,09; 1,38) ↔ Escitalopram AUC: 1,05 (1,02; 1,08) Cmax: 1,00 (0,92; 1,08) Cmin: 1,10 (1,04; 1,16) Keine Dosisanpassung von Daklinza oder Escitalopram erforderlich.
• -Ketoconazol 400 mg 1× tägl. (Daclatasvir 10 mg Einzeldosis) ↑ Daclatasvir AUC: 3,00 (2,62; 3,44) Cmax: 1,57 (1,31; 1,88) CYP 3A4-Inhibition durch Ketoconazol. Auf der Grundlage dieser PK Daten erscheint eine Dosisreduktion von Daklinza auf 30 mg 1× tägl. angebracht, wenn Daklinza in Kombination mit Ketoconazol angewendet wird. Mit der 30 mg-Dosis liegen allerdings weder PK Daten noch klinische Daten vor.
• +Ketoconazol 400 mg 1× tägl. (Daclatasvir 10 mg Einzeldosis) ↑ Daclatasvir AUC: 3,00 (2,62; 3,44) Cmax: 1,57 (1,31; 1,88) CYP 3A4-Inhibition durch Ketoconazol. Auf der Grundlage dieser PK Daten erscheint eine Dosisreduktion von Daklinza auf 30 mg 1× tägl. angebracht, wenn Daklinza in Kombination mit Ketoconazol angewendet wird. Mit der 30 mg-Dosis liegen allerdings weder PK Daten noch klinische Daten vor.
• -Ethinylestradiol 35 µg 1× tägl. während 21 Tagen + Norgestimat (0,180 mg 1× tägl. während 7 Tagen, dann 0,215 mg 1× tägl. während 7 Tagen, dann 0,250 mg 1× tägl. während 7 Tagen (Daclatasvir 60 mg 1× tägl.) ↔ Ethinylestradiol AUC: 1,01 (0,95; 1,07) Cmax: 1,11 (1,02; 1,20) ↔ Norelgestromin AUC: 1,12 (1,06; 1,17) Cmax: 1,06 (0,99; 1,14) ↔ Norgestrel AUC: 1,12 (1,02; 1,23) Cmax: 1,07 (0,99; 1,16) Mit Daklinza wird die Anwendung eines oralen Kontrazeptivums mit Ethinylestradiol (35 µg) und Norgestimat (0,180 mg; 0,215 mg; 0,250 mg) empfohlen. Andere orale Kontrazeptiva wurden nicht getestet.
• +Ethinylestradiol 35 µg 1× tägl. während 21 Tagen + Norgestimat# (0,180 mg 1× tägl. während 7 Tagen, dann 0,215 mg 1× tägl. während 7 Tagen, dann 0,250 mg 1× tägl. während 7 Tagen (Daclatasvir 60 mg 1× tägl.) ↔ Ethinylestradiol AUC: 1,01 (0,95; 1,07) Cmax: 1,11 (1,02; 1,20) ↔ Norelgestromin AUC: 1,12 (1,06; 1,17) Cmax: 1,06 (0,99; 1,14) ↔ Norgestrel AUC: 1,12 (1,02; 1,23) Cmax: 1,07 (0,99; 1,16) Keine Dosisanpassung von Daklinza bei der Anwendung eines oralen Kontrazeptivums mit folgenden Bestandteilen: Ethinylestradiol (35 µg) und Norgestimat (0,180 mg; 0,215 mg; 0,250 mg) erforderlich. Andere orale Kontrazeptiva wurden nicht getestet.
• -Ciclosporin 400 mg Einzeldosis (Daclatasvir 60 mg 1× tägl.) ↔ Daclatasvir AUC: 1,40 (1,29; 1,53) Cmax: 1,04 (0,94; 1,15) Cmin: 1,56 (1,41; 1,71 ↔ Ciclosporin AUC: 1,03 (0,97; 1,09) Cmax: 0,96 (0,91; 1,02) Keine Dosisanpassung beider Arzneimittel erforderlich, wenn Daklinza in Kombination mit Ciclosporin oder Tacrolimus verabreicht wird. Eine Überwachung der Konzentrationen der Immunsuppressiva im Blut wird dennoch empfohlen.
• +Ciclosporin 400 mg Einzeldosis (Daclatasvir 60 mg 1× tägl.) ↔ Daclatasvir AUC: 1,40 (1,29; 1,53) Cmax: 1,04 (0,94; 1,15) Cmin: 1,56 (1,41; 1,71) ↔ Ciclosporin AUC: 1,03 (0,97; 1,09) Cmax: 0,96 (0,91; 1,02) Keine Dosisanpassung beider Arzneimittel erforderlich, wenn Daklinza in Kombination mit Ciclosporin oder Tacrolimus verabreicht wird. Eine Überwachung der Konzentrationen der Immunsuppressiva im Blut wird dennoch empfohlen.
• -Sirolimus Mycophenolat Mofetil Interaktion nicht untersucht. zu erwarten: ↔ Daclatasvir ↔ Immunsuppressivum Vermutlich keine Dosisanpassung beider Arzneimittel erforderlich, wenn Daklinza in Kombination mit Sirolimus oder Mycophenolat Mofetil verabreicht wird. Eine Überwachung der Konzentrationen der Immunsuppressiva im Blut ist erforderlich.
• +Sirolimus Mycophenolat Mofetil Interaktion nicht untersucht. zu erwarten: ↔ Daclatasvir ↔ Immunsuppressivum Vermutlich keine Dosisanpassung beider Arzneimittel erforderlich, wenn Daklinza in Kombination mit Sirolimus oder Mycophenolat Mofetil verabreicht wird. Eine Überwachung der Konzentrationen der Immunsuppressiva im Blut ist erforderlich.
• -Buprenorphin/Naloxon 8 mg/2 mg bis 24 mg/6 mg 1× tägl. individualisierte Dosis * (Daclatasvir 60 mg 1× tägl.) * untersucht in opioid-abhängigen Erwachsenen unter stabiler Erhaltungstherapie mit Buprenorphin/Naloxon ↔ Daclatasvir AUC: ↔ * Cmax: ↔ * Cmin: ↔ * ↔ Buprenorphin AUC: 1,31 (1,15; 1,48) Cmax: 1,30 (1,03; 1,64) Cmin: 1,20 (1,15; 1,48) ↔ Norbuprenorphin AUC: 1,62 (1,33; 1,96) Cmax: 1,65 (1,38; 1,99) Cmin: 1,46 (1,16; 1,83) * im Vergleich zu historischen Daten Eine Dosisanpassung von Daklinza oder Buprenorphin erscheint auf der Grundlage dieser PK Daten nicht erforderlich. Eine klinische Überwachung der Patienten wird empfohlen.
• +Buprenorphin/Naloxon 8 mg/2 mg bis 24 mg/6 mg 1× tägl. individualisierte Dosis* (Daclatasvir 60 mg 1× tägl.) * untersucht in opioid-abhängigen Erwachsenen unter stabiler Erhaltungstherapie mit Buprenorphin/Naloxon ↔ Daclatasvir AUC: ↔ * Cmax: ↔ * Cmin: ↔ * ↔ Buprenorphin AUC: 1,31 (1,15; 1,48) Cmax: 1,30 (1,03; 1,64) Cmin: 1,20 (1,15; 1,48) ↔ Norbuprenorphin AUC: 1,62 (1,33; 1,96) Cmax: 1,65 (1,38; 1,99) Cmin: 1,46 (1,16; 1,83) * im Vergleich zu historischen Daten Eine Dosisanpassung von Daklinza oder Buprenorphin erscheint auf der Grundlage dieser PK Daten nicht erforderlich. Eine klinische Überwachung der Patienten wird empfohlen.
• -Triazolam Alprazolam Interaktion nicht untersucht. zu erwarten: ↔ Triazolam ↔ Alprazolam
• -#in der Schweiz nicht zugelassen
• -
• +Triazolam Alprazolam Interaktion nicht untersucht. zu erwarten: ↔ Triazolam ↔ Alprazolam
• -Es ist keine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik beider Arzneimittel zu erwarten, wenn Daklinza in Kombination mit den folgenden Arzneimitteln angewendet wird: ·PDE-5-Inhibitoren ·ACE-Inhibitoren (z.B. Enalapril) ·Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Losartan, Irbesartan, Olmesartan, Candesartan, Valsartan) ·Antacida
• +Es ist keine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik beider Arzneimittel zu erwarten, wenn Daklinza in Kombination mit den folgenden Arzneimitteln angewendet wird: ·PDE-5-Inhibitoren ·ACE-Inhibitoren (z.B. Enalapril) ·Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Losartan, Irbesartan, Olmesartan, Candesartan, Valsartan) ·Disopyramid#, Propafenon, Flecainid, Mexilitin#, Quinidin# ·Antacida
• +# in der Schweiz nicht zugelassen
• +
• -Das Sicherheitsprofil von Daclatasvir basiert insgesamt auf Daten von 950 Patienten mit chronischer HCV-Infektion, die 60 mg Daklinza 1× täglich, entweder in Kombination mit Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin (n = 363, gepoolte Daten) oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin (n = 587, gepoolte Daten) in insgesamt 9 klinischen Studien erhielten.
• -Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen (Häufigkeit ≥10%) waren: Ermüdung (23%), Kopfschmerzen (17%) und Übelkeit (12%).
• -Es wurde nicht über unerwünschte Wirkungen Grad 3 oder 4 berichtet.
• -Zwei Patienten brachen die Behandlung aufgrund unerwünschter Wirkungen ab; diese Fälle wurden als nicht mit der Studientherapie zusammenhängend beurteilt.
• -In klinischen Studien, in welchen Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir verabreicht wurde (mit oder ohne Ribavirin), hatte ein mit Ribavirin behandelter Patient einen Hämoglobin-Abfall Grad 3.
• -
• +Das Sicherheitsprofil von Daclatasvir basiert insgesamt auf Daten von 2215 Patienten mit chronischer HCV-Infektion, die 60 mg Daklinza 1× täglich, entweder in Kombination mit Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin (n = 679, gepoolte Daten) oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin (n = 1536, gepoolte Daten) in insgesamt 14 klinischen Studien erhielten.
• +Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir (mit oder ohne Ribavirin)
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen (Häufigkeit ≥10%) waren: Ermüdung (19%), Kopfschmerzen (15%) und Übelkeit (11%).
• +Über unerwünschte Wirkungen Grad 3 wurde bei weniger als 1% der Patienten berichtet und keine Patienten hatten eine unerwünschte Wirkung Grad 4. Vier Patienten brachen die Daklinza-Behandlung aufgrund unerwünschter Wirkungen ab; nur einer dieser Fälle wurde als mit der Studientherapie zusammenhängend beurteilt.
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen (Häufigkeit ≥10%) waren: Ermüdung (38%), Kopfschmerzen (33%), Pruritus (31%), Schlaflosigkeit (25%), grippeähnliche Erkrankung (25%), trockene Haut (22%), Übelkeit (22%), verminderter Appetit (21%), Alopezie (20%), Ausschlag (19%), Asthenie (19%), Reizbarkeit (18%), Myalgie (18%), Anämie (16%), Pyrexie (15%), Husten (14%), Dyspnoe (14%), Neutropenie (13%), Diarrhöe (12%), Arthralgie (12%).
• -Die häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen mit mindestens Schweregrad 3 oder höher (Häufigkeit ≥1%) waren: Neutropenie, Anämie und Lymphopenie.
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen (Häufigkeit ≥10%) waren: Ermüdung (37%), Kopfschmerzen (28%), Pruritus (23%), Schlaflosigkeit (20%), grippeähnliche Erkrankung (22%), trockene Haut (18%), Übelkeit (20%), verminderter Appetit (18%), Alopezie (17%), Ausschlag (19%), Asthenie (20%), Reizbarkeit (13%), Myalgie (14%), Anämie (22%), Pyrexie (15%), Husten (11%), Dyspnoe (10%), Neutropenie (20%), Diarrhöe (11%), Arthralgie (10%).
• +Die häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen mit mindestens Schweregrad 3 oder höher (Häufigkeit ≥1%) waren: Neutropenie, Anämie, Lymphopenie und Thrombozytopenie.
• -Nachstehend sind die unerwünschten Wirkungen von zwei klinischen Studien mit Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir (AI444040 und ALLY-3, n = 363) aufgelistet (gepoolte Daten). In der Studie AI444040 (n = 211) erhielten 43% der Patienten (n = 90) Ribavirin zusätzlich zu Daklinza und Sofosbuvir. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt und wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10) und häufig (≥1/100-<1/10). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmenden Schweregrades angegeben.
• -Blut und Lymphsystem
• -Häufig: Anämie (in der Ribavirin-freien Behandlungsgruppe nicht beobachtet).
• +Unerwünschte Wirkungen sind in Tabelle 6 nach Behandlungsregime, Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmenden Schweregrades angegeben.
• +Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien
• +Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung
• +Häufigkeit Daklinza + Sofosbuvir + Ribavirin N=203 Daklinza + Sofosbuvir N=476
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig Anämie (17%)
• -Häufig: verminderter Appetit.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Depression, Schlaflosigkeit.
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (17%).
• -Häufig: Schwindelgefühl, Migräne.
• -Atmungsorgane
• -Häufig: Husten, Dyspnoe, Belastungsdyspnoe.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Übelkeit (12%).
• -Häufig: Diarrhöe, Bauchschmerzen, Obstipation, Flatulenz, gastro-oesophageale Refluxerkrankung, trockener Mund.
• -Haut
• -Häufig: Pruritus, trockene Haut, Alopezie, Ausschlag.
• -Muskelskelettsystem
• -Häufig: Arthralgie, Myalgie.
• +häufig verminderter Appetit
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig Schlaflosigkeit, Reizbarkeit Schlaflosigkeit
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (21%) Kopfschmerzen (12%)
• +Häufig Schwindelgefühl, Migräne Schwindelgefühl, Migräne
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig Hitzewallung
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Husten, verstopfte Nase
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig Übelkeit (13%)
• +Häufig Diarrhoe, Erbrechen, Bauchschmerzen, gastro-oesophageale Refluxerkrankung, Obstipation, trockener Mund, Flatulenz Übelkeit, Diarrhoe, Bauchschmerzen
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig Ausschlag, Alopezie, Pruritus, trockene Haut
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig Arthralgie, Myalgie Arthralgie, Myalgie
• -Sehr häufig: Ermüdung (23%).
• -Häufig: Reizbarkeit.
• +Sehr häufig Ermüdung (23%) Ermüdung (17%)
• +
• +Laborabweichungen
• +In klinischen Studien mit Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin hatten 2% der Patienten einen Hämoglobin-Abfall Grad 3. Alle diese Patienten erhielten Daklinza + Sofosbuvir + Ribavirin. Grad 3 bzw. 4 Erhöhungen des totalen Bilirubins wurden bei 5% der Patienten beobachtet (alle bei Patienten mit einer HIV-Koinfektion, welche gleichzeitig Atazanavir erhielten, bei Patienten mit einer Child Pugh A, B oder C Zirrhose oder Patienten nach einer Lebertransplantation).
• -L31V und Y93H waren häufig beobachtete Resistenz-Substitutionen beim Genotyp 1b, während M28T, L31V/M, Q30E/H/R und Y93C/H/N häufig beobachtete Resistenz-Substitutionen beim Genotyp 1a waren. Diese Substitutionen verursachten eine geringgradige Resistenz (EC50 <1 nM) für den Genotyp 1b und eine höhergradige Resistenz für den Genotyp 1a (EC50 bis zu 350 nM). Die resistentesten Varianten mit einer Einzel-Aminosäuren-Substitution waren beim Genotyp 2a F28S (EC50 >300 nM) und beim Genotyp 3a Y93H (EC50 >1'000 nM). Polymorphismen beim Genotyp 4a schienen die Wirksamkeit von Daclatasvir nicht zu beeinträchtigen (EC50 0,007-0,0013 nM). Änderungen an den Aminosäuren 30 und 93 waren die am häufigsten beobachteten Varianten, und die Resistenzgrade waren gering bis mässig (EC50 0,9-16 nM).
• +L31V und Y93H waren häufig beobachtete Resistenz-Substitutionen beim Genotyp 1b, während M28T, L31V/M, Q30E/H/R und Y93C/H/N häufig beobachtete Resistenz-Substitutionen beim Genotyp 1a waren. Diese Substitutionen verursachten eine geringgradige Resistenz (EC50 <1 nM) für den Genotyp 1b und eine höhergradige Resistenz für den Genotyp 1a (EC50 bis zu 350 nM). Die resistentesten Varianten mit einer Einzel-Aminosäuren-Substitution waren beim Genotyp 2a F28S (EC50 >300 nM) und beim Genotyp 3a Y93H (EC50 >1'000 nM). Bei Genotyp 4a wurden Substitutionen an den Amiosäuren 30 und 93 (EC50 <16 nM) häufig selektiert.
• -In den klinischen Studien von Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir oder mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurden die HCV-RNA-Plasmakonzentrationen mit dem COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2,0) zur Verwendung mit dem High Pure System gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ, lower limit of quantification) des Tests lag bei 25 I.E./ml. Dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR, sustained virologic response) war der primäre Endpunkt zur Bestimmung der HCV-Heilungsrate. Diese war definiert als HCV-RNA-Konzentration unter LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende (SVR12) in den Studien AI444040, ALLY-3 und AI444042.
• +In den klinischen Studien von Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir oder mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurden die HCV-RNA-Plasmakonzentrationen mit dem COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2,0) zur Verwendung mit dem High Pure System gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ, lower limit of quantification) des Tests lag bei 25 I.E./ml. Dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR, sustained virologic response) war der primäre Endpunkt zur Bestimmung der HCV-Heilungsrate. Diese war definiert als HCV-RNA-Konzentration unter LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende (SVR12).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Daclatasvir (60 mg 1× täglich) in Kombination mit Sofosbuvir (400 mg 1× täglich) zur Behandlung von Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion wurde in zwei offenen Studien untersucht (AI444040 und ALLY-3).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Daclatasvir (60 mg 1× täglich) in Kombination mit Sofosbuvir (400 mg 1× täglich) zur Behandlung von Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion wurde in vier offenen Studien untersucht (AI444040, ALLY-3, ALLY-2 und ALLY-1).
• -SVR12 wurde von 99% der Patienten mit HCV-Genotyp 1 und von 89% der Patienten mit HCV-Genotyp 3 (siehe auch nachfolgende Tabelle 5) erreicht. Das Ansprechen auf die Behandlung erfolgte schnell (die Virenlastbestimmung in der Woche 4 ergab, dass 98% der Patienten auf die Behandlung ansprachen) und war nicht abhängig vom HCV-Subtyp (1a/1b), dem IL28B-Genotyp oder der Anwendung von Ribavirin. Bei den therapienaiven Patienten mit HCV-RNA-Ergebnissen in den beiden Nachbeobachtungswochen 12 und 24 lag die Übereinstimmung zwischen SVR12 und SVR24, unabhängig von der Behandlungsdauer, bei 99,2%.
• -Therapienaive Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, die eine 12-wöchige Behandlung erhielten, zeigten ähnliche Ansprechraten wie jene, die 24 Wochen lang behandelt wurden (siehe Tabelle 5).
• -Tabelle 5: Behandlungsergebnisse: Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir, HCV-Genotyp 1 in Studie AI444040 DCV = Daclatasvir, SOF = Sofosbuvir, RBV = Ribavirin
• +SVR12 wurde von 99% der Patienten mit HCV-Genotyp 1 und von 89% der Patienten mit HCV-Genotyp 3 (siehe auch nachfolgende Tabellen 7 und 8) erreicht. Das Ansprechen auf die Behandlung erfolgte schnell (die Virenlastbestimmung in der Woche 4 ergab, dass 98% der Patienten auf die Behandlung ansprachen) und war nicht abhängig vom HCV-GT1-Subtyp (1a/1b), dem IL28B-Genotyp oder der Anwendung von Ribavirin. Bei den therapienaiven Patienten mit HCV-RNA-Ergebnissen in den beiden Nachbeobachtungswochen 12 und 24 lag die Übereinstimmung zwischen SVR12 und SVR24, unabhängig von der Behandlungsdauer, bei 99,2%.
• +Therapienaive Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, die eine 12-wöchige Behandlung erhielten, zeigten ähnliche Ansprechraten wie jene, die 24 Wochen lang behandelt wurden (siehe Tabelle 7).
• +Tabelle 7: Behandlungsergebnisse: Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir, HCV-Genotyp 1 in Studie AI444040
• +DCV = Daclatasvir SOF = Sofosbuvir RBV = Ribavirin
• -SVR12 (insgesamt)* 70 (100%) 55 (98%)* 125 (99%)* 21 (100%) 20 (100%) 41 (100%)
• +SVR 12 (insgesamt)* 70 (100%) 55 (98%)* 125 (99%)* 21 (100%) 20 (100%) 41 (100%)
• -SVR12 wurde von 90% der therapienaiven Patienten und von 86% der vorbehandelten Patienten erreicht. Das Ansprechen war schnell (die Viruslast nach 4 Wochen zeigte, dass mehr als 95% der Patienten auf die Therapie ansprachen) und nicht vom IL28B Genotyp beeinflusst. Die SVR12-Rate war bei Patienten mit Zirrhose oder einem NS5A-Y93H Polymorphismus (Baseline) niedriger (siehe Tabelle 6 und «Resistenz in klinischen Studien»).
• -Tabelle 6: Behandlungsergebnisse, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir für 12 Wochen, Patienten mit HCV Genotyp 3* in der Studie ALLY-3
• +SVR12 wurde von 90% der therapienaiven Patienten und von 86% der vorbehandelten Patienten erreicht. Das Ansprechen war schnell (die Viruslast nach 4 Wochen zeigte, dass mehr als 95% der Patienten auf die Therapie ansprachen) und nicht vom IL28B Genotyp beeinflusst. Die SVR12-Rate war bei Patienten mit Zirrhose oder einem NS5A-Y93H Polymorphismus (Baseline) niedriger (siehe Tabelle 8 und «Resistenz in klinischen Studien»).
• +Tabelle 8: Behandlungsergebnisse, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir für 12 Wochen, Patienten mit HCV Genotyp 3* in der Studie ALLY-3
• +In der Studie ALLY-2 wurde die 12-wöchige Anwendung der Kombination von Daclatasvir und Sofosbuvir bei 153 Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C und HIV-Koinfektion untersucht; 101 Patienten waren nicht HCV vorbehandelt und 52 Patienten hatten auf eine vorausgegangene HCV-Therapie nicht angesprochen. Patienten mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6-Infektion waren geeignet für den Einschluss in die Studie, einschliesslich Patienten mit kompensierter Zirrhose (Child-Pugh A). Die Dosis von Daclatasvir wurde entsprechend der gleichzeitigen antiretroviralen Therapie angepasst. Patientendemographien und Ausgangscharakteristika der Erkrankung sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• +Tabelle 9: Demographien und Ausgangscharakteristika in der Studie ALLY-2
• +Patientendisposition Daclatasvir + Sofosbuvir 12 Wochen N = 153
• +Alter (Jahre): Median (Bereich) 53 (24-71)
• +Ethnische Zugehörigkeit:
• +Weiss 97 (63%)
• +Schwarz/Afro-Amerikaner 50 (33%)
• +Andere 6 (4%)
• +HCV-Genotyp:
• +1a 104 (68%)
• +1b 23 (15%)
• +2 13 (8%)
• +3 10 (7%)
• +4 3 (2%)
• +Kompensierte Zirrhose 24 (16%)
• +Gleichzeitige HIV-Therapie:
• +PI-basierend 70 (46%)
• +NNRTI-basierend 40 (26%)
• +Andere 41 (27%)
• +Keine 2 (1%)
• +
• +SVR12 wurde insgesamt von 97% (149/153) der Patienten, die 12 Wochen mit Daclatasvir und Sofosbuvir in der Studie ALLY-2 behandelt wurden, erreicht. Die SVR-Raten waren >94% bei allen antiretroviralen Kombinationstherapieregime (cART), einschliesslich der geboosteten PI-, NNRTI- und Integraseinhibitor (INSTI)-basierten Therapien.
• +Die SVR-Raten waren, unabhängig von Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht, IL28B-Genotyp oder HCV-RNA-Ausgangslevel vergleichbar. Die Ansprechraten, je nach Vorbehandlung, sind in Tabelle 10 aufgeführt.
• +Tabelle 10: Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir über 12 Wochen bei Patienten mit HCV/HIV Koinfektion in der Studie ALLY-2
• + HCV therapienaiv N=101 HCV vorbehandelt* N=52
• +Behandlungsende HCV-RNA nicht nachweisbar 100 (99%) 52 (100%)
• +SVR12** 98 (97%) 51 (98%)
• +Ohne Zirrhose*** 88/90 (98%) 34/34 (100%)
• +Mit Zirrhose*** 8/9 (89%) 14/15 (93%)
• +Genotyp 1 1a 1b 80/83 (96%) 68/71 (96%) 12/12 (100%) 43/44 (98%) 32/33 (97%) 11/11 (100%)
• +Genotyp 2 11/11 (100%) 2/2 (100%)
• +Genotyp 3 6/6 (100%) 4/4 (100%)
• +Genotyp 4 1/1 (100%) 2/2 (100%)
• +Virologisches Versagen
• +Nachweisbare HCV-RNA zu Behandlungsende 1 (1%) 0
• +Rückfall‡‡ 1/100 (1%) 1 (2%)
• +Fehlende Daten nach Behandlungsende 1/100 (1%) 0
• +
• +* Die meisten HCV-vorbehandelten Patienten erhielten eine Interferon-basierte Therapie mit oder ohne NS3/4 PI Zusatztherapie. Drei Patienten erhielten Sofosbuvir + Ribavirin.
• +** Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt der Woche 12 (follow-up) nach Behandlungsende wurden als Responder beurteilt, wenn der nächst verfügbare HCV RNA-Wert <LLOQ war.
• +*** Die Bestimmung der Zirrhose erfolgte durch Leberbiopsie, FibroScan >14,6 kPa oder FibroTest Score ≥0,75 und Aspartat-Aminotransferase (AST): Platelet Ratio Index (APRI) >2. Bei 5 Patienten wurde der Zirrhose-Status nicht ermittelt.
• +‡‡ Rückfall war definiert als bestätigte HCV RNA ≥LLOQ während der Nachbeobachtung nach nicht nachweisbarer HCV RNA am Behandlungsende.
• +Ein dritter Behandlungsarm in der Studie ALLY-2 schloss 50 HCV-therapienaive HIV-koinfizierte Patienten ein, die Daclatasvir und Sofosbuvir 8 Wochen lang erhielten. Demographische Charakteristika und Ausgangscharakteristika dieser 50 Patienten waren im Allgemeinen vergleichbar mit denen der Patienten, die eine 12-wöchige Studienbehandlung erhielten. Die SVR-Rate der Patienten, die 8 Wochen lang behandelt wurden, war bei dieser Behandlungsdauer insgesamt 76% (38/50), und 77% (34/44) bei Patienten ohne Zirrhose.
• +In der Studie ALLY-1 wurde die 12-wöchige Anwendung der Kombination von Daclatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin bei 113 Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C und Zirrhose vom Grad Child-Pugh A, B oder C (n=60) oder einem HCV-Rezidiv nach einer Lebertransplantation (n=53) untersucht. Patienten mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6-Infektion konnten in die Studie eingeschlossen werden. Patienten erhielten Daclatasvir 60 mg einmal täglich, Sofosbuvir 400 mg einmal täglich und Ribavirin (600 mg Anfangsdosis) über einen Zeitraum von 12 Wochen und wurden über einen Zeitraum von 24 Wochen nach der Behandlung überwacht. Patientendemographien und Ausgangscharakteristika der Erkrankung sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
• +Tabelle 11: Demographie und Hauptcharakteristika der Erkrankung in der Studie ALLY-1
• + Patienten mit Zirrhose N = 60 Patienten nach Lebertransplatation N = 53
• +Alter (Jahre): Median (Bereich) 58 (19-75) 59 (22-82)
• +Ethnische Zugehörigkeit:
• +Weiss 57 (95%) 51 (96%)
• +Schwarz/Afro-Amerikaner 3 (5%) 1 (2%)
• +Andere 0 1 (2%)
• +HCV-Genotyp:
• +1a 34 (57%) 31 (58%)
• +1b 11 (18%) 10 (19%)
• +2 5 (8%) 0
• +3 6 (10%) 11 (21%)
• +4 4 (7%) 0
• +6 0 1 (2%)
• +Fibrosestadium
• +F0 0 6 (11%)
• +F1 1 (2%) 10 (19%)
• +F2 3 (5%) 7 (13%)
• +F3 8 (13%) 13 (25%)
• +F4 48 (80%) 16 (30%)
• +nicht berichtet 0 1 (2%)
• +Child Pugh (CP)-Klassen Nicht bestimmt
• +CP A 12 (20%)
• +CP B 32 (53%)
• +CP C 16 (27%)
• +MELD Score Nicht bestimmt
• +Durchschnitt 13.3
• +Median 13.0
• +Q1, Q3 10, 16
• +Min, Max 8, 27
• +
• +SVR12 wurde von 83% (50/60) der Patienten in der Zirrhose-Kohorte erreicht und von 94% (50/53) der Patienten in der Kohorte nach Lebertransplantation (Tabelle 12). Die SVR-Raten waren vergleichbar, unabhängig von Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht, IL28B-Genotyp oder HCV-RNA-Ausgangslevel. In der Zirrhose-Kohorte unterzogen sich 4 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom 1-71 Tage nach der Behandlung einer Lebertransplantation; 3 der 4 Patienten erhielten nach der Lebertransplantation eine 12-wöchige Verlängerung der Behandlung und 1 Patient, der vor der Transplantation 23 Tage lang behandelt wurde, erhielt keine Verlängerung der Behandlung. Alle 4 Patienten erreichten SVR12.
• +Tabelle 12: Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir und Ribavirin für 12 Wochen; Patienten mit Zirrhose oder HCV-Rezidiv nach einer Lebertransplantation in der Studie ALLY-1
• + Child-Pugh A, B, or C Zirrhose N=60 Nach Lebertransplantation N=53
• +Behandlungsende HCV-RNA nicht nachweisbar 58 (97%) 53 (100%)
• +SVR12* 50 (83%) 50 (94%)
• + Child-Pugh A: 11/12 (92%)
• + Child-Pugh B: 30/32 (94%)
• + Child-Pugh C: 9/16 (56%)
• +Genotyp 1** 1a 1b 37/45 (82%) 26/34 (77%) 11/11 (100%) 39/41 (95%) 30/31 (97%) 9/10 (90%)
• +Genotyp 2 4/5 (80%) --
• +Genotyp 3 5/6 (83%) 10/11 (91%)
• +Genotyp 4 4/4 (100%) --
• +Genotyp 6 -- 1/1 (100%)
• +Virologisches Versagen
• +Nachweisbare HCV RNA bei Behandlungsende 1/60 (2%) 0
• +Rückfall‡ 9/58 (16%) 3/53 (6%)
• +
• +* Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt der Woche 12 (follow-up) nach Behandlungsende wurden als Responder beurteilt, wenn der nächst verfügbare HCV RNA-Wert <LLOQ war.
• +** Bei den Patienten mit HCV Genotyp 1 erreichten 10/11 (91%) Patienten mit Child-Pugh A, 22/24 (92%) Patienten mit Child-Pugh B und 5/10 (50%) Patienten mit Child-Pugh C eine SVR.
• +‡ Rückfall war definiert als bestätigte HCV RNA ≥LLOQ während der Nachbeobachtung nach nicht nachweisbarer HCV RNA am Behandlungsende.
• +
• -Patienten erhielten Daclatasvir 60 mg 1× täglich (n = 82) oder Placebo (n = 42) plus pegIFN/RBV während 24 Wochen. Patienten im Daclatasvir-Behandlungsarm, die nicht sowohl in Woche 4 als auch in Woche 12 nicht-nachweisbare HCV-RNA-Titer erreicht hatten, und alle Patienten aus dem Placebo-Behandlungsarm wurden weitere 24 Wochen mit pegIFN/RBV behandelt. Die behandelten Patienten waren im Mittel (median) 49 Jahre alt (Bereich: 20 bis 71); 77% waren Kaukasier, 19% afro-amerikanischer und 4% hispanoamerikanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. 10% der Patienten hatten eine kompensierte Zirrhose und 75% der Patienten wiesen IL28B rs12979860 non-CC Genotypen auf. Die Ergebnisse der Studie AI444042 sind in Tabelle 7 dargestellt. Das Ansprechen auf die Behandlung erfolgte schnell (in der Behandlungswoche 4 hatten 91% der mit Daclatasvir behandelten Patienten eine HCV RNA <LLOQ). Die SVR12-Raten waren bei Patienten mit dem IL28B CC Genotyp höher als bei Patienten mit non-CC Genotypen und höher bei Patienten mit einer HCV-Ausgangslast unter 800'000 i.E./ml. In allen Untergruppen waren die SVR 12-Raten bei mit Daclatasvir behandelten Patienten höher als bei Patienten unter Placebo.
• -Tabelle 7: Behandlungsergebnisse: Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin, therapienaive Patienten mit HCV-Genotyp 4 in der Studie AI444042 DCV = Daclatasvir, pegIFN/RBV = Peginterferon alfa/Ribavirin
• +Patienten erhielten Daclatasvir 60 mg 1× täglich (n = 82) oder Placebo (n = 42) plus pegIFN/RBV während 24 Wochen. Patienten im Daclatasvir-Behandlungsarm, die nicht sowohl in Woche 4 als auch in Woche 12 nicht-nachweisbare HCV-RNA-Titer erreicht hatten, und alle Patienten aus dem Placebo-Behandlungsarm wurden weitere 24 Wochen mit pegIFN/RBV behandelt. Die behandelten Patienten waren im Mittel (median) 49 Jahre alt (Bereich: 20 bis 71); 77% waren Kaukasier, 19% afro-amerikanischer und 4% hispanoamerikanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. 10% der Patienten hatten eine kompensierte Zirrhose und 75% der Patienten wiesen IL28B rs12979860 non-CC Genotypen auf. Die Ergebnisse der Studie AI444042 sind in Tabelle 13 dargestellt. Das Ansprechen auf die Behandlung erfolgte schnell (in der Behandlungswoche 4 hatten 91% der mit Daclatasvir behandelten Patienten eine HCV RNA <LLOQ). Die SVR12-Raten waren bei Patienten mit dem IL28B CC Genotyp höher als bei Patienten mit non-CC Genotypen und höher bei Patienten mit einer HCV-Ausgangslast unter 800'000 i.E./ml. In allen Untergruppen waren die SVR 12-Raten bei mit Daclatasvir behandelten Patienten höher als bei Patienten unter Placebo.
• +Tabelle 13: Behandlungsergebnisse: Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin, therapienaive Patienten mit HCV-Genotyp 4 in der Studie AI444042
• +DCV = Daclatasvir pegIFN/RBV = Peginterferon alfa/Ribavirin
• -SVR12* 67 (82%) 18 (43%)
• +SVR 12* 67 (82%) 18 (43%)
• -Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir: In der Studie AI444040 wurden bei 16% der Patienten (33/203; 9/130 mit Genotyp 1a, 4/32 mit Genotyp 1b, 14/23 mit Genotyp 2 und 6/18 mit Genotyp 3) zu Studienbeginn (Baseline) NS5A-Polymorphismen gefunden, die dafür bekannt sind, in vitro die Empfindlichkeit für eine Hemmung durch Daclatasvir zu reduzieren. Diese mit einer NS5A-Resistenz assoziierten Polymorphismen (RAPs) beinhalteten: M28T, Q30E/H/R, L31M und Y93C/H/N bei Genotyp 1a-Patienten; L31M und Y93H bei Genotyp 1b-Patienten; A30K/S, L31M und Y93H bei Genotyp 3-Patienten. Nur ein Patient mit HCV Genotyp 3 erreichte die SVR nicht (Rückfall). Dieser Patient hatte bereits vorher einen NS5A-A30K-S62I/V Polymorphismus.
• -In einer Analyse von 147 Patienten mit verfügbaren Resistenzdaten (baseline) aus der ALLY 3-Studie, hatten die Viren von 52% (76/147) der Patienten NS5A-Polymorphismen (baseline) an Positionen, welche mit einer Resistenz assoziiert sind (jegliche Änderung an den NS5A Aminosäure-Positionen 28, 30, 31, 58, 62, 92 oder 93 im Vergleich zum Wildtyp), was durch eine populationsbasierte Sequenzierung identifiziert wurde.
• -9% (13/147) der Patienten wiesen die Variante NS5A-Y93H (baseline) auf.
• -Bei Patienten ohne NS5A-Y93H (baseline) betrugen die SVR-Raten 92% (123/134) im Vergleich zu 54% (7/13) bei Patienten mit diesem Polymorphismus (baseline). Bei Patienten mit NS5A-Polymorphismen (baseline) an anderen Residuen als Y93 (inkl. M28, A30, L31, P58, S62 und E92) betrugen die SVR-Raten 91% (57/63) im Vergleich zu 93% (66/71) bei Patienten ohne diese Polymorphismen.
• -13 Patienten mit der Variante Y93H (baseline) wurden von der Nicht-Y93H-Analyse ausgeschlossen.
• -Die mit einer Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T wurde in der NS5B-Sequenz (baseline) bei keinem Patienten in der ALLY-3 Studie durch populationsbasierte Sequenzierung nachgewiesen.
• -Von 152 Patienten mit dem HCV-Genotyp 3 infizierten Patienten, die in der ALLY-3 Studie behandelt wurden, waren 17 virologische Therapieversager. NS5A- und NS5B-Sequenzierungsdaten (post-baseline) waren für die Viren von 17/17 bzw. 16/17 Patienten verfügbar. Die Viren aller 17 Patienten hatten eine oder mehrere NS5A resistenz-assoziierte Substitutionen an den Positionen A30K/S, L31I, S62A/L/P/T und Y93H bei Therapieversagen. Die häufigste Substitution bei Therapieversagen war Y93H (15 Patienten), welche bei 6 Patienten zu Beginn (baseline) beobachtet wurde und bei 9 weiteren Patienten unter Therapie auftrat. Bei 1/16 Patienten trat während der Behandlung eine NS5B resistenz-assoziierte Substitution an der Position S282T bei Therapieversagen auf.
• -Von der ALLY-3 Studie sind keine Daten verfügbar in Bezug auf die Persistenz von Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber Daclatasvir assoziiert sind.
• -Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin: Vor der Behandlung bestehende NS5A-Polymorphismen, die dafür bekannt sind, in vitro einen Verlust der Suszeptibilität von Daclatasvir zu bewirken (Genotyp 1a: M28T, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; Genotyp 1b: L31M, Y93C/H; Genotyp 4: L28M, L30R, M31V) wurden bei 9/125 (7%) mit Genotyp 1a, bei 8/50 (16%) mit Genotyp 1b und bei 57/94 (61%) mit Genotyp 4 infizierten therapienaiven Patienten nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten (5/9 [56%] Genotyp 1a, 6/8 [75%] Genotyp 1b und 52/57 [91%] Genotyp 4) mit diesen NS5A-RAPs vor der Behandlung erreichte eine SVR.
• +Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir:
• +Häufigkeit der mit NS5A-Resistenz assoziierten Varianten (RAVs) zu Studienbeginn (Baseline):
• +In den klinischen Studien mit Daclatasvir plus Sofosbuvir ± Ribavirin wurden zu Studienbeginn häufig NS5A-RAVs beobachtet: ungefähr 11% bei Genotyp 1-Infektion (GT1a: M28, Q30, L31 oder Y93; GT1b: L31 oder Y93), 50% bei Genotyp 2-Infektion (L31M), 8% bei Genotyp 3-Infektion (Y93H) und 71% bei Genotyp 4-Infektion (L28M oder L30R).
• +Einfluss der NS5A-RAVs zu Studienbeginn auf die Heilungsraten:
• +Aufgrund der zur Zeit beschränkten Datenlage ist es unklar ob bei gewissen Subgruppen von Patienten mit NS5A RAVs bei Behandlungsbeginn, welche mit Daclatasvir + Sofosbuvir behandelt werden, ein Risiko für ein vermindertes Ansprechen besteht:
• +Die oben beschriebenen NS5A-RAVs zu Studienbeginn bei 28, 30, 31 oder 93 hatten keinen wesentlichen Einfluss auf die Heilungsraten bei mit HCV Genotyp 1b, 2 oder 4 infizierten Patienten, welche mit Sofosbuvir + Daclatasvir ± Ribavirin behandelt wurden. Bei Patienten, welche mit HCV Genotyp 1a oder 3 infiziert waren, waren die SVR-Raten abhängig vom Zirrhose-Status.
• +Genotyp 1a NS5A Polymorphismen: Bei mit HCV Genotyp 1a infizierten Patienten mit Zirrhose war die Anwesenheit eines NS5A Polymorphismus M28T, L31M oder Y93N in den ALLY-1 und ALLY-2 Studien assoziert mit einer reduzierten Wirksamkeit von Daclatasvir und Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin während 12 Wochen. Sechs der 54 Patienten (11%) mit Zirrhose hatten einen der folgenden spezifischen NS5A Polymorphismen zu Behandlungsbeginn: M28V/T (n=2), Q30R (n=1), L31M (n=2) und Y93N (n=1); Zwei Patienten mit M28V oder Q30R erreichten SVR12 während 4 Patienten mit M28T, L31M oder Y93N SVR nicht erreichten.19 von 176 Patienten (11%) ohne Zirrhose welche in den Studien AI444040, ALLY-1 und ALLY-2 mit Daclatasvir und Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin während 12 Wochen behandelt wurden, hatten eine oder mehrere der folgenden spezifischen NS5A Polymorphismen zu Behandlungsbeginn: M28T/V (n=9), Q30H/L/R (n=7), L31M (n=2) und Y93C/H/S (n=5); Alle nichtzirrhotischen Patienten mit diesen NS5A Polymorphismen zu Behandlungsbeginn erreichten SVR12.
• +Genotyp 3 NS5A Polymorphismen: In der ALLY-3 Studie, in welcher HCV Genotyp 3 infizierten Probanden Daclatasvir und Sofosbuvir während 12 Wochen erhielten, war die Präsenz von NS5A-Y93H zu Behandlungsbeginn assoziiert mit einer reduzierten SVR12 Rate (54% [7/13]). In einer gepoolten Analyse von 192 Patienten in den Studien AI444040, ALLY1, -2 und -3, welche mit HCV Genotyp 3 infiziert waren, während 12 oder 24 Wochen behandelt wurden und für welche zu Behandlungsbeginn Nukleotidsequenzdaten verfügbar waren, hatten die Viren von 8% (16/192) der Patienten einen NS5A-Y93H Polymorphismus. Bei Patienten welche mit HCV Genotyp 3 infiziert waren und während 12 Wochen mit Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirin behandelt wurden, war zu Behandlungsbeginn kein Y93H Polymorphismus vorhanden und demzufolge können SVR Ergebnisse nicht bewertet werden.
• +Resistenzentstehung:
• +In einer gepoolten Analyse von 629 Patienten, die Daclatasvir und Sofosbuvir 12 oder 24 Wochen lang mit oder ohne Ribavirin in Phase 2 und 3 Studien erhielten, waren 34 Patienten für Resistenzanalysen aufgrund von virologischem Versagen oder frühem Studienabbruch und HCV-RNA von mehr als 1'000 I.E./ml qualifiziert. Beobachtete, neu aufgetretene Varianten, die mit NS5A-Resistenz assoziiert sind, sind in Tabelle 14 aufgeführt.
• +Tabelle 14: Zusammenfassung der beobachteten, neu aufgetretenen HCV NS5A-Substitutionen während der Behandlungszeit oder der Nachbeobachtung bei HCV-Genotyp 1-3 infizierten Patienten, die SVR12 nicht erreichten
• +Kategorie/Substitution, n (%) Genotyp 1a N=301 Genotyp 1b N=79 Genotyp 2 N=44 Genotyp 3 N=197
• +Non-Responder (non-SVR12) 14* 1 2* 21**
• +mit Sequenzierungen zu und nach Studienbeginn 12 1 1 20
• +mit neu aufgetretenen NS5A RAVs*** 10 (83%) 1 (100%) 0 16 (80%)
• +M28: T 2 (17%) -- -- 0
• +Q30: H, K, R 9 (75%) -- -- --
• +L31: I, M, V 2 (17%) 0 0 1 (5%)
• +P32-Deletion 0 1 (100%) 0 0
• +H58: D, P 2 (17%) -- -- --
• +S62: L -- -- -- 2 (10%)
• +Y93: C, H, N 2 (17%) 0 0 11 (55%)
• +
• +* Für einen Patienten liegen keine Daten aus der Nachbeobachtung vor
• +** Ein Patient, der als Protokollversager (non-SVR) eingestuft war, erreichte eine SVR.
• +*** NS5A RAVs wurden an den Aminosäurepositionen 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92, and 93 kontrolliert.
• +Die mit Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T trat nur bei einem mit HCV-Genotyp 3 infizierten Patienten, der SVR12 nicht erreichte, auf.
• +Es liegen keine Daten vor zur Persistenz von mit Daclatasvir-Resistenz assoziierten Substitutionen später als 6 Monate nach Behandlungsende bei Patienten, die mit Daclatasvir und Sofosbuvir mit/ohne Ribavirin behandelt wurden. Bei Patienten, die mit anderen Daclatasvir basierten Regimen behandelt wurden, wurde beobachtet, dass neu aufgetretene mit Daclatasvir-Resistenz assoziierte Substitutionen zwei Jahre und mehr über das Behandlungsende hinaus persistierten.
• +Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin:
• +Vor der Behandlung bestehende NS5A-Polymorphismen, die dafür bekannt sind, in vitro einen Verlust der Suszeptibilität von Daclatasvir zu bewirken (Genotyp 1a: M28T, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; Genotyp 1b: L31M, Y93C/H; Genotyp 4: L28M, L30R, M31V) wurden bei 9/125 (7%) mit Genotyp 1a, bei 8/50 (16%) mit Genotyp 1b und bei 57/94 (61%) mit Genotyp 4 infizierten therapienaiven Patienten nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten (5/9 [56%] Genotyp 1a, 6/8 [75%] Genotyp 1b und 52/57 [91%] Genotyp 4) mit diesen NS5A-RAVs vor der Behandlung erreichte eine SVR.
• -Daclatasvir ist ein Inhibitor von P-gp, OATP 1B1, OATP 1B3 und BCRP. In vitro ist Daclatasvir ein Inhibitor des Renalen Aufnahme Transporters (renal uptake transporter), des Organischen Anion Transporters (OAT) 1 und 3, der Organischen Kation Transporter (OCT) 1 und 2 und des hepatischen Transporters BSEP. Ein Effekt auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Substraten dieser Transporter wurde klinisch nicht untersucht.
• +Daclatasvir ist ein Inhibitor von P-gp, OATP 1B1, OATP 1B3 und BCRP. In vitro ist Daclatasvir ein Inhibitor der Renalen Aufnahme Transporter (renal uptake transporter) Organische Anion Transporter (OAT) 1 und 3 und Organische Kation Transporter (OCT) 1 und 2 und des hepatischen Transporters BSEP. Ein Effekt auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Substraten dieser Transporter wurde klinisch nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Daclatasvir nach einer oralen Einzeldosis von 60 mg wurde bei nicht-HCV-infizierten Probanden mit Nierenfunktionsstörung untersucht (siehe Tabelle 8 und «Dosierung/Anwendung»).
• -Tabelle 8: Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der geschätzten AUC von ungebundenem Daclatasvir bei Probanden mit einer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion
• +Nierenfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Daclatasvir nach einer oralen Einzeldosis von 60 mg wurde bei nicht-HCV-infizierten Probanden mit Nierenfunktionsstörung untersucht (siehe Tabelle 15 und «Dosierung/Anwendung»).
• +Tabelle 15: Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der geschätzten AUC von ungebundenem Daclatasvir bei Probanden mit einer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion
• -AUC(INF)u 1,18 (1,07; 1,30) 1,39 (1,14; 1,70) 1,51 (1,18; 1,94) 1,21 (0,88; 1,64)
• +AUC(INF)u 1,18 (1,07; 1,30) 1,39 (1,14; 1,70) 1,51 (1,18; 1,94) 1,21 (0,88; 1,64)
• -Leberfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Daclatasvir nach einer oralen 30 mg Einzeldosis wurde bei nicht-HCV-infizierten Probanden mit leichter (Child-Pugh A), moderater (Child-Pugh B) und schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung untersucht und mit der Pharmakokinetik von Probanden ohne Leberfunktionsstörung verglichen. Cmax und AUC des gesamten Daclatasvir (frei und proteingebundener Wirkstoff) waren bei Probanden mit Leberfunktionsstörung niedriger, für das freie Daclatasvir war das Ausmass der Abnahme für AUC jedoch geringer als für Cmax (siehe Tabelle 9 und «Dosierung/Anwendung»).
• -Tabelle 9: Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der AUC und Cmax des totalen und ungebundenen Daclatasvir bei Probanden mit einer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit einer normalen Leberfunktion
• +Leberfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Daclatasvir nach einer oralen 30 mg Einzeldosis wurde bei nicht-HCV-infizierten Probanden mit leichter (Child-Pugh A), moderater (Child-Pugh B) und schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung untersucht und mit der Pharmakokinetik von Probanden ohne Leberfunktionsstörung verglichen. Cmax und AUC des gesamten Daclatasvir (frei und proteingebundener Wirkstoff) waren bei Probanden mit Leberfunktionsstörung niedriger, für das freie Daclatasvir war das Ausmass der Abnahme für AUC jedoch geringer als für Cmax (siehe Tabelle 16 und «Dosierung/Anwendung»).
• +Tabelle 16: Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der AUC und Cmax des totalen und ungebundenen Daclatasvir bei Probanden mit einer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit einer normalen Leberfunktion
• -Ältere Patienten: Die Analyse zur Populationspharmakokinetik aus klinischen Studien zeigt, dass das Alter keinen offensichtlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Daclatasvir hat. Es liegen begrenzte Daten für Patienten ≥65 Jahre vor (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ältere Patienten: Die Analyse zur Populationspharmakokinetik aus klinischen Studien zeigt, dass das Alter keinen offensichtlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Daclatasvir hat.
• -April 2017.
• +Mai 2017.