• -Principe actif: Daclatasvirum ut daclatasviri hydrochloridum.
• +Principe actif: Daclatasvirum ut daclatasviri dihydrochloridum.
• -Tableau 1: schémas thérapeutiques et durées de traitement recommandés pour le traitement combiné avec Daklinza
• -Génotype VHC et population de patients Médicament Durée du traitement
• -Patients avec VHC de génotype 1 sans cirrhose, naïfs de traitement Daklinza + sofosbuvir 12 semaines
• -Patients avec VHC de génotype 1 sans cirrhose, traités au préalable Daklinza + sofosbuvir 24 semaines
• -Génotype 3 Daklinza + sofosbuvir 12 semaines
• -Génotype 4 Daklinza + peginterféron alfa + ribavirine 24 semaines de Daklinza en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine pendant 24 -48 semaines. Si le patient présente un taux indétectable d'ARN du VHC à la fois aux semaines 4 et 12 du traitement, l'administration des 3 médicaments doit être poursuivie pour une durée totale de traitement de 24 semaines. Si le patient présente un taux indétectable d'ARN du VHC, mais pas aux semaines 4 et 12 du traitement, Daklinza doit être arrêté à la semaine 24, cependant le peg-interféron alfa et la ribavirine doivent être poursuivis pour une durée totale de 48 semaines.
• +Tableau 1: Schémas et durées de traitement recommandés pour la thérapie combinée avec Daklinza
• +Population de patients Schéma et durée du traitement
• +Patients avec VHC de génotype 1* #
• +Patients sans cirrhose ou avec cirrhose compensée (Child Pugh A) Daklinza + sofosbuvir pendant 12 semaines
• +Patients avec cirrhose décompensée (Child Pugh B) † Daklinza + sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines
• +Patients avec VHC de génotype 3*
• +Patients sans cirrhose ou avec cirrhose compensée (Child Pugh A) † § Daklinza + sofosbuvir pendant 12 semaines
• +Patients avec VHC de génotype 1 ou 3*
• +Patients avec une infection VHC récidivante après une transplantation du foie † Daklinza + sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines
• +Patients avec VHC de génotype 4
• +Patients sans cirrhose ou avec cirrhose compensée (Child Pugh A) Daklinza + peg-interféron alfa + ribavirine 24 semaines de Daklinza en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine pendant 24 -48 semaines: Si le patient présente un taux indétectable d'ARN du VHC à la fois aux semaines 4 et 12 du traitement, l'administration des 3 médicaments doit être poursuivie pour une durée totale de traitement de 24 semaines. Si le patient présente un taux indétectable d'ARN du VHC, mais pas aux semaines 4 et 12 du traitement, Daklinza doit être arrêté à la semaine 24, cependant le peg-interféron alfa et la ribavirine doivent être poursuivis pour une durée totale de 48 semaines.
• -La dose de ribavirine en cas d'association avec Daklinza est calculée en fonction du poids corporel (1000 mg pour <75 kg, 1200 mg pour ≥75 kg) et celle-ci doit être administrée en deux doses fractionnées (matin et soir), avec un repas.
• +# Veuillez prendre en compte également la rubrique «Mises en garde et précautions – maladie hépatique».
• +* Y compris les patients avec une co-infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Pour les recommandations posologiques avec les médicaments antiviraux contre le VIH voir la rubrique «Interactions».
• +† Voir également la rubrique «Propriétés/Effets – Efficacité clinique et sécurité».
• +§ Des données limitées sont disponibles pour les patients avec une cirrhose et le VHC de génotype 3 traités pendant 12 semaines avec Daklinza + sofosbuvir + ribavirine, voir la rubrique «Propriétés/Effets – Efficacité clinique et sécurité».
• -Adaptation posologique, interruption et arrêt de traitement
• -Il n'est pas recommandé de modifier la posologie de Daklinza pour la prise en charge des effets indésirables.
• -Si l'un des composants du schéma thérapeutique doit être arrêté pour cause d'effets indésirables, Daklinza ne doit pas être utilisé en monothérapie, ni comme seul médicament associé à la ribavirine.
• -Si Daklinza est utilisé en association au peg-interféron alfa et que survient un effet indésirable grave possiblement lié à ce médicament, il faut réduire la dose de peg-interféron alfa ou arrêter ce médicament. De plus amples informations sur la réduction de la dose et/ou l'arrêt du peg-interféron alfa se trouvent dans l'information professionnelle.
• +Directives posologiques pour la ribavirine
• +Pour les patients avec le VHC de génotype 4 traités avec Daklinza + peg-interféron alfa et ribavirine, la dose quotidienne de ribavirine dépend du poids corporel (1000 mg par jour si <75 kg et 1200 mg par jour si ≥75 kg) et devrait être répartie en deux doses fractionnées (matin et soir) toujours prises pendant les repas. Veuillez vous référer aussi à l'information professionnelle de la ribavirine.
• -Tableau 2: lignes directrices pour les modifications de la dose de ribavirine en utilisation simultanée avec Daklinza
• +Tableau 2: Lignes directrices pour les modifications de la dose de ribavirine en utilisation simultanée avec Daklinza sur la base des valeurs d'hémoglobine et du statut cardiaque
• -Si l'utilisation de ribavirine a été interrompue en raison des valeurs de laboratoire ou des manifestations cliniques, on peut essayer de reprendre le traitement avec 600 mg de ribavirine par jour et puis d'augmenter la dose à 800 mg par jour. Il n'est toutefois pas recommandé de faire repasser la dose de ribavirine à son niveau initial (1000 mg à 1200 mg par jour).
• +Si l'utilisation de ribavirine a été interrompue en raison des valeurs de laboratoire ou des manifestations cliniques, on peut essayer de reprendre le traitement avec 600 mg de ribavirine par jour et puis d'augmenter la dose à 800 mg par jour. Il n'est toutefois pas recommandé de faire repasser la dose de ribavirine à son niveau initial (1000 mg à 1200 mg par jour). Veuillez vous référer aussi à l'information professionnelle de la ribavirine pour de plus amples informations.
• +Pour les patients avec cirrhose ou les patients avec une récidive de l'infection par le VHC après transplantation hépatique, la dose recommandée de ribavirine est de 600 mg par jour à prendre pendant le repas (voir également la rubrique «Propriétés/Effets – Efficacité clinique et sécurité» – étude ALLY1). Si la dose initiale est bien tolérée, il est possible d'augmenter la dose progressivement jusqu'à un maximum de 1000 à 1200 mg par jour (1000 mg par jour pour les patients <75 kg et 1200 mg par jour pour les patients ≥75 kg). Si la dose initiale n'est pas bien tolérée, la dose doit être réduite selon l'indication clinique, en fonction des valeurs d'hémoglobine et de la clairance de la créatinine (voir Tableau 3).
• +Tableau 3: Lignes directrices pour la posologie de la ribavirine en cas de co-administration avec des schémas de traitement Daklinza chez les patients avec cirrhose ou après transplantation hépatique
• +Valeurs de laboratoire/critères cliniques Lignes directrices pour la posologie de la ribavirine
• +Hémoglobine
• +>12 g/dl 600 mg par jour
• +>10 à ≤12 g/dl 400 mg par jour
• +>8,5 à ≤10 g/dl 200 mg par jour
• +≤8,5 g/dl Arrêt de la ribavirine
• +Clairance de la créatinine
• +>50 ml/min Selon les recommandations citées plus haut dans ce tableau concernant l'hémoglobine
• +>30 à ≤50 ml/min 200 mg tous les deux jours
• +≤30 ml/min ou hémodialyse Arrêt de la ribavirine
• +
• +Adaptation posologique, interruption et arrêt de traitement
• +Il n'est pas recommandé de modifier la posologie de Daklinza pour la prise en charge des effets indésirables.
• +Si l'un des composants du schéma thérapeutique doit être arrêté pour cause d'effets indésirables, Daklinza ne doit pas être utilisé en monothérapie, ni comme seul médicament associé à la ribavirine.
• -Arrêt du traitement chez des patients avec une réponse virologique insuffisante sous traitement par Daklinza, peg-interféron alfa et ribavirine: Si les patients ne présentent pas une réponse virologique suffisante, il est recommandé d'arrêter le traitement. Les seuils d'ARN du VHC pour l'arrêt du traitement figurent au Tableau 3.
• -Tableau 3: règles concernant l'arrêt du traitement (règles d'arrêt) par Daklinza en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine chez les patients ayant une réponse virologique insuffisante
• +Si Daklinza est utilisé en association au peg-interféron alfa et que survient un effet indésirable grave potentiellement lié au peg-interféron alfa, il faut réduire la dose de peg-interféron alfa ou arrêter le traitement avec Daklinza, ribavirine et peg-interféron alfa. De plus amples informations sur la réduction de la dose et/ou l'arrêt du peg-interféron alfa se trouvent dans l'information professionnelle du peg-interféron alfa.
• +Arrêt du traitement chez des patients avec une réponse virologique insuffisante sous traitement par Daklinza, peg-interféron alfa et ribavirine: Si les patients ne présentent pas une réponse virologique suffisante, il est recommandé d'arrêter le traitement. Les seuils d'ARN du VHC pour l'arrêt du traitement figurent au Tableau 4.
• +Tableau 4: Règles concernant l'arrêt du traitement (règles d'arrêt) par Daklinza en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine chez les patients ayant une réponse virologique insuffisante
• -Insuffisance hépatique: Il n'existe pas suffisamment de données cliniques pour étayer l'utilisation de Daklinza chez des patients avec VHC de génotype 1 et cirrhose (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets: Efficacité clinique et sécurité»). Chez les patients avec VHC de génotype 3 et cirrhose compensée (Child-Pugh A), il n'est pas nécessaire d'ajuster le dosage.
• -Pour les patients avec un trouble modéré (Child-Pugh B, score 7-9) ou grave (Child-Pugh C, score ≥10) de la fonction hépatique, il n'y a pas de données cliniques sur l'efficacité et l'innocuité provenant d'études cliniques contrôlées (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Consultez les informations professionnelles du peg-interféron alfa et de la ribavirine. Les deux médicaments sont contre-indiqués pour les patients avec une cirrhose non compensée (classe Child-Pugh B ou C).
• +Insuffisance hépatique: Aucune adaptation de la posologie de Daklinza n'est requise pour les patients avec le VHC de génotype 1 et une insuffisance hépatique de légère à modérée (Child Pugh A ou B). Il n'existe pas suffisamment de données cliniques pour étayer l'utilisation de Daklinza chez des patients avec le VHC de génotype 1 et une cirrhose décompensée (Child Pugh C) (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets: Efficacité clinique et sécurité»). Chez les patients avec le VHC de génotype 3 et une cirrhose compensée (Child-Pugh A), il n'est pas nécessaire d'ajuster le dosage.
• +Pour les patients avec le VHC de génotype 3 et un trouble modéré (Child-Pugh B, score 7-9) ou grave (Child-Pugh C, score ≥10) de la fonction hépatique, il n'y a pas suffisamment de données cliniques sur l'efficacité et l'innocuité provenant d'études cliniques contrôlées (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Il n'existe pas suffisamment de données cliniques pour étayer l'utilisation de Daklinza chez des patients avec le VHC de génotype 4 et une cirrhose décompensée (Child Pugh B et C).
• +Consultez l'information professionnelle du peg-interféron alfa et de la ribavirine. Le peg-interféron alfa est contre-indiqué chez les patients avec une cirrhose non compensée (classe Child-Pugh B ou C).
• -Dans une étude clinique sur Daklinza et sofosbuvir chez des patients infectés par VHC de génotype 3 traités pendant 12 semaines sans ribavirine, des taux de RVS inférieurs ont été observés chez les patients avec une cirrhose compensée ou un polymorphisme NS5A-Y93H au début du traitement (initial) que chez les patients sans cirrhose ou polymorphisme NS5A-Y93H (initial); voir «Propriétés/Effets».
• -Chez les patients avec une infection à VHC de génotype 1b et un polymorphisme NS5A-Y93H (initial) traités par une association de Daklinza avec l'asunaprévir (un inhibiteur de la protéase du VHC non autorisé en Suisse), on a constaté une diminution du potentiel d'atteindre la RVS12. Chez les patients infectés par VHC de génotype 1 sans cirrhose traités par Daklinza et sofosbuvir, la présence d'un polymorphisme NS5A (initial) associé à une sensibilité réduite au daclatasvir n'a cependant eu aucun effet sur les taux de RVS (voir «Propriétés/Effets: Résistance dans les études cliniques»).
• +Dans une étude clinique sur Daklinza et sofosbuvir chez des patients infectés par VHC de génotype 3 traités pendant 12 semaines sans ribavirine, des taux de RVS inférieurs ont été observés chez les patients avec une cirrhose compensée ou un polymorphisme NS5A-Y93H au début du traitement (initial) que chez les patients sans cirrhose ou sans polymorphisme NS5A-Y93H (initial); voir «Propriétés/Effets».
• +Chez les patients avec une infection à VHC de génotype 1b et un polymorphisme NS5A-Y93H (initial) traités par une association de Daklinza avec l'asunaprévir (un inhibiteur de la protéase du VHC non autorisé en Suisse), on a constaté une diminution du potentiel d'atteindre la RVS12. Chez les patients infectés par VHC de génotype 1 traités par Daklinza et sofosbuvir, la présence d'un polymorphisme NS5A (initial) associé à une sensibilité réduite au daclatasvir n'a cependant eu aucun effet significatif sur les taux de RVS (voir «Propriétés/Effets: Résistance dans les études cliniques»).
• -Il n'existe pas suffisamment de données sur l'innocuité et l'efficacité pour appuyer l'utilisation de Daklinza chez des patients infectés par le VHC de génotype 1 et ayant une cirrhose (voir «Efficacité clinique et sécurité»).
• -Risque de réactivation du virus de l’hépatite B
• -Dans le cas d’un traitement par antiviraux à action directe (AAD) contre le VHC chez des patients présentant une co-infection par VHB/VHC, des cas de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) ont été rapportés, dont certains ont conduit à une insuffisance hépatique ou au décès. La réactivation du VHB est caractérisée par une augmentation soudaine de la réplication du VHB résultant en une augmentation de la concentration sérique d’ADN du VHB ou en une réapparition de l’Ag HBs chez des patients précédemment négatifs pour l’Ag HBs et positifs pour l’anti-HBc. Une réactivation du VHB a également été rapportée chez des patients ayant reçu des agents immunosuppresseurs ou des agents chimiothérapeutiques spécifiques. Chez ces patients, le risque de réactivation du VHB lié au traitement par des antiviraux à action directe (AAD) contre le VHC serait élevé. Lors de la réactivation du VHB, les tests de la fonction hépatique sont fréquemment anormaux, se traduisant par une augmentation de l’aminotransférase et/ou du taux de bilirubine.
• -Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant l’initiation du traitement par le Daklinza. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent être surveillés et traités conformément aux lignes directrices actuelles concernant la pratique clinique.
• +Il n'existe pas suffisamment de données sur l'innocuité et l'efficacité pour appuyer l'utilisation de Daklinza chez des patients avec le VHC de génotype 1 et une cirrhose décompensée (Child Pugh C), et chez des patients avec le VHC de génotype 3 ou 4 et une cirrhose décompensée (Child Pugh B et C) (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets: Efficacité clinique et sécurité»).
• +L'efficacité de Daklinza dans le traitement de l'infection par le VHC chez des patients avec une cirrhose avancée a été prouvée dans l'étude clinique ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines), et aucun problème de sécurité particulier n'a été observé. Cependant, un taux de RVS plus faible a été observé pour les patients avec Child Pugh C par rapport aux patients avec Child Pugh A ou B.
• +Risque de réactivation du virus de l'hépatite B
• +Dans le cas d'un traitement par antiviraux à action directe (AAD) contre le VHC chez des patients présentant une co-infection par VHB/VHC, des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) ont été rapportés, dont certains ont conduit à une insuffisance hépatique ou au décès. La réactivation du VHB est caractérisée par une augmentation soudaine de la réplication du VHB résultant en une augmentation de la concentration sérique d'ADN du VHB ou en une réapparition de l'Ag HBs chez des patients précédemment négatifs pour l'Ag HBs et positifs pour l'anti-HBc. Une réactivation du VHB a également été rapportée chez des patients ayant reçu des agents immunosuppresseurs ou des agents chimiothérapeutiques spécifiques. Chez ces patients, le risque de réactivation du VHB lié au traitement par des antiviraux à action directe (AAD) contre le VHC serait élevé. Lors de la réactivation du VHB, les tests de la fonction hépatique sont fréquemment anormaux, se traduisant par une augmentation de l'aminotransférase et/ou du taux de bilirubine.
• +Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant l'initiation du traitement par le Daklinza. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent être surveillés et traités conformément aux lignes directrices actuelles concernant la pratique clinique.
• -L'innocuité et l'efficacité de Daklinza en association au sofosbuvir chez les patients avec VHC de génotype 1 ou 3, et en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine chez les patients avec VHC de génotype 4, sont prouvées. L'innocuité et l'efficacité de l'utilisation de Daklinza avec d'autres antiviraux n'ont pas été prouvées; une utilisation de ce type ne peut donc pas être recommandée.
• +L'innocuité et l'efficacité de Daklinza en association au sofosbuvir avec ou sans ribavirine chez les patients avec VHC de génotype 1 ou 3, et en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine chez les patients avec VHC de génotype 4, sont prouvées. L'innocuité et l'efficacité de l'utilisation de Daklinza avec d'autres antiviraux contre le VHC n'ont pas été prouvées; une utilisation de ce type ne peut donc pas être recommandée.
• -Patients greffés
• -L'innocuité et l'efficacité de Daklinza dans le traitement de l'infection à VHC chez les patients avant, pendant ou après une transplantation hépatique ou une autre greffe d'organe n'ont pas été établies, aucune donnée n'est disponible.
• -Co-infection à VHC/VIH et à VHC/VHB
• -L'innocuité et l'efficacité de Daklinza dans le traitement de l'infection à VHC chez des patients co-infectés par le VIH ou par le VHB n'ont pas été prouvées, aucune donnée n'est disponible (voir aussi «Mises en garde et précautions: Risque de réactivation du virus de l’hépatite B»).
• +Co-infection à VHC/VHB
• +L'innocuité et l'efficacité de Daklinza dans le traitement de l'infection à VHC chez des patients co-infectés par le VHB n'ont pas été prouvées, aucune donnée n'est disponible. (Voir aussi «Mises en garde et précautions: Risque de réactivation du virus de l'hépatite B».)
• -Les inducteurs puissants ou modérés du CYP 3A4 et de la P-gp peuvent diminuer les taux plasmatiques et l'effet thérapeutique du daclatasvir. La co-administration avec des inducteurs puissants du CYP 3A4 et de la P-gp est contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications»). La co-administration de Daklinza avec des inducteurs modérés du CYP 3A4 et de la P-gp doit être évitée. Pour les inducteurs modérés pour lesquels l'effet sur Daklinza a été examiné dans une étude, il est recommandé d'ajuster le dosage de Daklinza (voir le «Tableau des interactions entre Daklinza et d'autres médicaments» ci-dessous).
• +Les inducteurs puissants ou modérés du CYP 3A4 et de la P-gp peuvent diminuer les taux plasmatiques et l'effet thérapeutique du daclatasvir. La co-administration avec des inducteurs puissants du CYP 3A4 et de la P-gp est contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications»). En cas de co-administration de Daklinza avec des inducteurs modérés de CYP 3A4 et de la P-gp, une adaptation de la dose de Daklinza est recommandée (voir le «Tableau des interactions entre Daklinza et d'autres médicaments» ci-dessous).
• -Patients traités par un antagoniste de la vitamine K: Du fait que la fonction hépatique peut être modifiée en cas de traitement par Daklinza, il est recommandé de surveiller étroitement la valeur de l’INR (International Normalized Ratio Value).
• +Patients traités par un antagoniste de la vitamine K: Du fait que la fonction hépatique peut être modifiée en cas de traitement par Daklinza, il est recommandé de surveiller étroitement la valeur de l'INR (International Normalized Ratio Value).
• -Le Tableau 4 présente des informations issues des études d'interactions relatives au daclatasvir, incluant des recommandations cliniques pour des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives (le tableau ne contient pas toutes les interactions). Une augmentation cliniquement significative de la concentration est indiquée par le symbole «↑» et une réduction cliniquement significative est indiquée par le symbole «↓». Un changement cliniquement non significatif est indiqué par «↔». Les rapports de moyennes géométriques, si ces données sont disponibles, sont présentés avec leurs intervalles de confiance (IC) à 90% entre parenthèses.
• +Le Tableau 5 présente des informations issues des études d'interactions relatives au daclatasvir, incluant des recommandations cliniques pour des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives (le tableau ne contient pas toutes les interactions). Une augmentation cliniquement significative de la concentration est indiquée par le symbole «↑» et une réduction cliniquement significative est indiquée par le symbole «↓». Un changement cliniquement non significatif est indiqué par «↔». Les rapports de moyennes géométriques, si ces données sont disponibles, sont présentés avec leurs intervalles de confiance (IC) à 90% entre parenthèses.
• -Tableau 4: résumé des interactions entre Daklinza et d'autres médicaments
• +Tableau 5: résumé des interactions entre Daklinza et d'autres médicaments
• -Bocéprévir Interaction non étudiée. Prévisible en raison d'une inhibition du CYP 3A4 par le bocéprévir: ↑ Daclatasvir En raison de l'absence de données sur l'efficacité et l'innocuité, Daklinza ne doit pas être administré en association au bocéprévir.
• +Bocéprévir# Interaction non étudiée. Prévisible en raison d'une inhibition du CYP 3A4 par le bocéprévir: ↑ Daclatasvir En raison de l'absence de données sur l'efficacité et l'innocuité, Daklinza ne doit pas être administré en association au bocéprévir.
• -Télaprévir 500 mg, toutes les 12 h (daclatasvir 20 mg une fois par jour) ↑ Daclatasvir ASC: 2,32 (2,06; 2,62) Cmax: 1,46 (1,28; 1,66) ↔ Télaprévir ASC: 0,94 (0,84; 1,04) Cmax: 1,01 (0,89; 1,14) En raison de l'absence de données sur l'efficacité et l'innocuité, Daklinza ne doit pas être utilisé en association avec le télaprévir.
• -Télaprévir 750 mg, toutes les 8 h (daclatasvir 20 mg une fois par jour) ↑ Daclatasvir ASC: 2,15 (1,87; 2,48) Cmax: 1,22 (1,04; 1,44) ↔ Télaprévir ASC: 0,99 (0,95; 1,03) Cmax: 1,02 (0,95; 1,09) Inhibition du CYP 3A4 par le télaprévir.
• +Télaprévir# 500 mg, toutes les 12 h (daclatasvir 20 mg une fois par jour) Télaprévir# 750 mg, toutes les 8 h (daclatasvir 20 mg une fois par jour) ↑ Daclatasvir ASC: 2,32 (2,06; 2,62) Cmax: 1,46 (1,28; 1,66) ↔ Télaprévir ASC: 0,94 (0,84; 1,04) Cmax: 1,01 (0,89; 1,14) ↑ Daclatasvir ASC: 2,15 (1,87; 2,48) Cmax: 1,22 (1,04; 1,44) ↔ Télaprévir ASC: 0,99 (0,95; 1,03) Cmax: 1,02 (0,95; 1,09) Inhibition du CYP 3A4 par le télaprévir. En raison de l'absence de données sur l'efficacité et l'innocuité, Daklinza ne doit pas être utilisé en association avec le télaprévir.
• -Peg-interféron alfa 180 µg, une fois par semaine + ribavirine 1000 mg ou 1200 mg/jour, en deux doses fractionnées (daclatasvir 60 mg une fois par jour) L'étude a été menée chez des patients atteints d'une infection à VHC chronique. ↔ Daclatasvir ASC: ↔ * Cmax: ↔ * Cmin: ↔ * ↔ Peg-interféron alfa Cmin: ↔ * ↔ Ribavirine ASC: 0,94 (0,80; 1,11) Cmax: 0,94 (0,79; 1,11) Cmin: 0,98 (0,82; 1,17) * Les paramètres PK du daclatasvir administré en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine dans cette étude ont été similaires à ceux observés dans une étude dans laquelle des sujets infectés par le VHC ont reçu du daclatasvir en monothérapie pendant 14 jours. Les concentrations PK minimales du peg-interféron alfa chez les patients ayant reçu du peg-interféron alfa, de la ribavirine et du daclatasvir ont été comparables à celles observées chez les patients ayant reçu du peg-interféron alfa, de la ribavirine et un placebo. Aucune adaptation posologique de Daklinza, du peg-interféron alfa ou de la ribavirine n'est nécessaire.
• +Peg-interféron alfa 180 µg, une fois par semaine + ribavirine 1000 mg ou 1200 mg/jour, en deux doses fractionnées (daclatasvir 60 mg une fois par jour) L'étude a été menée chez des patients atteints d'une infection à VHC chronique. ↔ Daclatasvir ASC: ↔ * Cmax: ↔ * Cmin: ↔ * ↔ Peg-interféron alfa Cmin: ↔ * ↔ Ribavirine ASC: 0,94 (0,80; 1,11) Cmax: 0,94 (0,79; 1,11) Cmin: 0,98 (0,82; 1,17) * Les paramètres PK du daclatasvir administré en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine dans cette étude ont été similaires à ceux observés dans une étude dans laquelle des sujets infectés par le VHC ont reçu du daclatasvir en monothérapie pendant 14 jours. Les concentrations PK minimales du peg-interféron alfa chez les patients ayant reçu du peg-interféron alfa, de la ribavirine et du daclatasvir ont été comparables à celles observées chez les patients ayant reçu du peg-interféron alfa, de la ribavirine et un placebo. Aucune adaptation posologique de Daklinza, du peg-interféron alfa ou de la ribavirine n'est nécessaire.
• -Atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg, une fois par jour (daclatasvir 20 mg une fois par jour) ↑ Daclatasvir ASC*: 2,10 (1,95; 2,26) Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47) Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11) Inhibition du CYP 3A4 par le ritonavir. Inhibition du CYP 3A4 par l'atazanavir. * Les résultats sont normalisés pour une dose de 60 mg. Sur la base de ces données PK, une réduction de la dose de Daklinza à 30 mg une fois par jour est recommandée en cas de co-administration avec l'atazanavir/ritonavir. Toutefois, il n'y a pas actuellement de données sur l'efficacité et l'innocuité pour les personnes co-infectées par le VHC/VIH.
• -Darunavir/ritonavir Lopinavir/ritonavir Autres inhibiteurs de la protéase renforcés ou non renforcés par le ritonavir Interaction non étudiée. Prévisible en raison d'une inhibition du CYP 3A4 par le ritonavir et l'inhibiteur de la protéase: ↑ Daclatasvir En raison de données insuffisantes, la co-administration de Daklinza avec le darunavir, le lopinavir ou d'autres inhibiteurs de la protéase (non étudiés) renforcés ou non renforcés par le ritonavir, n'est pas recommandée.
• +Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg, une fois par jour (daclatasvir 20 mg une fois par jour) ↑ Daclatasvir ASC*: 2,10 (1,95; 2,26) Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47) Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11) Inhibition du CYP 3A4 par le ritonavir. Inhibition du CYP 3A4 par l'atazanavir. * Les résultats sont normalisés pour une dose de 60 mg. En cas de co-administration avec atazanavir/ritonavir ou un autre inhibiteur puissant du CYP 3A4, la dose de Daklinza doit être réduite à 30 mg une fois par jour.
• +Atazanavir/cobicistat Interaction non étudiée. Prévisible car le cobicistat inhibe le CYP 3A4: ↑ Daclatasvir Il n'est pas possible d'émettre une recommandation de dose fiable. En cas de co-administration avec le cobicistat ou un autre inhibiteur puissant du CYP 3A4, une réduction de la dose de Daklinza à 30 mg une fois par jour doit être envisagée.
• +Darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour (daclatasvir 30 mg une fois par jour) Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg deux fois par jour (daclatasvir 30 mg une fois par jour) ↔ Daclatasvir AUC§: 1,41 (1,32; 1,50) Cmax§: 0,77 (0,70; 0,85) ↔ Darunavir AUC: 0,90 (0,73; 1,11) Cmax: 0,97 (0,80; 1,17) Cmin: 0,98 (0,67; 1,44) § Résultats normalisés pour une dose de 60 mg. Une adaptation de la dose n'est requise ni pour Daklinza 60 mg une fois par jour ni pour darunavir/ritonavir.
• +Darunavir/cobicistat Interaction non étudiée. Prévisible ↑ Daclatasvir, car le cobicistat inhibe le CYP 3A4 Il n'est pas possible de faire une recommandation de dose fiable.
• +Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg deux fois par jour (daclatasvir 30 mg une fois par jour) ↔ Daclatasvir AUC§: 1,15 (1,07; 1,24) Cmax§: 0,67 (0,61; 0,74) ↔ Lopinavir AUC: 1,15 (0,77; 1,72) Cmax: 1,22 (1,06; 1,41) Cmin: 1,54 (0,46; 5,07) § Résultats normalisés pour une dose de 60 mg. * l'effet de 60 mg de daclatasvir sur le lopinavir pourrait être supérieur. Une adaptation de la dose n'est requise ni pour Daklinza 60 mg une fois par jour ni pour lopinavir/ritonavir.
• +Autres inhibiteurs de protéase boostés ou non boostés par le ritonavir Interaction non étudiée. Prévisible car le ritonavir et les inhibiteurs de protéase inhibent le CYP 3A4: ↑ Daclatasvir En raison de données insuffisantes, la co-administration de Daklinza et d'autres inhibiteurs de protéase, non étudiés, boostés ou non boostés par ritonavir n'est pas recommandée.
• -Fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg, une fois par jour (daclatasvir 60 mg une fois par jour) ↔ Daclatasvir ASC: 1,10 (1,01; 1,21) Cmax: 1,06 (0,98; 1,15) Cmin: 1,15 (1,02; 1,30) ↔ Ténofovir ASC: 1,10 (1,05; 1,15) Cmax: 0,95 (0,89; 1,02) Cmin: 1,17 (1,10; 1,24) Aucune adaptation posologique de Daklinza ou du ténofovir n'est nécessaire.
• +Fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg, une fois par jour (daclatasvir 60 mg une fois par jour) ↔ Daclatasvir ASC: 1,10 (1,01; 1,21) Cmax: 1,06 (0,98; 1,15) Cmin: 1,15 (1,02; 1,30) ↔ Ténofovir ASC: 1,10 (1,05; 1,15) Cmax: 0,95 (0,89; 1,02) Cmin: 1,17 (1,10; 1,24) Aucune adaptation posologique de Daklinza ou du ténofovir n'est nécessaire.
• -Étravirine Névirapine Interaction non étudiée. Prévisible en raison d'une induction du CYP 3A4 par l'étravirine ou la névirapine: ↓ Daclatasvir En raison de données insuffisantes, la co-administration de Daklinza avec l'étravirine ou la névirapine n'est pas recommandée.
• +Névirapine (daclatasvir 90 mg une fois par jour) Interaction non étudiée. Prévisible en raison d'une induction du CYP 3A4 par la névirapine: ↓ Daclatasvir La dose de Daklinza doit être augmentée à 90 mg une fois par jour quand Daklinza est administré en association avec la névirapine.
• +Étravirine Interaction non étudiée. Prévisible en raison d'une induction du CYP 3A4 par l'étravirine: ↓ Daclatasvir En raison de données insuffisantes, la co-administration de Daklinza et d'étravirine n'est pas recommandée.
• -Raltégravir Dolutégravir Interaction non étudiée. Prévisible: ↔ Daclatasvir ↔ Inhibiteur d'intégrase Il est probable qu'aucune adaptation posologique de Daklinza ou de l'inhibiteur d'intégrase n'est nécessaire.
• +Raltégravir Interaction non étudiée. Prévisible: ↔ Daclatasvir ↔ Inhibiteur d'intégrase Il est probable qu'aucune adaptation posologique de Daklinza ou du raltégravir ne soit nécessaire.
• +Dolutégravir ↔ Daclatasvir AUC: 0,98 (0,83; 1,15) Cmax: 1,03 (0,84; 1,25) Cmin: 1,06 (0,88; 1,29) ↑ Dolutégravir AUC: 1,33 (1,11; 1,59) Cmax: 1,29 (1,07; 1,57) Cmin: 1,45 (1,25; 1,68) Inhibition de P-gp et BCRP par le daclatasvir Aucune adaptation de la dose de Daklinza ou de dolutégravir n'est nécessaire.
• +Stribild® (elvitégravir, cobicistat, emtricitabine, fumarate de ténofovir disoproxil) Interaction non étudiée. Prévisible car le cobicistat inhibe le CYP 3A4: ↑ Daclatasvir Une recommandation de dose fiable n'est pas possible. En cas de co-administration avec du cobicistat ou un autre inhibiteur puissant du CYP 3A4, une réduction de la dose de Daklinza à 30 mg une fois par jour doit être envisagée.
• -Potentialisateurs pharmacocinétiques
• -Schéma thérapeutique avec le cobicistat Interaction non étudiée. Prévisible en raison de l'inhibition du CYP 3A4 par le cobicistat: ↑ Daclatasvir En raison de données insuffisantes, la co-administration de Daklinza avec le cobicistat n'est pas recommandée.
• -Famotidine 40 mg, dose unique (daclatasvir 60 mg dose unique) ↔ Daclatasvir ASC: 0,82 (0,70; 0,96) Cmax: 0,56 (0,46; 0,67) C24h: 0,89 (0,75; 1,06) Augmentation du pH gastrique. Aucune adaptation posologique de Daklinza n'est nécessaire.
• +Famotidine# 40 mg, dose unique (daclatasvir 60 mg dose unique) ↔ Daclatasvir ASC: 0,82 (0,70; 0,96) Cmax: 0,56 (0,46; 0,67) C24h: 0,89 (0,75; 1,06) Augmentation du pH gastrique. Aucune adaptation posologique de Daklinza n'est nécessaire.
• -Warfarine Dérivés de coumarine / Antagonistes de la vitamine K Interaction non étudiée. Prévisible: ↔ Daclatasvir ↔ Warfarine Il est probable qu'aucune adaptation posologique de Daklinza ou de la warfarine n'est nécessaire. En cas d’utilisation de Daklinza en association avec un antagoniste de la vitamine K, la valeur de l’INR doit être étroitement surveillée, du fait que la fonction hépatique peut être modifiée lors d’un traitement par Daklinza.
• +Warfarine# Dérivés de coumarine/Antagonistes de la vitamine K Interaction non étudiée. Prévisible: ↔ Daclatasvir ↔ Warfarine Il est probable qu'aucune adaptation posologique de Daklinza ou de la warfarine n'est nécessaire. En cas d'utilisation de Daklinza en association avec un antagoniste de la vitamine K, la valeur de l'INR doit être étroitement surveillée, du fait que la fonction hépatique peut être modifiée lors d'un traitement par Daklinza.
• -Kétoconazole 400 mg, une fois par jour (daclatasvir 10 mg dose unique) ↑ Daclatasvir ASC: 3,00 (2,62; 3,44) Cmax: 1,57 (1,31; 1,88) Inhibition du CYP 3A4 par le kétoconazole. Sur la base de ces données PK, une réduction de la dose de Daklinza à 30 mg une fois par jour semble indiquée en cas de co-administration avec le kétoconazole. Toutefois, on ne dispose d'aucune donnée, ni PK ni clinique, pour la dose de 30 mg.
• +Kétoconazole 400 mg, une fois par jour (Daclatasvir 10 mg dose unique) ↑ Daclatasvir ASC: 3,00 (2,62; 3,44) Cmax: 1,57 (1,31; 1,88) Inhibition du CYP 3A4 par le kétoconazole. Sur la base de ces données PK, une réduction de la dose de Daklinza à 30 mg une fois par jour semble indiquée en cas de co-administration avec le kétoconazole. Toutefois, on ne dispose d'aucune donnée, ni PK ni clinique, pour la dose de 30 mg.
• -Rifabutine Rifapentine# Interaction non étudiée. Prévisible en raison d'une induction du CYP 3A4 par la rifabutine et la rifapentine: ↓ Daclatasvir
• +Rifabutine Rifapentine# Interaction non étudiée. Prévisible en raison d'une induction du CYP 3A4 par la rifabutine et la rifapentine: ↓ Daclatasvir
• -Éthinylestradiol 35 µg, une fois par jour pendant 21 jours + norgestimate (0,180 mg une fois par jour pendant 7 jours, puis 0,215 mg une fois par jour pendant 7 jours, puis 0,250 mg une fois par jour pendant 7 jours (daclatasvir 60 mg une fois par jour) ↔ Éthinylestradiol ASC: 1,01 (0,95; 1,07) Cmax: 1,11 (1,02; 1,20) ↔ Norelgestromine ASC: 1,12 (1,06; 1,17) Cmax: 1,06 (0,99; 1,14) ↔ Norgestrel ASC: 1,12 (1,02; 1,23) Cmax: 1,07 (0,99; 1,16) Un contraceptif oral contenant éthinylestradiol (35 µg) et norgestimate (0,180 mg; 0,215 mg; 0,250 mg) est recommandé avec Daklinza. Les autres contraceptifs oraux n'ont pas été étudiés.
• +Éthinylestradiol 35 µg, une fois par jour pendant 21 jours + norgestimate# (0,180 mg une fois par jour pendant 7 jours, puis 0,215 mg une fois par jour pendant 7 jours, puis 0,250 mg une fois par jour pendant 7 jours (daclatasvir 60 mg une fois par jour) ↔ Éthinylestradiol ASC: 1,01 (0,95; 1,07) Cmax: 1,11 (1,02; 1,20) ↔ Norelgestromine ASC: 1,12 (1,06; 1,17) Cmax: 1,06 (0,99; 1,14) ↔ Norgestrel ASC: 1,12 (1,02; 1,23) Cmax: 1,07 (0,99; 1,16) Aucune adaptation de la dose de Daklinza lors de l'utilisation d'un contraceptif oral contenant de l'éthinylestradiol (35 µg) et du norgestimate (0,180 mg; 0,215 mg; 0,250 mg) n'est nécessaire. D'autres contraceptifs oraux n'ont pas été étudiés.
• -Sirolimus Mycophénolate mofétil Interaction non étudiée. Prévisible: ↔ Daclatasvir ↔ Immunosuppresseur Il est probable qu'aucune adaptation posologique des deux médicaments n'est nécessaire si Daklinza est administré en association au sirolimus ou au mycophénolate mofétil. Il est nécessaire de surveiller les concentrations des immunosuppresseurs dans le sang.
• +Sirolimus Mycophénolate mofétil Interaction non étudiée. Prévisible: ↔ Daclatasvir ↔ Immunosuppresseur Il est probable qu'aucune adaptation posologique des deux médicaments n'est nécessaire si Daklinza est administré en association au sirolimus ou au mycophénolate mofétil. Il est nécessaire de surveiller les concentrations des immunosuppresseurs dans le sang
• -Buprénorphine/naloxone 8 mg/2 mg à 24 mg/6 mg, une fois par jour, dose individualisée* (daclatasvir 60 mg une fois par jour) * évaluée chez des adultes présentant une dépendance aux opioïdes recevant un traitement d'entretien stable par buprénorphine/naloxone ↔ Daclatasvir ASC: ↔ * Cmax: ↔ * Cmin: ↔ * ↔ Buprénorphine ASC: 1,31 (1,15; 1,48) Cmax: 1,30 (1,03; 1,64) Cmin: 1,20 (1,15; 1,48) ↔ Norbuprénorphine ASC: 1,62 (1,33; 1,96) Cmax: 1,65 (1,38; 1,99) Cmin: 1,46 (1,16; 1,83) * par rapport aux données historiques Sur la base de ces données PK, il semble qu'aucune adaptation posologique de Daklinza ou de la buprénorphine n'est nécessaire. Une surveillance clinique des patients est recommandée.
• +Buprénorphine/naloxone 8 mg/2 mg à 24 mg/6 mg, une fois par jour, dose individualisée * (daclatasvir 60 mg une fois par jour) * évaluée chez des adultes présentant une dépendance aux opioïdes recevant un traitement d'entretien stable par buprénorphine/naloxone ↔ Daclatasvir ASC: ↔ * Cmax: ↔ * Cmin: ↔ * ↔ Buprénorphine ASC: 1,31 (1,15; 1,48) Cmax: 1,30 (1,03; 1,64) Cmin: 1,20 (1,15; 1,48) ↔ Norbuprénorphine ASC: 1,62 (1,33; 1,96) Cmax: 1,65 (1,38; 1,99) Cmin: 1,46 (1,16; 1,83) * par rapport aux données historiques Sur la base de ces données PK, il semble qu'aucune adaptation posologique de Daklinza ou de la buprénorphine n'est nécessaire. Une surveillance clinique des patients est recommandée.
• -Triazolam Alprazolam Interaction non étudiée. Prévisible: ↔ Triazolam ↔ Alprazolam
• -#non autorisé en Suisse
• -
• +Triazolam Alprazolam Interaction non étudiée. Prévisible: ↔ Triazolam ↔ Alprazolam
• -Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique des deux médicaments n'est attendu lors de la co-administration du daclatasvir avec les médicaments suivants: ·Inhibiteurs du PDE-5 ·Inhibiteurs de l'ACE (par ex. énalapril) ·Inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II (par ex. losartan, irbésartan, olmésartan, candésartan, valsartan) ·Anti-acides
• +Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique des deux médicaments n'est attendu lors de la co-administration du daclatasvir avec les médicaments suivants: ·Inhibiteurs du PDE-5 ·Inhibiteurs de l'ACE (par ex. énalapril) ·Inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II (par ex. losartan, irbésartan, olmésartan, candésartan, valsartan) ·Disopyramide#, propafénone, flécaïnide, mexilitine#, quinidine# ·Anti-acides
• +# non autorisé en Suisse
• +
• -Le profil de sécurité global du daclatasvir repose sur les données de 950 patients atteints d'infection à VHC chronique, ayant reçu un traitement par Daklinza 60 mg une fois par jour en association au sofosbuvir avec ou sans ribavirine (n = 363, données agrégées) ou en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine (n = 587, données agrégées), issues de 9 études cliniques au total.
• -Daklinza en association au sofosbuvir
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquence ≥10%) ont été: fatigue (23%), céphalées (17%) et nausée (12%).
• -Aucun effet indésirable de grade 3 ou 4 n'a été rapporté.
• -Deux patients ont arrêté leur traitement pour cause d'événements indésirables, qui étaient considérés comme non liés au traitement étudié.
• -Dans les études cliniques où Daklinza était administré en association au sofosbuvir (avec ou sans ribavirine), un patient traité par ribavirine a présenté une anémie de grade 3.
• +Le profil de sécurité global du daclatasvir repose sur les données de 2215 patients atteints d'infection à VHC chronique, ayant reçu un traitement par Daklinza 60 mg une fois par jour en association au sofosbuvir avec ou sans ribavirine (n = 679, données agrégées) ou en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine (n = 1536, données agrégées), issues de 14 études cliniques au total.
• +Daklinza en association au sofosbuvir (avec ou sans ribavirine)
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquence ≥10%) ont été: fatigue (19%), céphalées (15%) et nausée (11%).
• +Des effets indésirables de grade 3 ont été observés chez moins de 1% des patients, et aucun patient n'a présenté d'effets indésirables de grade 4.
• +Quatre patients ont arrêté le traitement par Daklinza en raison d'effets indésirables; un seul de ces cas a été considéré comme lié au traitement étudié.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquence ≥10%) ont été: fatigue (38%), céphalées (33%), prurit (31%), insomnie (25%), syndrome grippal (25%), sécheresse cutanée (22%), nausée (22%), appétit diminué (21%), alopécie (20%), éruption cutanée (19%), asthénie (19%), irritabilité (18%), myalgie (18%), anémie (16%), pyrexie (15%), toux (14%), dyspnée (14%), neutropénie (13%), diarrhée (12%) et arthralgie (12%).
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ayant une sévérité d'au moins de grade 3 ou plus élevé (fréquence ≥1%) ont été: neutropénie, anémie et lymphopénie.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquence ≥10%) ont été: fatigue (37%), céphalées (28%), prurit (23%), insomnie (20%), syndrome grippal (22%), sécheresse cutanée (18%), nausée (20%), appétit diminué (18%), alopécie (17%), éruption cutanée (19%), asthénie (20%), irritabilité (13%), myalgie (14%), anémie (22%), pyrexie (15%), toux (11%), dyspnée (10%), neutropénie (20%), diarrhée (11%) et arthralgie (10%).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ayant une sévérité d'au moins de grade 3 ou plus élevé (fréquence ≥1%) ont été: neutropénie, anémie, lymphopénie et thrombocytopénie.
• -Ci-après une présentation des effets indésirables de deux études cliniques avec Daklinza en association au sofosbuvir (AI444040 et ALLY-3, n = 363) (données agrégées). Dans l'étude AI444040 (n = 211), 43% des patients (n = 90) ont reçu de la ribavirine en plus de Daklinza et du sofosbuvir. Les effets indésirables sont classés par système-organe et par fréquence et définis comme suit: très fréquent (≥1/10) et fréquent (≥1/100-<1/10). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• -Circulation sanguine et lymphatique
• -Fréquent: anémie (non observée dans les groupes de traitement sans ribavirine).
• +Les effets indésirables sont répertoriés dans le Tableau 6 en fonction du schéma de traitement, de la classe de système d'organes et de la fréquence: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000) et très rare (<1/10000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués dans l'ordre décroissant de sévérité.
• +Tableau 6: Effets indésirables au cours des études cliniques
• +Classe de système d'organes Effet indésirable
• +Fréquence Daklinza + sofosbuvir + ribavirine N = 203 Daklinza + sofosbuvir N = 476
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent Anémie (17%)
• -Fréquent: appétit diminué.
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquent: dépression, insomnie.
• -Troubles du système nerveux
• -Très fréquent: céphalées (17%).
• -Fréquent: sensations vertigineuses, migraine.
• -Organes respiratoires
• -Fréquent: toux, dyspnée, dyspnée d'effort.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent: nausée (12%).
• -Fréquent: diarrhée, douleur abdominale, constipation, flatulence, reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale.
• -Troubles cutanés
• -Fréquent: prurit, sécheresse cutanée, alopécie, éruption cutanée.
• -Troubles musculo-squelettiques
• -Fréquent: arthralgie, myalgie.
• +Fréquent Diminution de l'appétit
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent Insomnie, irritabilité Insomnie
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent Maux de tête (21%) Maux de tête (12%)
• +Fréquent Sensations de vertige, migraine Sensations de vertige, migraine
• +Affections vasculaires
• +Fréquent Bouffées de chaleur
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent Dyspnée, dyspnée d'effort, toux, congestion nasale
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent Nausées (13%)
• +Fréquent Diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, reflux gastro-œsophagien, constipation, sécheresse buccale, flatulence Nausées, diarrhée, douleurs abdominales
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquentes Éruption cutanée, alopécie, prurit, peau sèche
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquentes Arthralgie, myalgie Arthralgie, myalgie
• -Très fréquent: fatigue (23%).
• -Fréquent: irritabilité.
• +Très fréquents Fatigue (23%) Fatigue (17%)
• +
• +Anomalies de laboratoire
• +Lors d'études cliniques avec Daklinza en association avec du sofosbuvir avec ou sans de la ribavirine, 2% des patients présentaient une baisse du taux d'hémoglobine de grade 3. Tous ces patients ont reçu Daklinza + sofosbuvir + ribavirine. Des augmentations de la bilirubine totale de Grade 3 ou 4 ont été observées chez 5% des patients (toutes chez des patients co-infectés par le VIH qui recevaient simultanément de l'atazanavir, chez des patients avec une cirrhose Child Pugh A, B ou C ou chez des patients suite à une transplantation hépatique).
• -Risque de réactivation du virus de l’hépatite B: Après la mise sur le marché, il a été rapporté des cas de réplication augmentée du virus de l’hépatite B (VHB) pendant ou après un traitement par des antiviraux à action directe (AAD) contre le VHC. Une réactivation du VHB peut conduire à des tests anormaux de la fonction hépatique, se traduisant par une augmentation de l’aminotransférase et/ou du taux de bilirubine, et dans les cas graves à une insuffisance hépatique voire au décès (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Risque de réactivation du virus de l'hépatite B: Après la mise sur le marché, il a été rapporté des cas de réplication augmentée du virus de l'hépatite B (VHB) pendant ou après un traitement par des antiviraux à action directe (AAD) contre le VHC. Une réactivation du VHB peut conduire à des tests anormaux de la fonction hépatique, se traduisant par une augmentation de l'aminotransférase et/ou du taux de bilirubine, et dans les cas graves à une insuffisance hépatique voire au décès (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le daclatasvir est un inhibiteur de la réplication du VHC de génotypes 1a et 1b dans les cellules contenant des réplicons, avec des valeurs de concentration efficace (diminution de 50%, CE50) respectives de 0,003-0,050 et 0,001-0,009 nM, en fonction du test utilisé. Les valeurs de CE50 du daclatasvir dans les systèmes de réplicons étaient de 0,003-1,25 nM pour les génotypes 3a, 4a, 5a et 6a, de 0,034-19 nM pour le génotype 2a et de 0,020 nM pour le génotype 2a (JFH-1) infectieux.
• -Dans les études d'association utilisant des cellules contenant des réplicons du VHC, des interactions additives à synergiques entre le daclatasvir et les substances suivantes ont été observées: l'interféron alfa, les inhibiteurs de protéase (NS3, la protéine non structurale 3) du VHC, les inhibiteurs non nucléosidiques de la protéine non-structurale 5B (NS5B) du VHC, et les analogues nucléosidiques inhibiteurs de NS5B du VHC. Aucun antagonisme de l'activité antivirale n'a été observé.
• +Le daclatasvir est un inhibiteur de la réplication du VHC de génotypes 1a et 1b dans les cellules contenant des réplicons, avec des valeurs de concentration efficace
• +(diminution de 50%, CE50) respectives de 0,003-0,050 et 0,001-0,009 nM, en fonction du test utilisé. Les valeurs de CE50 du daclatasvir dans les systèmes de réplicons étaient de 0,003-1,25 nM pour les génotypes 3a, 4a, 5a et 6a, de 0,034-19 nM pour le génotype 2a et de 0,020 nM pour le génotype 2a (JFH-1) infectieux.
• +Dans les études d'association utilisant des cellules contenant des réplicons du VHC, des interactions additives à synergiques entre le daclatasvir et les substances suivantes ont été observées: l'interféron alfa, les inhibiteurs de protéase (NS3, la protéine non structurale 3) du VHC, les inhibiteurs non nucléosidiques de la protéine non structurale 5B (NS5B) du VHC, et les analogues nucléosidiques inhibiteurs de NS5B du VHC. Aucun antagonisme de l'activité antivirale n'a été observé.
• -Les substitutions L31V et Y93H associées à la résistance ont été fréquemment observées dans les virus de génotype 1b, alors que les substitutions de résistance M28T, L31V/M, Q30E/H/R et Y93C/H/N étaient fréquentes dans les virus de génotype 1a. Ces substitutions ont conféré une résistance de faible niveau (CE50 <1 nM) aux virus de génotype 1b et des niveaux plus élevés de résistance aux virus de génotype 1a (CE50 jusqu'à 350 nM). Les variants les plus résistants avec une substitution unique d'acide aminé dans les virus de génotype 2a et de génotype 3a étaient respectivement F28S (CE50 >300 nM) et Y93H (CE50 >1000 nM). Les polymorphismes observés dans les virus de génotype 4a ne semblaient pas affecter l'efficacité du daclatasvir (CE50 0,007-0,0013 nM). Des changements au niveau des acides aminés 30 et 93 étaient les variants les plus fréquemment observés, et les niveaux de résistance étaient faibles à modérés (CE50 0,9-16 nM).
• +Les substitutions L31V et Y93H associées à la résistance ont été fréquemment observées dans les virus de génotype 1b, alors que les substitutions de résistance M28T, L31V/M, Q30E/H/R et Y93C/H/N étaient fréquentes dans les virus de génotype 1a. Ces substitutions ont conféré une résistance de faible niveau (CE50 <1 nM) aux virus de génotype 1b et des niveaux plus élevés de résistance aux virus de génotype 1a (CE50 jusqu'à 350 nM). Les variants les plus résistants avec une substitution unique d'acide aminé dans les virus de génotype 2a et de génotype 3a étaient respectivement F28S (CE50 >300 nM) et Y93H (CE50 >1000 nM). Dans le cas des virus de génotype 4a, des substitutions au niveau des acides aminés 30 et 93 (CE50 <16 nM) ont été fréquemment sélectionnées.
• -Dans les essais cliniques associant Daklinza au sofosbuvir ou au peg-interféron alfa et à la ribavirine, les concentrations plasmatiques de l'ARN du VHC ont été mesurées à l'aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2,0), à utiliser avec le système High Pure. La limite inférieure de quantification (LIQ) du test était de 25 UI/ml. La réponse virale soutenue (RVS) était le critère principal afin de déterminer le taux de guérison virologique au VHC. Elle était définie comme un ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après la fin du traitement (RVS12) dans les études AI444040, ALLY-3 et AI444042.
• +Dans les essais cliniques associant Daklinza au sofosbuvir ou au peg-interféron alfa et à la ribavirine, les concentrations plasmatiques de l'ARN du VHC ont été mesurées à l'aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2,0), à utiliser avec le système High Pure. La limite inférieure de quantification (LIQ) du test était de 25 UI/ml. La réponse virale soutenue (RVS) était le critère principal afin de déterminer le taux de guérison virologique au VHC. Elle était définie comme un ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après la fin du traitement (RVS12).
• -L'efficacité et l'innocuité du daclatasvir (60 mg une fois par jour) en association au sofosbuvir (400 mg une fois par jour) dans le traitement de l'infection chronique par VHC ont été évaluées dans deux études ouvertes (AI444040 et ALLY-3).
• +L'efficacité et l'innocuité du daclatasvir (60 mg une fois par jour) en association au sofosbuvir (400 mg une fois par jour) dans le traitement de l'infection chronique par VHC ont été évaluées dans quatre études ouvertes (AI444040, ALLY-3, ALLY-2 et ALLY-1).
• -La RVS12 a été atteinte par 99% des patients avec VHC de génotype 1 et 89% des patients avec VHC de génotype 3 (voir aussi Tableau 5 ci-après). La réponse virologique était rapide (la charge virale mesurée à la semaine 4 a montré que 98% des patients répondaient au traitement) et n'était pas influencée par le sous-type du VHC (1a/1b), le génotype IL28B ou l'utilisation de la ribavirine. Chez les patients naïfs de tout traitement pour lesquels l'ARN du VHC a été documentée à la fois à la semaine 12 et à la semaine 24 de suivi, la concordance entre la RVS12 et la RVS24 était de 99,2%, indépendamment de la durée du traitement.
• -Chez les patients naïfs de traitement infectés par un VHC de génotype 1, le taux de réponse observé dans le groupe ayant reçu 12 semaines de traitement était similaire à celui observé dans le groupe ayant reçu 24 semaines de traitement (voir Tableau 5).
• -Tableau 5: résultats du traitement: daclatasvir en association au sofosbuvir, VHC de génotype 1 dans l'étude AI444040 DCV = daclatasvir, SOF = sofosbuvir, RBV = ribavirine
• +La RVS12 a été atteinte par 99% des patients avec VHC de génotype 1 et 89% des patients avec VHC de génotype 3 (voir aussi Tableaux 7 et 8 ci-après). La réponse virologique était rapide (la charge virale mesurée à la semaine 4 a montré que 98% des patients répondaient au traitement) et n'était pas influencée par le sous-type du VHC-GT1 (1a/1b), le génotype IL28B ou l'utilisation de la ribavirine. Chez les patients naïfs de tout traitement pour lesquels le taux d'ARN du VHC a été documenté à la fois à la semaine 12 et à la semaine 24 de suivi, la concordance entre la RVS12 et la RVS24 était de 99,2%, indépendamment de la durée du traitement.
• +Chez les patients naïfs de traitement infectés par un VHC de génotype 1, le taux de réponse observé dans le groupe ayant reçu 12 semaines de traitement était similaire à celui observé dans le groupe ayant reçu 24 semaines de traitement (voir Tableau 7).
• +Tableau 7: résultats du traitement: daclatasvir en association au sofosbuvir, VHC de génotype 1 dans l'étude AI444040
• +DCV = daclatasvir SOF = sofosbuvir RBV = ribavirine
• -RVS12 (total)* 70 (100%) 55 (98%)* 125 (99%)* 21 (100%) 20 100%) 41 (100%)
• +RVS 12 (total)* 70 (100%) 55 (98%)* 125 (99%)* 21 (100%) 20 (100%) 41 (100%)
• -La plupart des patients (71%) avaient une charge virale élevée à l'inclusion (ARN du VHC ≥800 000 UI/ml). 21% des patients avaient une cirrhose compensée. La plupart des patients (61%) avaient des génotypes IL28B rs12979860 non CC.
• -La RVS12 a été atteinte par 90% des patients naïfs de traitement et 86% des patients à traitement antérieur. La réponse était rapide (la charge virale à 4 semaines a montré que plus de 95% des patients répondaient au traitement) et n'était pas influencée par le génotype IL28B. Le taux de RVS12 était inférieur chez les patients avec une cirrhose ou un polymorphisme NS5A-Y93H (initial); voir Tableau 6 et «Résistance dans les études cliniques».
• -Tableau 6: résultats du traitement, daclatasvir en association au sofosbuvir pendant 12 semaines, patients infectés par le VHC de génotype 3* dans l'étude ALLY-3
• +La plupart des patients (71%) avaient une charge virale élevée à l'inclusion (ARN du VHC ≥800'000 UI/ml). 21% des patients avaient une cirrhose compensée. La plupart des patients (61%) avaient des génotypes IL28B rs12979860 non CC.
• +La RVS12 a été atteinte par 90% des patients naïfs de traitement et 86% des patients à traitement antérieur. La réponse était rapide (la charge virale à 4 semaines a montré que plus de 95% des patients répondaient au traitement) et n'était pas influencée par le génotype IL28B. Le taux de RVS12 était inférieur chez les patients avec une cirrhose ou un polymorphisme NS5A-Y93H (initial); voir Tableau 8 et «Résistance dans les études cliniques».
• +Tableau 8: résultats du traitement, daclatasvir en association au sofosbuvir pendant 12 semaines, patients infectés par le VHC de génotype 3* dans l'étude ALLY-3
• -*** Les patients avec des données manquantes à la semaine 12 (suivi) après la fin du traitement ont été considérés comme répondeurs si leur prochain taux d'ARN du VHC disponible était < LIQ. Voir section suivante «Résistance dans les études cliniques» pour les taux de RVS en présence ou absence d'un polymorphisme initial.
• +*** Les patients avec des données manquantes à la semaine 12 (suivi) après la fin du traitement ont été considérés comme répondeurs si leur prochain taux d'ARN du VHC disponible était <LIQ. Voir section suivante «Résistance dans les études cliniques» pour les taux de RVS en présence ou absence d'un polymorphisme initial.
• -‡‡‡ La rechute était définie comme un taux d'ARN du VHC ≥LIQ confirmé durant le suivi chez des patients avec une ARN du VHC indétectable à la fin du traitement.
• +‡‡‡ La rechute était définie comme un taux d'ARN du VHC ≥LIQ confirmé durant le suivi chez des patients avec un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin du traitement.
• +L'étude ALLY-2 a examiné l'administration de l'association de daclatasvir et sofosbuvir pendant 12 semaines chez 153 adultes atteints d'une hépatite C chronique avec une co-infection par le VIH; 101 patients n'avaient pas eu de traitement antérieur du VHC, et 52 patients n'avaient pas présenté de réponse au traitement antérieur du VHC. Les patients avec une infection par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 remplissaient les critères d'inclusion dans l'étude, y compris les patients avec cirrhose compensée (Child Pugh A). La dose de daclatasvir a été adaptée en fonction des antirétroviraux concomitants. Les données démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion sont résumées dans le Tableau 9.
• +Tableau 9: Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ALLY-2
• +Caractéristiques des patients Daclatasvir + sofosbuvir 12 semaines N = 153
• +Âge (ans): médiane (plage) 53 (24-71)
• +Appartenance ethnique:
• +Blancs 97 (63%)
• +Noirs/Afro-Américains 50 (33%)
• +Autres 6 (4%
• +Génotype VHC:
• +1a 104 (68%)
• +1b 23 (15%)
• +2 13 (8%)
• +3 10 (7%)
• +4 3 (2%)
• +Cirrhose compensée 24 (16%)
• +Thérapies VIH concomitantes:
• +Basée sur l'inhibiteur de protéase (PI) 70 (46%)
• +Basée sur l'inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidique (NNRTI) 40 (26%)
• +Autres 41 (27%)
• +Aucune 2 (1%)
• +
• +La RVS12 était atteinte chez 97% des patients (149/153) traités durant 12 semaines par daclatasvir et sofosbuvir dans l'étude ALLY-2. Le taux de RVS était >94% pour tous les schémas de traitement d'association d'antirétroviraux (cART), y compris les traitements à base des inhibiteurs de protéases boostés (PI-boostés), de NNRTIs et des inhibiteurs de l'intégrase (Integrase Strand Transfer Inhibitor, INSTI).
• +Les taux de RVS étaient comparables indépendamment de l'âge, de l'appartenance ethnique, du sexe, du génotype IL28B ou du taux initial d'ARN du VHC. Les taux de réponse en fonction du traitement préalable figurent dans le Tableau 10.
• +Tableau 10: Taux de réponse, daclatasvir en association avec sofosbuvir pendant 12 semaines chez des patients avec co-infection VHC/VIH dans l'étude ALLY-2
• + Naïfs de traitement du VHC N = 101 Traitement du VHC préalable* N = 52
• +Fin du traitement ARN du VHC non détectable 100 (99%) 52 (100%)
• +RVS 12** 98 (97%) 51 (98%)
• +Sans cirrhose*** 88/90 (98%) 34/34 (100%)
• +Avec cirrhose*** 8/9 (89%) 14/15 (93%)
• +Génotype 1 1a 1b 80/83 (96%) 68/71 (96%) 12/12 (100%) 43/44 (98%) 32/33 (97%) 11/11 (100%)
• +Génotype 2 11/11 (100%) 2/2 (100%)
• +Génotype 3 6/6 (100%) 4/4 (100%)
• +Génotype 4 1/1 (100%) 2/2 (100%)
• +Échec virologique
• +ARN du VHC détectable à la fin du traitement 1 (1%) 0
• +Rechute ‡‡ 1/100 (1%) 1 (2%)
• +Données manquantes après la fin du traitement 1/100 (1%) 0
• +
• +* La plupart des patients préalablement traités pour le VHC ont reçu un traitement à base d'interféron avec ou sans traitement complémentaire par NS3/4 PI. Trois patients ont reçu du sofosbuvir + de la ribavirine.
• +** Les patients avec des données manquantes à la semaine 12 (suivi) après la fin du traitement ont été considérés comme répondeurs si le taux d'ARN du VHC disponible à la prochaine mesure était <LIQ.
• +*** La cirrhose a été déterminée par une biopsie du foie, un résultat FibroScan >14,6 kPa ou un FibroTest ≥0,75 et un APRI (aspartate-aminotransferase (ASAT): indice platelet Ratio) >2. Le statut cirrhotique n'a pas été déterminé chez 5 patients.
• +‡‡ Une rechute a été définie comme un taux d'ARN du VHC ≥LIQ confirmé durant le suivi après un taux d'ARN du VHC non détectable à la fin du traitement.
• +Un troisième bras de traitement de l'étude ALLY-2 incluait 50 patients naïfs de traitement du VHC et co-infectés par le VIH ayant reçu daclatasvir et sofosbuvir pendant 8 semaines. Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion de ces 50 patients étaient globalement comparables avec celles des patients ayant été traités pendant 12 semaines dans le cadre de l'étude.
• +La RVS chez des patients traités pendant 8 semaines était de 76% (38/50) pour l'ensemble des patients et de 77% (34/44) pour des patients non-cirrhotiques.
• +Dans l'étude ALLY-1, l'administration pendant 12 semaines d'une association de daclatasvir, sofosbuvir et ribavirine a été examinée chez 113 adultes atteints d'hépatite C chronique et cirrhose de grade Child Pugh A, B ou C (n = 60) ou une récidive du VHC après transplantation hépatique (n = 53). Les patients avec infection par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 pouvaient être inclus dans l'étude. Les patients ont reçu 60 mg de daclatasvir une fois par jour, 400 mg de sofosbuvir une fois par jour et de la ribavirine (dose initiale de 600 mg) pendant 12 semaines, et ils ont été surveillés pendant 24 semaines après le traitement. Les données démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion sont résumées dans le Tableau 11.
• +Tableau 11: Données démographiques et caractéristiques principales de la maladie dans l'étude ALLY-1
• + Patients avec cirrhose N = 60 Patients après transplantation hépatique N = 53
• +Âge (ans): médiane (plage) 58 (19-75) 59 (22-82)
• +Appartenance ethnique:
• +Blancs 57 (95%) 51 (96%)
• +Noirs/Afro-américains 3 (5%) 1 (2%)
• +Autres 0 1 (2%)
• +Génotype VHC:
• +1a 34 (57%) 31 (58%)
• +1b 11 (18%) 10 (19%)
• +2 5 (8%) 0
• +3 6 (10%) 11 (21%)
• +4 4 (7%) 0
• +6 0 1 (2%)
• +Stade de fibrose
• +F0 0 6 (11%)
• +F1 1 (2%) 10 (19%)
• +F2 3 (5%) 7 (13%)
• +F3 8 (13%) 13 (25%)
• +F4 48 (80%) 16 (30%)
• +Non rapporté 0 1 (2%)
• +Classes Child Pugh (CP) Non déterminé
• +CP A 12 (20%)
• +CP B 32 (53%)
• +CP C 16 (27%)
• +Score modèle de maladie hépatique de stade terminal (Model for End Stage Liver Disease, MELD) Non déterminé
• +Moyenne 13,3
• +Médiane 13,0
• +Q1, Q3 10, 16
• +Min, Max 8, 27
• +
• +La RVS12 a été atteinte chez 83% (50/60) des patients de la cohorte cirrhotique et chez 94% (50/53) des patients de la cohorte post-transplantation hépatique (Tableau 12). La RVS était comparable, indépendamment de l'âge, de l'appartenance ethnique, du sexe, du génotype IL28B ou du taux initial d'ARN du VHC. Dans le groupe cirrhotique, 4 patients atteints de carcinome hépatocellulaire ont subi une transplantation hépatique entre 1 et 71 jours suivant le traitement; 3 des 4 patients ont prolongé le traitement pendant 12 semaines après la transplantation hépatique et pour 1 patient qui avait été traité pendant 23 jours avant la transplantation, le traitement n'a pas été prolongé. Les 4 patients ont atteint la RVS12.
• +Tableau 12: Taux de réponse, daclatasvir en association avec sofosbuvir et ribavirine pendant 12 semaines; patients avec cirrhose ou récidive du VHC après une transplantation hépatique dans l'étude ALLY-1
• + Cirrhose Child-Pugh A, B, ou C N = 60 Après transplantation hépatique N = 53
• +ARN du VHC non détectable à la fin du traitement 58 (97%) 53 (100%)
• +RVS12* 50 (83%) 50 (94%)
• + Child-Pugh A: 11/12 (92%)
• + Child-Pugh B: 30/32 (94%)
• + Child-Pugh C: 9/16 (56%)
• +Génotype 1** 1a 1b 37/45 (82%) 26/34 (77%) 11/11 (100%) 39/41 (95%) 30/31 (97%) 9/10 (90%)
• +Génotype 2 4/5 (80%) --
• +Génotype 3 5/6 (83%) 10/11 (91%)
• +Génotype 4 4/4 (100%) --
• +Génotype 6 -- 1/1 (100%)
• +Échec virologique
• +ARN du VHC détectable après la fin du traitement 1/60 (2%) 0
• +Rechute ‡ 9/58 (16%) 3/53 (6%)
• +
• +* Les patients avec des données manquantes à la semaine 12 (suivi) après la fin du traitement ont été considérés comme répondeurs si le taux d'ARN du VHC disponible à la prochaine mesure était <LIQ.
• +** Chez les patients avec le VHC de génotype 1, 10/11 (91%) des patients avec Child-Pugh A, 22/24 (92%) des patients avec Child-Pugh B et 5/10 (50%) des patients avec Child-Pugh C ont obtenu une RVS.
• +‡ Une rechute a été définie comme un taux d'ARN du VHC ≥LIQ confirmé durant le suivi après un taux d'ARN du VHC non détectable à la fin du traitement.
• -Les patients ont reçu daclatasvir 60 mg une fois par jour (n = 82) ou un placebo (n = 42) plus pegIFN/RBV pendant 24 semaines. Les patients du groupe daclatasvir qui n'avaient pas atteint aux semaines 4 et 12 des taux d'ARN du VHC indétectables ainsi que tous ceux du groupe placebo ont été ensuite traités pendant 24 semaines par pegIFN/RBV. L'âge médian des patients était de 49 ans (limites: 20 à 71); 77% étaient caucasiens, 19% étaient afro-américains, et 4% étaient hispaniques ou latino-américains. 10% des patients avaient une cirrhose compensée et 75% des patients avaient des génotypes IL28B rs12979860 non CC. Les résultats de l'étude AI444042 sont présentés dans le Tableau 7. La réponse au traitement était rapide (à la semaine 4, 91% des patients traités par daclatasvir avaient un ARN du VHC <LIQ). Les taux de RVS12 étaient plus élevés chez les patients avec le génotype IL28B CC que chez ceux à génotypes non CC; ils étaient supérieurs chez les patients avec une charge de VHC (à l’inclusion) inférieure à 800 000 U.I./ml. Dans tous les sous-groupes, les taux de RVS12 étaient plus élevés chez les patients traités par daclatasvir que chez ceux traités par placebo.
• -Tableau 7: résultats du traitement: daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine, patients naïfs de traitement infectés par le VHC de génotype 4 dans l'étude AI444042 DCV = daclatasvir, pegIFN/RBV = peg-interféron alfa/ribavirine
• +Les patients ont reçu daclatasvir 60 mg une fois par jour (n = 82) ou un placebo (n = 42) plus pegIFN/RBV pendant 24 semaines. Les patients du groupe daclatasvir qui n’avaient pas atteint aux semaines 4 et 12 des taux d’ARN du VHC indétectables ainsi que tous ceux du groupe placebo ont été ensuite traités pendant 24 semaines par pegIFN/RBV. L’âge médian des patients était de 49 ans (limites: 20 à 71); 77% étaient caucasiens, 19% étaient afro-américains, et 4% étaient hispaniques ou latino-américains. 10% des patients avaient une cirrhose compensée et 75% des patients avaient des génotypes IL28B rs12979860 non CC. Les résultats de l’étude AI444042 sont présentés dans le Tableau 13. La réponse au traitement était rapide (à la semaine 4, 91% des patients traités par daclatasvir avaient un ARN du VHC <LIQ). Les taux de RVS12 étaient plus élevés chez les patients avec le génotype IL28B CC que chez ceux à génotypes non CC; ils étaient supérieurs chez les patients avec une charge de VHC (à l’inclusion) inférieure à 800'000 U.I./ml. Dans tous les sous-groupes, les taux de RVS12 étaient plus élevés chez les patients traités par daclatasvir que chez ceux traités par placebo.
• +Tableau 13: résultats du traitement: daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine, patients naïfs de traitement infectés par le VHC de génotype 4 dans l'étude AI444042
• +DCV = daclatasvir pegIFN/RBV = peg-interféron alfa/ribavirine
• -RVS12* 67 (82%) 18 (43%)
• +RVS 12* 67 (82%) 18 (43%)
• -*** L'échec virologique pendant le traitement comprend le rebond virologique (augmentation confirmée de la charge virale supérieure à 1 log10 par rapport à la valeur initiale ou tout titre d'ARN du VHC >LIQ après une indétectabilité confirmée pendant le traitement), les patients qui présentaient les critères d'arrêt de traitement pour futilité définis par le protocole et les patients avec des taux de VHC manquants ou avec des taux de VHC détectables à la fin du traitement. La rechute était définie comme un taux d'ARN du VHC ≥LIQ confirmé durant le suivi chez des patients avec une ARN du VHC indétectable à la fin du traitement.
• +*** L'échec virologique pendant le traitement comprend le rebond virologique (augmentation confirmée de la charge virale supérieure à 1 log10 par rapport à la valeur initiale ou tout titre d'ARN du VHC >LIQ après une indétectabilité confirmée pendant le traitement), les patients qui présentaient les critères d'arrêt de traitement pour futilité définis par le protocole et les patients avec des taux de VHC manquants ou avec des taux de VHC détectables à la fin du traitement. La rechute était définie comme un taux d'ARN du VHC ≥LIQ confirmé durant le suivi chez des patients avec un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin du traitement.
• -Daclatasvir en association au sofosbuvir: Dans l'étude AI444040, des polymorphismes dans la NS5A ont été détectés initialement chez 16% des patients (33/203; 9/130 avec un virus de génotype 1a, 4/32 avec un virus de génotype 1b, 14/23 avec un virus de génotype 2 et 6/18 avec un virus de génotype 3); ces polymorphismes sont connus pour réduire in vitro la sensibilité à une inhibition par daclatasvir. Ces polymorphismes dans la NS5A associés à la résistance (PAR) étaient: M28T, Q30E/H/R, L31M et Y93C/H/N chez les patients avec un virus de génotype 1a; L31M et Y93H chez les patients avec un virus de génotype 1b; A30K/S, L31M et Y93H chez les patients avec un virus de génotype 3. Seul un patient avec un VHC de génotype 3 n'a pas atteint la RVS (rechute). Le virus de ce patient avait un polymorphisme NS5A-A30K-S62I/V à l'initiation du traitement.
• -Dans une analyse de 147 patients de l'étude ALLY 3 et ayant des données de résistance disponibles (initial), les virus de 52% (76/147) des patients présentaient des polymorphismes NS5A (initial) aux positions associées à une résistance (tout changement aux positions d'acides aminés de NS5A 28, 30, 31, 58, 62, 92 ou 93 par rapport au type sauvage), l'identification étant réalisée par une analyse de séquençage de population.
• -9% (13/147) des patients avaient le variant NS5A-Y93H (initial).
• -Chez les patients sans variant NS5A-Y93H (initial), les taux de RVS étaient de 92% (123/134) par rapport à 54% (7/13) chez les patients ayant ce variant (initial). Chez les patients avec des polymorphismes dans le NS5A (initial) sur d'autres résidus que Y93 (y compris M28, A30, L31, P58, S62 et E92), les taux de RVS étaient de 91% (57/63), par rapport à 93% (66/71) chez les patients sans ces variants.
• -13 patients avec le variant Y93H (initial) ont été exclus de l'analyse non-Y93H.
• -La substitution de S282T associée à une résistance au sofosbuvir n'a été détectée dans la séquence de NS5B (initial) chez aucun patient de l'étude ALLY-3 par une analyse de séquençage de population.
• -Sur 152 patients infectés par le VHC de génotype 3 traités dans l'étude ALLY-3, 17 étaient en échec virologique. Les données de séquençage de NS5A et NS5B (post-initial) étaient disponibles pour les virus de 17/17 et 16/17 patients. Les virus des 17 patients avaient une ou plusieurs substitutions dans la NS5A, ces substitutions aux positions A30K/S, L31I, S62A/L/P/T et Y93H étaient associées à une résistance lors de l'échec thérapeutique. La substitution la plus fréquente lors d'échec thérapeutique était Y93H (15 patients), présente chez 6 patients au début (initial) et chez 9 autres patients sous traitement. Chez 1/16 patients, une substitution dans la NS5B associée à une résistance est apparue à la position S282T lors de l'échec thérapeutique.
• -Aucune donnée n'est disponible en provenance de l'étude ALLY-3 concernant la persistance des substitutions associées à une résistance au daclatasvir.
• -Daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine: Des polymorphismes dans la NS5A présents avant l'initiation du traitement, et connus pour entraîner une perte de sensibilité in vitro au daclatasvir (génotype 1a: M28T, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; génotype 1b: L31M, Y93C/H; génotype 4: L28M, L30R, M31V) ont été détectés chez 9/125 (7%) des patients naïfs de traitement infectés avec un virus de génotype 1a, 8/50 (16%) avec un virus de génotype 1b et 57/94 (61%) avec un virus de génotype 4. La plupart des patients (5/9 [56%] avec un virus de génotype 1a, 6/8 [75%] avec un virus de génotype 1b et 52/57 [91%] avec un virus de génotype 4) portant ces PAR-NS5A avant le traitement ont atteint une RVS.
• +Daclatasvir en association au sofosbuvir:
• +Fréquence des variants associés à une résistance NS5A (RAV) au début de l'étude (à l'inclusion):
• +Dans les études cliniques sur le daclatasvir plus sofosbuvir ± ribavirine, des NS5A-RAV ont souvent été observés au début de l'étude: environ 11% en cas d'infection avec le VHC de génotype 1 (GT1a: M28, Q30, L31 ou Y93; GT1b: L31 ou Y93), 50% en cas d'infection avec le VHC de génotype 2 (L31M), 8% en cas d'infection avec le VHC de génotype 3 (Y93H) et 71% en cas d'infection avec le VHC de génotype 4 (L28M ou L30R).
• +Influence des NS5A-RAV au début de l'étude sur les taux de guérison:
• +En raison des données limitées disponibles à ce jour, il n'apparaît pas clairement s'il existe ou non, un risque de diminution de la réponse pour certains sous-groupes de patients avec NS5A RAV au début du traitement et traités par daclatasvir + sofosbuvir:
• +Les NS5A-RAV au début de l'étude décrites plus haut en 28, 30, 31 ou 93 n'avaient pas d'influence substantielle sur les taux de guérison de patients infectés par le VHC génotype 1b, 2 ou 4 et traités par sofosbuvir + daclatasvir ± ribavirine. Pour les patients infectés par le VHC de génotype 1a ou 3, la RVS était dépendante du statut cirrhotique.
• +Polymorphismes du NS5A du génotype 1a: Chez les patients cirrhotique infectés par le VHC de génotype 1a, la présence d'un polymorphisme NS5A M28T, L31M ou Y93N était associé, dans les études ALLY-1 et ALLY-2, à une efficacité réduite de daclatasvir et sofosbuvir avec ou sans ribavirine durant 12 semaines. Six des 54 patients (11%) avec cirrhose présentaient un des polymorphismes NS5A spécifiques suivants au début du traitement: M28V/T (n = 2), Q30R (n = 1), L31M (n = 2) et Y93N (n = 1); deux patients avec M28V ou Q30R ont atteint la RVS12, tandis que 4 patients avec M28T, L31M ou Y93N n'ont pas atteint la RVS. Sur 176 patients sans cirrhose traités dans les études AI444040, ALLY-1 et ALLY-2 avec daclatasvir et sofosbuvir avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines, 19 (11%) présentaient un ou plusieurs des polymorphismes NS5A spécifiques suivants au début du traitement: M28T/V (n = 9), Q30H/L/R (n = 7), L31M (n = 2) et Y93C/H/S (n = 5); tous les patients sans cirrhose avec ces polymorphismes NS5A au début du traitement ont atteint la RVS12.
• +Polymorphismes du NS5A du génotype 3: Dans l'étude ALLY-3 dans laquelle des sujets infectés par le VHC de génotype 3 ont reçu du daclatasvir et du sofosbuvir pendant 12 semaines, la présence de NS5A-Y93H au début du traitement était associée à un taux RVS12 réduit (54% [7/13]). Dans une analyse groupée incluant 192 patients enrôlés dans les études AI444040, ALLY-1, -2 et -3, infectés par le VHC de génotype 3, traités pendant 12 ou 24 semaines et pour lesquels des données des séquences de nucléotides étaient disponibles au début du traitement, les virus de 8% (16/192) des patients présentaient un polymorphisme NS5A-Y93H. Chez les patients infectés par le VHC de génotype 3 traités pendant 12 semaines par sofosbuvir + daclatasvir + ribavirine, aucun polymorphisme Y93H n'était présent au début du traitement, et il n'est donc pas possible d'évaluer les résultats en termes de RVS.
• +Développement de la résistance:
• +Dans une analyse groupée de 629 patients ayant reçu daclatasvir et sofosbuvir pendant 12 ou 24 semaines avec ou sans ribavirine dans les études de phases 2 et 3, 34 patients remplissaient les critères pour une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt précoce de l'étude et d'un taux d'ARN du VHC de plus de 1000 UI/ml. Les nouveaux variants observés qui sont associés à une résistance NS5A sont énumérés dans le Tableau 14.
• +Tableau 14: Résumé des nouvelles substitutions VHC NS5A observées durant le traitement ou durant la période de suivi chez des patients infectés par le VHC de génotype 1-3 et qui n'ont pas atteint RVS12
• +Catégorie/Substitution, n (%) Génotype 1a N = 301 Génotype 1b N = 79 Génotype 2 N = 44 Génotype 3 N = 197
• +Non-répondeur (non-RVS12) 14* 1 2* 21**
• +avec séquençage au début de et durant l'étude 12 1 1 20
• +Nouvelles NS5A RAV identifiées*** 10 (83%) 1 (100%) 0 16 (80%)
• +M28: T 2 (17%) -- -- 0
• +Q30: H, K, R 9 (75%) -- -- --
• +L31: I, M, V 2 (17%) 0 0 1 (5%)
• +Délétion P32 0 1 (100%) 0 0
• +H58: D, P 2 (17%) -- -- --
• +S62: L -- -- -- 2 (10%)
• +Y93: C, H, N 2 (17%) 0 0 11 (55%)
• +
• +* Les données de suivi ne sont pas disponibles pour un patient.
• +** Un patient considéré comme étant en échec au protocole (non-RVS) a atteint une RVS.
• +*** NS5A RAV ont été contrôlés aux niveaux des acides aminés 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92, et 93.
• +La substitution S282T associée à une résistance au sofosbuvir a été observée chez un seul patient infecté par le VHC de génotype 3 qui n'a pas atteint RVS12.
• +Aucune donnée n'est disponible sur la persistance des substitutions associées à une résistance au daclatasvir au-delà de 6 mois après l'arrêt du traitement chez les patients traités par daclatasvir et sofosbuvir avec ou sans ribavirine. Chez les patients traités par d'autres schémas de traitement à base de daclatasvir, il a été observé que de nouvelles substitutions associées à une résistance au daclatasvir persistaient pendant deux ans et plus après l'arrêt du traitement.
• +Daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine:
• +Des polymorphismes dans la NS5A présents avant l'initiation du traitement, et connus pour entraîner une perte de sensibilité in vitro au daclatasvir (génotype 1a: M28T, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; génotype 1b: L31M, Y93C/H; génotype 4: L28M, L30R, M31V) ont été détectés chez 9/125 (7%) des patients naïfs de traitement infectés avec un virus de génotype 1a, 8/50 (16%) avec un virus de génotype 1b et 57/94 (61%) avec un virus de génotype 4. La plupart des patients (5/9 [56%] avec un virus de génotype 1a, 6/8 [75%] avec un virus de génotype 1b et 52/57 [91%] avec un virus de génotype 4) portant ces NS5A-RAV avant le traitement ont atteint une RVS.
• -Le daclatasvir est un inhibiteur de la P-gp, du OATP 1B1, du OATP 1B3 et de la BCRP. In vitro, le daclatasvir est un inhibiteur du transporteur rénal («renal uptake transporter»), des transporteurs d'anions organiques («Organic Anion Transporter», OAT) 1 et 3, des transporteurs de cations organiques («Organic Cation Transporter», OCT) 1 et 2 et du transporteur hépatique BSEP. Un effet sur les propriétés pharmacocinétiques des substrats de ces transporteurs n'a pas fait l'objet d'un examen clinique.
• +Le daclatasvir est un inhibiteur de la P-gp, du OATP 1B1, du OATP 1B3 et de la BCRP. In vitro, le daclatasvir est un inhibiteur des transporteurs rénaux («renal uptake transporter») OAT 1 et 3 («Organic Anion Transporter», transporteurs d'anions organiques) et OCT 1 et 2 («Organic Cation Transporter», transporteurs de cations organiques) et du transporteur hépatique BSEP. Un effet sur les propriétés pharmacocinétiques des substrats de ces transporteurs n'a pas fait l'objet d'un examen clinique.
• -Insuffisance rénale: La pharmacocinétique du daclatasvir suivant une dose orale unique de 60 mg a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC et souffrant d'une insuffisance rénale (voir Tableau 8 et «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Tableau 8: rapport des moyennes géométriques de l'ASC estimée du daclatasvir non lié chez des sujets avec insuffisance rénale par rapport aux sujets à fonction rénale normale
• +Insuffisance rénale: La pharmacocinétique du daclatasvir suivant une dose orale unique de 60 mg a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC et souffrant d'une insuffisance rénale (voir Tableau 15 et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Tableau 15: rapport des moyennes géométriques de l'ASC estimée du daclatasvir non lié chez des sujets avec insuffisance rénale par rapport aux sujets à fonction rénale normale
• -ASC(INF)u 1,18 (1,07; 1,30) 1,39 (1,14; 1,70) 1,51 (1,18; 1,94) 1,21 (0,88; 1,64)
• +ASC(INF)u 1,18 (1,07; 1,30) 1,39 (1,14; 1,70) 1,51 (1,18; 1,94) 1,21 (0,88; 1,64)
• -Insuffisance hépatique: La pharmacocinétique du daclatasvir après l'administration d'une dose orale unique de 30 mg a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC et présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B), et grave (Child-Pugh C), comparativement à des sujets non insuffisants hépatiques. La Cmax et l'ASC du daclatasvir total (principe actif libre et lié aux protéines) étaient inférieures chez les insuffisants hépatiques; pour le daclatasvir libre, la réduction de l'ASC était toutefois moins importante que celle de la Cmax (voir Tableau 9 et «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Tableau 9: rapport des moyennes géométriques de l'ASC et de la Cmax du daclatasvir total et non lié chez des sujets avec insuffisance hépatique par rapport aux sujets à fonction hépatique normale
• +Insuffisance hépatique: La pharmacocinétique du daclatasvir après l'administration d'une dose orale unique de 30 mg a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC et présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B), et grave (Child-Pugh C), comparativement à des sujets non insuffisants hépatiques. La Cmax et l'ASC du daclatasvir total (principe actif libre et lié aux protéines) étaient inférieures chez les insuffisants hépatiques; pour le daclatasvir libre, la réduction de l'ASC était toutefois moins importante que celle de la Cmax (voir Tableau 16 et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Tableau 16: rapport des moyennes géométriques de l'ASC et de la Cmax du daclatasvir total et non lié chez des sujets avec insuffisance hépatique par rapport aux sujets à fonction hépatique normale
• -Cmax 0,55 (0,38; 0,78) 0,55 (0,43; 0,70) 0,45 (0,30; 0,69)
• +Cmax 0,55 (0,38; 0,78) 0,55 (0,43; 0,70) 0,45 (0,30; 0,69)
• -Patients âgés: L'analyse de la pharmacocinétique de population effectuée sur les données des études cliniques a indiqué que l'âge n'avait pas d'effet apparent sur la pharmacocinétique du daclatasvir. Les données chez les patients ≥65 ans sont limitées (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés: L'analyse de la pharmacocinétique de population effectuée sur les données des études cliniques a indiqué que l'âge n'avait pas d'effet apparent sur la pharmacocinétique du daclatasvir.
• -Avril 2017.
• +Mai 2017.