• -*Hergestellt in gentechnisch veränderten murinen Hybridomzellen Sp2/0.
• +* Hergestellt in gentechnisch veränderten murinen Hybridomzellen Sp2/0.
• -Inflectra ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Reduktion von Anzeichen und Symptomen, zur Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit sowie zur Verlangsamung der Progression struktureller Gelenkschäden bei erwachsenen Patienten mit aktiver Erkrankung, die auf Methotrexat ungenügend angesprochen haben und bei erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver und progressiver Erkrankung, die nicht mit Methotrexat oder anderen DMARD’s vorbehandelt sind. Inflectra soll nur von Ärzten verordnet werden mit Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis.
• +Inflectra ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Reduktion von Anzeichen und Symptomen, zur Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit sowie zur Verlangsamung der Progression struktureller Gelenkschäden bei erwachsenen Patienten mit aktiver Erkrankung, die auf Methotrexat ungenügend angesprochen haben und bei erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver und progressiver Erkrankung, die nicht mit Methotrexat oder anderen DMARD's vorbehandelt sind. Inflectra soll nur von Ärzten verordnet werden mit Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis.
• -Bei sorgfältig ausgewählten erwachsenen Patienten, die mindestens 3 initiale 2-stündige
• -Infliximab-Infusionen (Induktionsphase) vertragen haben und eine Erhaltungstherapie erhalten, kann eine Verabreichung nachfolgender Infusionen über einen verkürzten Zeitraum von nicht weniger als 1 Stunde erwogen werden. Falls eine Infusionsreaktion in Zusammenhang mit einer verkürzten Infusionsdauer auftritt, könnte für zukünftige Infusionen eine langsamere Infusionsrate in Erwägung gezogen werden. Verkürzte Infusionen mit Dosen über 6 mg/kg wurden nicht untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei sorgfältig ausgewählten erwachsenen Patienten, die mindestens 3 initiale 2-stündige Infliximab-Infusionen (Induktionsphase) vertragen haben und eine Erhaltungstherapie erhalten, kann eine Verabreichung nachfolgender Infusionen über einen verkürzten Zeitraum von nicht weniger als 1 Stunde erwogen werden. Falls eine Infusionsreaktion in Zusammenhang mit einer verkürzten Infusionsdauer auftritt, könnte für zukünftige Infusionen eine langsamere Infusionsrate in Erwägung gezogen werden. Verkürzte Infusionen mit Dosen über 6 mg/kg wurden nicht untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten sind auf das seltene Auftreten von Leberstörungen unter Infliximab aufmerksam zu machen. Bei Auftreten von Gelbsucht, dunkler Harnverfärbung, rechtsseitigen Abdominalschmerzen, Fieber und schwerer Müdigkeit sollen sie sofort ihren Arzt aufsuchen. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Infliximab und diesen Vorfällen wurde nicht festgestellt. Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer Leberdysfunktion sollten auf das Vorhandensein einer Leberschädigung untersucht werden. Bei Ikterus und/oder einer Erhöhung von ALT ≥5 x über den Normalwert, soll Infliximab nicht weiter verabreicht werden und eine sorgfältige Untersuchung der Abweichung vorgenommen werden.
• +Die Patienten sind auf das seltene Auftreten von Leberstörungen unter Infliximab aufmerksam zu machen. Bei Auftreten von Gelbsucht, dunkler Harnverfärbung, rechtsseitigen Abdominalschmerzen, Fieber und schwerer Müdigkeit sollen sie sofort ihren Arzt aufsuchen. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Infliximab und diesen Vorfällen wurde nicht festgestellt. Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer Leberdysfunktion sollten auf das Vorhandensein einer Leberschädigung untersucht werden. Bei Ikterus und/oder einer Erhöhung von ALT ≥5× über den Normalwert, soll Infliximab nicht weiter verabreicht werden und eine sorgfältige Untersuchung der Abweichung vorgenommen werden.
• -In einer populationsbasierten, retrospektiven Kohortenstudie mit Daten von ungefähr 47'000 Patientinnen mit rheumatoider Arthritis und 330‘000 Individuen der Allgemeinpopulation, die in Schwedischen nationalen Gesundheitsregistern1 erfasst sind, wurde eine 2-3-fach erhöhte Inzidenz von Zervixkarzinomen bei Infliximab-behandelten Frauen mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zu Biologika-naiven Patientinnen oder zur allgemeinen Bevölkerung gefunden, einschliesslich Frauen über 60 Jahre. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Infliximab und Zervixkarzinomen kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen, die mit Inflectra behandelt werden, einschliesslich diejenigen über 60 Jahre alt, sollten die regelmässigen Vorsorgeuntersuchungen fortsetzen.
• +In einer populationsbasierten, retrospektiven Kohortenstudie mit Daten von ungefähr 47'000 Patientinnen mit rheumatoider Arthritis und 330'000 Individuen der Allgemeinpopulation, die in Schwedischen nationalen Gesundheitsregistern1 erfasst sind, wurde eine 2-3-fach erhöhte Inzidenz von Zervixkarzinomen bei Infliximab-behandelten Frauen mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zu Biologika-naiven Patientinnen oder zur allgemeinen Bevölkerung gefunden, einschliesslich Frauen über 60 Jahre. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Infliximab und Zervixkarzinomen kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen, die mit Inflectra behandelt werden, einschliesslich diejenigen über 60 Jahre alt, sollten die regelmässigen Vorsorgeuntersuchungen fortsetzen.
• -Gelegentlich: Autoantikörper, Lupus ähnliches Syndrom, Abweichungen des Komplement- Systems.
• +Gelegentlich: Autoantikörper, Lupus ähnliches Syndrom, Abweichungen des Komplement-Systems.
• -In klinischen Studien wurden leichte bis mittlere Erhöhungen von ALT und AST beobachtet, ohne dass sich eine schwere Leberschädigung entwickelte. Erhöhungen der ALT über das 5-Fache des Normalwertes sind beobachtet worden (siehe Tabelle 3). Eine Erhöhung der Aminotransferasen (ALT häufiger als AST) wurde bei Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, häufiger beobachtet als in der Kontrollgruppe. Dies trat auf sowohl bei der Behandlung mit Infliximab als Monotherapie als auch in der Kombinationstherapie mit anderen Immunsuppressiva. Die meisten Transaminasenerhöhungen waren vorübergehend, bei einigen wenigen Patienten war die Erhöhung jedoch länger anhaltend. Im Allgemeinen waren die Patienten mit erhöhten ALT und AST asymptomatisch, und die Abweichung nahm wieder ab oder verschwand ganz, unabhängig
• -davon ob die Behandlung fortgeführt oder abgebrochen wurde, oder ob eine Modifikation der Komedikation stattfand.
• +In klinischen Studien wurden leichte bis mittlere Erhöhungen von ALT und AST beobachtet, ohne dass sich eine schwere Leberschädigung entwickelte. Erhöhungen der ALT über das 5-Fache des Normalwertes sind beobachtet worden (siehe Tabelle 3). Eine Erhöhung der Aminotransferasen (ALT häufiger als AST) wurde bei Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, häufiger beobachtet als in der Kontrollgruppe. Dies trat auf sowohl bei der Behandlung mit Infliximab als Monotherapie als auch in der Kombinationstherapie mit anderen Immunsuppressiva. Die meisten Transaminasenerhöhungen waren vorübergehend, bei einigen wenigen Patienten war die Erhöhung jedoch länger anhaltend. Im Allgemeinen waren die Patienten mit erhöhten ALT und AST asymptomatisch, und die Abweichung nahm wieder ab oder verschwand ganz, unabhängig davon ob die Behandlung fortgeführt oder abgebrochen wurde, oder ob eine Modifikation der Komedikation stattfand.
• -Indikation Anzahl der Patienten, bei denen die ALT bestimmt wurde Mediane Nachbeobachtung (Wochen)3 ≥3x ULN ≥5x ULN
• +Indikation Anzahl der Patienten, bei denen die ALT bestimmt wurde Mediane Nachbeobachtung (Wochen)3 ≥3× ULN ≥5× ULN
• -1Placebo-Patienten erhielten Methotrexat, während Infliximab-Patienten sowohl Infliximab als auch Methotrexat erhielten.
• -2Placebo-Patienten in den 2 Phase III Studien zu Morbus Crohn, ACCENT I und ACCENT II, erhielten eine initiale Dosis von 5 mg/kg Infliximab zu Studienbeginn und erhielten Placebo in der Erhaltungsphase. Patienten, die für die Erhaltungsphase in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden und später zu Infliximab wechselten, sind bei der ALT-Analyse in der Infliximab-Gruppe enthalten. In der Phase IIIb SONIC Studie erhielten die Patienten im Placebo-Arm 2,5 mg/kg/Tag AZA als aktive Kontrolle und zusätzlich Placebo-Infliximabinfusionen.
• -3Die mediane Nachbeobachtungsdauer hängt von den behandelten Patienten ab.
• +1 Placebo-Patienten erhielten Methotrexat, während Infliximab-Patienten sowohl Infliximab als auch Methotrexat erhielten.
• +2 Placebo-Patienten in den 2 Phase III Studien zu Morbus Crohn, ACCENT I und ACCENT II, erhielten eine initiale Dosis von 5 mg/kg Infliximab zu Studienbeginn und erhielten Placebo in der Erhaltungsphase. Patienten, die für die Erhaltungsphase in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden und später zu Infliximab wechselten, sind bei der ALT-Analyse in der Infliximab-Gruppe enthalten. In der Phase IIIb SONIC Studie erhielten die Patienten im Placebo-Arm 2,5 mg/kg/Tag AZA als aktive Kontrolle und zusätzlich Placebo-Infliximabinfusionen.
• +3 Die mediane Nachbeobachtungsdauer hängt von den behandelten Patienten ab.
• -Infliximab bindet mit hoher Affinität sowohl an lösliches als auch an transmembran gebundenes TNFα, aber nicht an Lymphotoxin α (TNFβ). Zellen, die transmembranes TNFα exprimieren, können nach der Bindung von Infliximab entweder durch Komplement oder zellvermittelte Effektormechanismen lysiert werden. Infliximab hemmt die funktionale Aktivität von TNFα bei einer Vielzahl von in vitro Bioassays. In vivo bildet Infliximab rasch stabile Komplexe mit humanem TNFα, ein Vorgang, der mit dem Verlust der TNFα-Bioaktivität einhergeht. Ein geringfügiger Unterschied im Glykosylierungsmuster zwischen dem Biosimilar und dem Vergleichspräparat hatte keinen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit und Sicherheit in den klinischen Studien zu Inflectra und wurde nach einer gründlichen Analyse von in vitro Daten als klinisch nicht relevant beurteilt.
• +Infliximab bindet mit hoher Affinität sowohl an lösliches als auch an transmembran gebundenes TNFα, aber nicht an Lymphotoxin α (TNFβ). Zellen, die transmembranes TNFα exprimieren, können nach der Bindung von Infliximab entweder durch Komplement oder zellvermittelte Effektormechanismen lysiert werden. Infliximab hemmt die funktionale Aktivität von TNFα bei einer Vielzahl von in vitro Bioassays. In vivo bildet Infliximab rasch stabile Komplexe mit humanem TNFα, ein Vorgang, der mit dem Verlust der TNFα-Bioaktivität einhergeht.
• +Ein geringfügiger Unterschied im Glykosylierungsmuster zwischen dem Biosimilar und dem Vergleichspräparat hatte keinen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit und Sicherheit in den klinischen Studien zu Inflectra und wurde nach einer gründlichen Analyse von in vitro Daten als klinisch nicht relevant beurteilt.
• -Mit dem Biosimilar-Präparat von Infliximab (Inflectra) wurden je eine klinische Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und mit ankylosierender Spondylitis durchgeführt (vergleichende Studienresultate zum Originalpräparat am Ende dieses Kapitels „Klinische Wirksamkeit“).
• +Mit dem Biosimilar-Präparat von Infliximab (Inflectra) wurden je eine klinische Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und mit ankylosierender Spondylitis durchgeführt (vergleichende Studienresultate zum Originalpräparat am Ende dieses Kapitels «Klinische Wirksamkeit»).
• -(n= 88) 3mg/kg alle 8 Wochen (n= 86) 3mg/kg alle 4 Wochen (n= 86) 10mg/kg alle 8 Wochen (n= 87) 10mg/kg alle 4 Wochen (n= 81) Gesamt Infliximab (n= 340)
• +(n=88) 3 mg/kg alle 8 Wochen (n=86) 3 mg/kg alle 4 Wochen (n=86) 10 mg/kg alle 8 Wochen (n=87) 10 mg/kg alle 4 Wochen (n=81) Gesamt Infliximab (n=340)
• -Nach 54 Behandlungswochen führten beide Dosierungen von Infliximab + Methotrexat zu einer statistisch signifikant stärkeren Verbesserung der Anzeichen und Symptome im Vergleich zur alleinigen Gabe von Methotrexat, beurteilt an hand des Anteils von Patienten mit ACR20, ACR50 und ACR70 Ansprechen. In den mit Infliximab + Methotrexat behandelten Gruppen erreichten 15% der Patienten ein höhergradiges klinisches Ansprechen im Vergleich zu 8% der mit Methotrexat allein behandelten Patienten (p= 0,003).
• +Nach 54 Behandlungswochen führten beide Dosierungen von Infliximab + Methotrexat zu einer statistisch signifikant stärkeren Verbesserung der Anzeichen und Symptome im Vergleich zur alleinigen Gabe von Methotrexat, beurteilt anhand des Anteils von Patienten mit ACR20, ACR50 und ACR70 Ansprechen. In den mit Infliximab + Methotrexat behandelten Gruppen erreichten 15% der Patienten ein höhergradiges klinisches Ansprechen im Vergleich zu 8% der mit Methotrexat allein behandelten Patienten (p=0,003).
• -Verbesserung von ACR in %Mittelwert ± SDa 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1
• -Änderung des Ausgangswerts des Sharp-Gesamtscores (modifiziert nach van der Heijde)bMittelwert ± SDaMedian 3,70 ± 9,61 0,43 0,42 ± 5,82 0,00 0,51 ± 5,55 0,00 0,46 ± 5,68 0,00
• -Verbesserung des HAQ gegenüber Ausgangswert, über die Zeit gemittelt von Woche 30 bis Woche 54cMittelwert ± SDd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65
• +Verbesserung von ACR in % Mittelwert ± SDa 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1
• +Änderung des Ausgangswerts des Sharp-Gesamtscores (modifiziert nach van der Heijde)b Mittelwert ± SDa 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68
• +Median 0,43 0,00 0,00 0,00
• +Verbesserung des HAQ gegenüber Ausgangswert, über die Zeit gemittelt von Woche 30 bis Woche 54c Mittelwert ± SDd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65
• -d p= 0,030 und <0,001 für die 3 mg/kg und 6 mg/kg Behandlungsgruppen vs. Placebo + MTX.
• -Daten, welche die Dosistitrierung bei rheumatoider Arthritis unterstützen, stammen aus den Studien ATTRACT, ASPIRE und START. Bei START handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, 3-armige Sicherheitsstudie mit parallelen Gruppen. In einem der Studienarme (Gruppe 2, n= 329) konnte bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen die Dosis in Schritten von 1,5 mg/kg von 3 bis auf 9 mg/kg gesteigert werden. Die Mehrheit (67%) dieser Patienten benötigte keine Dosistitrierung. Von denjenigen Patienten, bei denen eine Dosistitrierung erforderlich war, erreichten 80% eine klinische Response, wobei die Mehrheit (64%) nur eine Anpassung von 1,5 mg/kg benötigte.
• +d p=0,030 und <0,001 für die 3 mg/kg und 6 mg/kg Behandlungsgruppen vs. Placebo + MTX.
• +Daten, welche die Dosistitrierung bei rheumatoider Arthritis unterstützen, stammen aus den Studien ATTRACT, ASPIRE und START. Bei START handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, 3-armige Sicherheitsstudie mit parallelen Gruppen. In einem der Studienarme (Gruppe 2, n=329) konnte bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen die Dosis in Schritten von 1,5 mg/kg von 3 bis auf 9 mg/kg gesteigert werden. Die Mehrheit (67%) dieser Patienten benötigte keine Dosistitrierung. Von denjenigen Patienten, bei denen eine Dosistitrierung erforderlich war, erreichten 80% eine klinische Response, wobei die Mehrheit (64%) nur eine Anpassung von 1,5 mg/kg benötigte.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Einzel- und Mehrfachdosen von Infliximab wurde in zwei randomisierten doppelblinden placebo-kontrollierten Studien an Morbus Crohn Patienten mit mittlerer bis hoher Krankheitsaktivität (Morbus Crohn-Aktivitätsindex [CDAI] ≥220 ≤440) und ungenügendem Ansprechen auf vorherige konventionelle Therapieformen überprüft. Die gleichzeitige Verabreichung gleichbleibender Dosen herkömmlicher Therapien war zulässig und 92% der Patienten erhielten weiterhin diese Arzneimittel.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Einzel- und Mehrfachdosen von Infliximab wurde in zwei randomisierten doppelblinden placebo-kontrollierten Studien an Morbus Crohn Patienten mit mittlerer bis hoher Krankheitsaktivität (Morbus Crohn-Aktivitätsindex [CDAI] ≥220≤440) und ungenügendem Ansprechen auf vorherige konventionelle Therapieformen überprüft. Die gleichzeitige Verabreichung gleichbleibender Dosen herkömmlicher Therapien war zulässig und 92% der Patienten erhielten weiterhin diese Arzneimittel.
• -In der zweiten Woche zeigten 58% (335/573) der Patienten ein klinisches Ansprechen (Abnahme des CDAI um ≥25% und ≥70 Punkte). In den Gruppen mit der 5 mg/kg- und 10 mg/kg- Erhaltungsdosis erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten in der 30. Woche eine klinische Remission (39% bzw. 45%) verglichen mit den Patienten in der Placebo- Erhaltungsgruppe (21%). Bei den Patienten in den Gruppen mit Infliximab-Erhaltungsdosen dauerte es signifikant länger, bis das Ansprechen nachliess als in der Placebo-Erhaltungsgruppe (p<0,001). Der mediane Zeitraum bis zum Verlust des Ansprechens betrug in den kombinierten Gruppen mit der Infliximab-Erhaltungstherapie 46 Wochen verglichen mit 19 Wochen in der Placebo-Erhaltungsgruppe. Patienten, bei denen ein klinisches Ansprechen erreicht wurde und die dieses Ansprechen anschliessend verloren, konnten zu einer episodischen Behandlung mit Infliximab in einer Dosierung wechseln, die 5 mg/kg höher war als diejenige, der sie randomisiert zugeteilt worden waren. 89% der Patienten (50/56), die das klinische Ansprechen auf die alle 8 Wochen verabreichte Erhaltungsdosis von 5 mg/kg Infliximab verloren, sprachen auf eine Infliximab-Infusion von 10 mg/kg an. Eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität wurde sowohl anhand der Scores des krankheitsspezifischen Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) als auch des SF-36 (p<0,001) bei den mit Infliximab behandelten Patienten in der 30. Woche nachgewiesen. Bei Patienten, die bei Studienbeginn Kortikosteroide erhielten, betrug der Anteil dieser Patienten mit klinischer Remission ohne Kortikosteroide in der 30. Woche 31% in der Gruppe mit der 5 mg/kg-Erhaltungsdosis und 37% in der Gruppe mit der 10 mg/kg-Erhaltungsdosis, verglichen mit 11% der Patienten in der Erhaltungsgruppe mit Placebo (p= 0,001 für die beiden Erhaltungsgruppen mit 5 mg/kg und 10 mg/kg). Die mediane Kortikosteroiddosis bei der Ausgangswerterhebung (20 mg/Tag) wurde in der Placebo-Erhaltungsgruppe auf 10 mg/Tag und in den kombinierten Infliximab-Erhaltungsgruppen auf 0 mg/kg in der 30. Woche gesenkt, was darauf hindeutete, dass mindestens 50% der Patienten mit Infliximab-Erhaltungsdosis die Steroide absetzen konnten. In der 10. Woche zeigte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten in den Infliximab Erhaltungsgruppen zusammengenommen (31%) eine Heilung der Mukosa, verglichen mit Patienten in der Placebo-Gruppe (0%, p= 0,010). Die Ergebnisse in der 54. Woche waren ähnlich.
• +In der zweiten Woche zeigten 58% (335/573) der Patienten ein klinisches Ansprechen (Abnahme des CDAI um ≥25% und ≥70 Punkte). In den Gruppen mit der 5 mg/kg- und 10 mg/kg- Erhaltungsdosis erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten in der 30. Woche eine klinische Remission (39% bzw. 45%) verglichen mit den Patienten in der Placebo- Erhaltungsgruppe (21%). Bei den Patienten in den Gruppen mit Infliximab-Erhaltungsdosen dauerte es signifikant länger, bis das Ansprechen nachliess als in der Placebo-Erhaltungsgruppe (p<0,001). Der mediane Zeitraum bis zum Verlust des Ansprechens betrug in den kombinierten Gruppen mit der Infliximab-Erhaltungstherapie 46 Wochen verglichen mit 19 Wochen in der Placebo-Erhaltungsgruppe. Patienten, bei denen ein klinisches Ansprechen erreicht wurde und die dieses Ansprechen anschliessend verloren, konnten zu einer episodischen Behandlung mit Infliximab in einer Dosierung wechseln, die 5 mg/kg höher war als diejenige, der sie randomisiert zugeteilt worden waren. 89% der Patienten (50/56), die das klinische Ansprechen auf die alle 8 Wochen verabreichte Erhaltungsdosis von 5 mg/kg Infliximab verloren, sprachen auf eine Infliximab-Infusion von 10 mg/kg an. Eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität wurde sowohl anhand der Scores des krankheitsspezifischen Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) als auch des SF-36 (p<0,001) bei den mit Infliximab behandelten Patienten in der 30. Woche nachgewiesen. Bei Patienten, die bei Studienbeginn Kortikosteroide erhielten, betrug der Anteil dieser Patienten mit klinischer Remission ohne Kortikosteroide in der 30. Woche 31% in der Gruppe mit der 5 mg/kg-Erhaltungsdosis und 37% in der Gruppe mit der 10 mg/kg-Erhaltungsdosis, verglichen mit 11% der Patienten in der Erhaltungsgruppe mit Placebo (p=0,001 für die beiden Erhaltungsgruppen mit 5 mg/kg und 10 mg/kg). Die mediane Kortikosteroiddosis bei der Ausgangswerterhebung (20 mg/Tag) wurde in der Placebo-Erhaltungsgruppe auf 10 mg/Tag und in den kombinierten Infliximab-Erhaltungsgruppen auf 0 mg/kg in der 30. Woche gesenkt, was darauf hindeutete, dass mindestens 50% der Patienten mit Infliximab-Erhaltungsdosis die Steroide absetzen konnten. In der 10. Woche zeigte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten in den Infliximab Erhaltungsgruppen zusammengenommen (31%) eine Heilung der Mukosa, verglichen mit Patienten in der Placebo-Gruppe (0%, p=0,010). Die Ergebnisse in der 54. Woche waren ähnlich.
• -Bei 68% (21/31) der mit Infliximab behandelten Patienten, die eine Dosierung von 5 mg/kg erhielten, wurde im Vergleich zu 26% (8/31) der mit Placebo behandelten Patienten ein klinisches Ansprechen erreicht (p= 0,002). Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen des Ansprechens der mit Infliximab behandelten Gruppe betrug 2 Wochen. Die mittlere Dauer des Ansprechens betrug 12 Wochen. Zusätzlich wurde bei 55% der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 13% der mit Placebo behandelten Patienten ein Verschluss aller Fisteln erreicht (p= 0,001).
• +Bei 68% (21/31) der mit Infliximab behandelten Patienten, die eine Dosierung von 5 mg/kg erhielten, wurde im Vergleich zu 26% (8/31) der mit Placebo behandelten Patienten ein klinisches Ansprechen erreicht (p=0,002). Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen des Ansprechens der mit Infliximab behandelten Gruppe betrug 2 Wochen. Die mittlere Dauer des Ansprechens betrug 12 Wochen. Zusätzlich wurde bei 55% der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 13% der mit Placebo behandelten Patienten ein Verschluss aller Fisteln erreicht (p=0,001).
• -In Woche 30 war der Anteil der Patienten, die eine klinische Remission aufwiesen in der Gruppe, die alle 8 Wochen therapiert wurde, höher (59,6%, 31/52) als in der Gruppe, die alle 12 Wochen therapiert wurde (35,3%, 18/51, p= 0,013). In Woche 54 betrug das Verhältnis 55,8% (29/52) zu 23,5% (12/51) in der Gruppe, die alle 8 Wochen zu der Gruppe, die alle 12 Wochen therapiert wurde (p<0,001).
• +In Woche 30 war der Anteil der Patienten, die eine klinische Remission aufwiesen in der Gruppe, die alle 8 Wochen therapiert wurde, höher (59,6%, 31/52) als in der Gruppe, die alle 12 Wochen therapiert wurde (35,3%, 18/51, p=0,013). In Woche 54 betrug das Verhältnis 55,8% (29/52) zu 23,5% (12/51) in der Gruppe, die alle 8 Wochen zu der Gruppe, die alle 12 Wochen therapiert wurde (p<0,001).
• -Die Wirksamkeit von Infliximab wurde in der ACT 1 Studie bis einschliesslich Woche 54 untersucht. In Woche 54 zeigten 45,5% der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab- Behandlungsgruppe ein klinisches Ansprechen, verglichen mit 19,8% in der Placebo- Behandlungsgruppe (p<0,001). Klinische Remission und Mukosaheilung traten in Woche 54 bei einem höheren Anteil der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe auf als bei Patienten der Placebo-Behandlungsgruppe (34,7% im Vergleich zu 16,5%, p= 0,001 und 45,5% im Vergleich zu 18,2%, p<0,001). Der Anteil der Patienten mit dauerhaftem Ansprechen und dauerhafter Remission in Woche 54 war in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe höher als in der Placebo-Behandlungsgruppe (38,8% versus 14,0%, p<0,001 bzw. 19,8% versus 6,6%, p= 0,002).
• +Die Wirksamkeit von Infliximab wurde in der ACT 1 Studie bis einschliesslich Woche 54 untersucht. In Woche 54 zeigten 45,5% der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab- Behandlungsgruppe ein klinisches Ansprechen, verglichen mit 19,8% in der Placebo- Behandlungsgruppe (p<0,001). Klinische Remission und Mukosaheilung traten in Woche 54 bei einem höheren Anteil der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe auf als bei Patienten der Placebo-Behandlungsgruppe (34,7% im Vergleich zu 16,5%, p=0,001 und 45,5% im Vergleich zu 18,2%, p<0,001). Der Anteil der Patienten mit dauerhaftem Ansprechen und dauerhafter Remission in Woche 54 war in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe höher als in der Placebo-Behandlungsgruppe (38,8% versus 14,0%, p<0,001 bzw. 19,8% versus 6,6%, p=0,002).
• -Die kombinierten Daten aus der ACT 1 und ACT 2 Studie für die Zeitspanne von Studienbeginn bis einschliesslich Woche 30 ergaben, dass die durchschnittliche Anzahl der Hospitalisierungen in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe geringer war als in der Placebo-Behandlungsgruppe (8 im Vergleich zu 18 Hospitalisierungen pro 100 Patienten, p= 0,008).
• -In der ACT 1 Studie war im Vergleich zur Placebo-Behandlungsgruppe ein höherer Anteil der Patienten der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe in der Lage, Kortikosteroide unter gleichzeitiger Aufrechterhaltung der klinischen Remission sowohl in Woche 30 (24,3% versus 10,1%, p= 0,030) als auch in Woche 54 (25,7% versus 8,9%, p= 0,006) abzusetzen.
• +Die kombinierten Daten aus der ACT 1 und ACT 2 Studie für die Zeitspanne von Studienbeginn bis einschliesslich Woche 30 ergaben, dass die durchschnittliche Anzahl der Hospitalisierungen in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe geringer war als in der Placebo-Behandlungsgruppe (8 im Vergleich zu 18 Hospitalisierungen pro 100 Patienten, p=0,008).
• +In der ACT 1 Studie war im Vergleich zur Placebo-Behandlungsgruppe ein höherer Anteil der Patienten der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe in der Lage, Kortikosteroide unter gleichzeitiger Aufrechterhaltung der klinischen Remission sowohl in Woche 30 (24,3% versus 10,1%, p=0,030) als auch in Woche 54 (25,7% versus 8,9%, p=0,006) abzusetzen.
• -Patienten mit Kolektomie innerhalb von 54 Wochen 36 (16,5%)* 28a (12,2%)* 18b (7,9%)* 46c (10,1%)*
• +Patienten mit Kolektomie innerhalb von 54 Wochen 36 (16,5%)* 28a (12,2%)* 18b (7,9%)* 46c (10,1%)*
• -a: p= 0,166 für Infliximab Behandlung vs. Placebo
• -b: p= 0,007 für Infliximab Behandlung vs. Placebo
• -c: p= 0,015 für die kombinierte Infliximab Behandlungsgruppe vs. Placebo
• -Die Analyse der zusammengefassten Daten aus den ACT 1 und ACT 2 Studien und deren Verlängerungen für den Zeitraum von Studienbeginn bis einschliesslich Woche 54 zeigte eine statistisch signifikante Reduktion von durch Colitis ulcerosa bedingten Hospitalisierungen (p= 0,003) und Colitis ulcerosa bedingten chirurgischen Eingriffen (Kolektomie, Sigmoidoskopie, Koloskopie, Ileostomie) (p= 0,026) in der kombinierten Infliximab-Behandlungsgruppe verglichen mit der Placebo-Behandlungsgruppe.
• +a: p=0,166 für Infliximab Behandlung vs. Placebo
• +b: p=0,007 für Infliximab Behandlung vs. Placebo
• +c: p=0,015 für die kombinierte Infliximab Behandlungsgruppe vs. Placebo
• +Die Analyse der zusammengefassten Daten aus den ACT 1 und ACT 2 Studien und deren Verlängerungen für den Zeitraum von Studienbeginn bis einschliesslich Woche 54 zeigte eine statistisch signifikante Reduktion von durch Colitis ulcerosa bedingten Hospitalisierungen (p=0,003) und Colitis ulcerosa bedingten chirurgischen Eingriffen (Kolektomie, Sigmoidoskopie, Koloskopie, Ileostomie) (p=0,026) in der kombinierten Infliximab-Behandlungsgruppe verglichen mit der Placebo-Behandlungsgruppe.
• - Placebo à Infliximab 5 mg/kg (in Woche 24) Infliximab 5 mg/kg p-Wert
• + Placebo → Infliximab 5 mg/kg (in Woche 24) Infliximab 5 mg/kg p-Wert
• - Placebo à Infliximab 5 mg/kg (in Woche 24) Infliximab 5 mg/kg p-Wert
• + Placebo → Infliximab 5 mg/kg (in Woche 24) Infliximab 5 mg/kg p-Wert
• -Anteil der Patienten, die in der PLANETRA-Studie in Woche 30 ein klinisches Ansprechen gemäss den ACR20-Kriterien erreichten (exakte Binomialmethode) –
• -Per-Protocol-Populationen
• -Behandlungsgruppe Respondern/N (%) Schätzung des Behandlungs- unterschieds1 95%-KI des Behandlungsunterschieds2
• +Anteil der Patienten, die in der PLANETRA-Studie in Woche 30 ein klinisches Ansprechen gemäss den ACR20-Kriterien erreichten (exakte Binomialmethode) – Per-Protocol-Populationen
• +Behandlungsgruppe Responder n/N (%) Schätzung des Behandlungs- unterschieds1 95%-KI des Behandlungsunterschieds2
• -1Schätzung des Unterschieds der Anteile in den 2 Behandlungsgruppen (Inflectra –Infliximab-Referenzpräparat) mittels exakter Binomialmethode.
• -2Eine therapeutische Äquivalenz wurde angenommen, wenn das 95%-KI für den Unterschied der Anteile in den 2 Behandlungsgruppen vollständig im Bereich zwischen -15% und +15% lag.
• +1 Schätzung des Unterschieds der Anteile in den 2 Behandlungsgruppen (Inflectra –Infliximab-Referenzpräparat) mittels exakter Binomialmethode.
• +2 Eine therapeutische Äquivalenz wurde angenommen, wenn das 95%-KI für den Unterschied der Anteile in den 2 Behandlungsgruppen vollständig im Bereich zwischen -15% und +15% lag.
• -Für die pharmakokinetischen Ergebnisse in diesen Studien verweisen wir auf das Kapitel „Pharmakokinetik“. In beiden Behandlungsgruppen erreichte ein grob vergleichbarer Anteil von Patienten in Woche 14, 30, und 54 ein klinisches Ansprechen gemäss den ASAS20- und ASAS40-Kriterien. Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede beobachtet.
• +Für die pharmakokinetischen Ergebnisse in diesen Studien verweisen wir auf das Kapitel «Pharmakokinetik». In beiden Behandlungsgruppen erreichte ein grob vergleichbarer Anteil von Patienten in Woche 14, 30, und 54 ein klinisches Ansprechen gemäss den ASAS20- und ASAS40-Kriterien. Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede beobachtet.
• -Behandlungsgruppe Responder n/N’ (%) Odds Ratio1 95%-KI der Odds Ratio
• +Behandlungsgruppe Responder n/N' (%) Odds Ratio1 95%-KI der Odds Ratio
• -1Odds Ratio geschätzt mittels logistischem Regressionsmodell mit der Behandlung als fixem Effekt und Region und BASDAI-Baseline-Score als Kovariaten. Eine Odds Ratio >1 zeigte eine höhere Wahrscheinlichkeit für einen Vorteil von Inflectra (5 mg/kg) an.
• -2p-Wert berechnet mit dem Hosmer-Lemeshow-Test für die Anpassungsgüte des logistischen Regressionsmodells. Der Test war auf dem 5%-Niveau signifikant.
• -N’: Anzahl der Patienten mit einer Beurteilung, n: Anzahl der Patienten mit dem Ereignis. (%)=n/N×100
• +1 Odds Ratio geschätzt mittels logistischem Regressionsmodell mit der Behandlung als fixem Effekt und Region und BASDAI-Baseline-Score als Kovariaten. Eine Odds Ratio >1 zeigte eine höhere Wahrscheinlichkeit für einen Vorteil von Inflectra (5 mg/kg) an.
• +2 p-Wert berechnet mit dem Hosmer-Lemeshow-Test für die Anpassungsgüte des logistischen Regressionsmodells. Der Test war auf dem 5%-Niveau signifikant.
• +N': Anzahl der Patienten mit einer Beurteilung, n: Anzahl der Patienten mit dem Ereignis. (%)=n/N×100
• -AUCτ (μg•h/ml) Inflectra 5 mg/kg 112 32‘750,99 104,42 94,25-115,67
• -Infliximab-Referenzpräparat 5 mg/kg 110 31‘366,00
• +AUCτ (μg•h/ml) Inflectra 5 mg/kg 112 32'750,99 104,42 94,25-115,67
• +Infliximab-Referenzpräparat 5 mg/kg 110 31'366,00
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter „Hinweise für die Handhabung“ aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• +Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Die rekonstituierte Lösung ist bei 25°C über 48 Stunden chemisch und physikalisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Präparat so bald wie möglich, jedoch innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution und Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung verwendet werden.
• +Die rekonstituierte Lösung ist bei 25 °C über 48 Stunden chemisch und physikalisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Präparat so bald wie möglich, jedoch innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution und Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung verwendet werden.
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -4.Die Infusionslösung muss mindestens über die Dauer der empfohlenen Infusionszeit verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Verwenden Sie nur ein Infusionsset mit einem sterilen, pyrogenfreien Inline-Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse ≤1,2µm). Da das Präparat keine Konservierungsmittel enthält, sollte mit der Verabreichung der Infusionlösung so schnell wie möglich begonnen werden, jedoch innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung. Nicht verbrauchte Anteile der Lösung dürfen nicht für eine Wiederverwendung aufbewahrt werden.
• +4.Die Infusionslösung muss mindestens über die Dauer der empfohlenen Infusionszeit verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Verwenden Sie nur ein Infusionsset mit einem sterilen, pyrogenfreien Inline-Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse ≤1,2 µm). Da das Präparat keine Konservierungsmittel enthält, sollte mit der Verabreichung der Infusionslösung so schnell wie möglich begonnen werden, jedoch innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung. Nicht verbrauchte Anteile der Lösung dürfen nicht für eine Wiederverwendung aufbewahrt werden.
• -Hospira Schweiz GmbH, Zug.
• +Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.
• -April 2016
• +April 2016.
• +LLD V001