CompositionPrincipe actif: Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum ).
Excipients: Natrii citras , Mannitolum , Aqua ad inject . pro 5 ml.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéFlacon-ampoule de concentré pour perfusion à 4 mg d’ Acidum Zoledronicum anhydricum .
Indications/Possibilités d’emploiTraitement des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides et lors de myélome multiple en association à un traitement antinéoplasique standard.
Traitement de l’hypercalcémie maligne (HCM).
Posologie/Mode d’emploiZolacin ne doit pas être mélangé avec des solutions pour perfusion contenant du calcium ou d’autres cations bivalents (telles qu’une solution de Ringer lactate) et doit être administré en solution intraveineuse unique dans une voie séparée de tous les autres médicaments.
Posologie chez l’adulte et le sujet âgé
La dose recommandée est de 4 mg. Le concentré pour perfusion Zolacin (4 mg/5 ml) est dilué avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de solution de glucose à 5 %, puis administré sous forme de perfusion. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»).
Avant l’administration de Zolacin , l’état hydrique du patient doit être contrôlé. Selon l’état clinique, un apport de liquide peut être nécessaire.
Administrer une perfusion unique lors d’hypercalcémie maligne (calcémie corrigée en fonction de l’albumine ≥3,0 mmol /l ou 12 mg/dl).
Lors de métastases osseuses et de myélome multiple, Zolacin est administré toutes les 3 à 4 semaines. Les patients devraient recevoir un supplément de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour par voie orale.
Posologie en cas d’insuffisance rénale
Le traitement par Zolacin des patients avec HCM (hypercalcémie maligne) et insuffisance rénale sévère ne doit être envisagé qu’après une appréciation soigneuse du rapport bénéfice/risques. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatinine sérique ≥400 µmol/l ou ≥4,5 mg/dl étaient exclus. Aucune adaptation de la posologie n’est requise chez les patients avec HCM dont la créatinine sérique est <400 µmol/l ou <4,5 mg/dl.
Il est recommandé de contrôler les valeurs de créatinine sérique et la clairance de la créatinine ( CLcr ) au début du traitement par Zolacin de patients atteints d’un myélome multiple ou de métastases osseuses d’une tumeur solide. La CLcr est calculée à partir de la concentration sérique de la créatinine à l’aide de la formule de Cockroft -Gault. Il est déconseillé de mettre en route un traitement de Zolacin chez les patients présentant déjà une insuffisance rénale sévère ( CLcr <30 ml/min.). Les patients ayant une créatinine sérique >265 µmol/l ou >3,0 mg/dl étaient exclus des études cliniques sur Zolacin .
Chez les patients présentant des métastases osseuses et une insuffisance rénale légère à modérée ( CLcr 30–60 ml/min.) avant le début du traitement, on recommande les doses suivantes de Zolacin :
Lors de CLcr <30 ml/min., le traitement par Zolacin n’est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions»). Lors de CLcr >60 ml/min., 4,0 mg; lors de CLcr 50–60 ml/min., 3,5 mg; lors de CLcr 40–49 ml/min., 3,3 mg; lors de CLcr 30–39 ml/min., 3,0 mg.
Ces dosages ont été calculés en admettant une AUC cible de 0,66 (mg × h/l) ( CLcr = 75 ml/min.). On s’attend à ce que les doses réduites chez les patients avec insuffisance rénale permettent de parvenir à la même AUC que celle mesurée chez les patients ayant une CLcr de 75 ml/min.
Après le début du traitement, la valeur de la créatinine sérique devrait être mesurée avant chaque dose de Zolacin . Le traitement sera interrompu en cas de péjoration de la fonction rénale.
Dans les études cliniques, une péjoration de la fonction rénale était définie selon les critères suivants:
Une augmentation de ≥0,5 mg/dl en cas de valeur initiale normale de la créatinine sérique (<1,4 mg/dl) ou une augmentation de ≥1 mg/dl en cas de valeur initiale anormale de la créatinine sérique (>1,4 mg/dl).
Le traitement par Zolacin sera repris uniquement lorsque les valeurs de la créatinine ne dépassent plus la valeur initiale que de 10.% au maximum (cf. «Mises en garde et précautions»).
Zolacin devrait être administré à nouveau aux mêmes dosages qu’avant l’interruption du traitement.
Posologie en cas d’insuffisance hépatique
En raison de l’absence de données cliniques disponibles sur le traitement de patients présentant une insuffisance hépatique grave, aucune recommandation particulière ne peut être faite pour ces patients.
Pédiatrie
La sécurité et l’efficacité de Zolacin chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies.
Contre-indicationsZolacin est contre-indiqué durant la grossesse et en période d’allaitement, ainsi que chez les patients présentant une hypersensibilité à l’acide zolédronique , à d’autres bisphosphonates ou à l’un des autres composants de Zolacin .
Mises en garde et précautionsGénéralités
Avant l’administration de Zolacin , une hydratation adéquate des patients doit être garantie.
Une éventuelle hypocalcémie, hypophosphatémie ou hypomagnésiémie doivent être traitées de manière efficace.
Une hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d’insuffisance cardiaque.
Les taux sériques de calcium, de phosphate et de magnésium ainsi que la créatinine sérique devraient être contrôlés soigneusement après l’instauration du traitement par Zolacin .
Après des interventions chirurgicales sur la thyroïde, les patients peuvent être particulièrement exposés à une hypocalcémie suite à une hypoparathyroïdie relative.
Une substitution en calcium et en vitamine D suffisante sera administrée aux patients ayant des métastases osseuses ostéolytiques ou ayant une ostéolyse lors d’un myélome multiple sans hypercalcémie.
Lors de l’apparition d’une hypocalcémie, d’une hypophosphatémie ou d’une hypomagnésiémie , une substitution à court terme peut s’avérer nécessaire. Les patients avec hypercalcémie non traitée présentent en règle générale un trouble de la fonction rénale, raison pour laquelle une surveillance étroite de cette dernière est de mise.
Zolacin contient le même principe actif qu’ Aclasta (acide zolédronique ). Les patients traités par Zolacin ne doivent pas être traités en même temps par Aclasta .
Lors de la décision de traiter des patients présentant des métastases osseuses en prévention d’effets sur le squelette, tenir compte du fait que l’effet thérapeutique se manifeste après 2 à 3 mois.
Insuffisance rénale
Chez les patients souffrant d’HCM et chez lesquels des signes d’aggravation de la fonction rénale sont présents, le bénéfice potentiel d’une poursuite du traitement par Zolacin doit être pesé par rapport aux risques.
Lorsque Zolacin est perfusé en moins de 15 minutes, le risque d’une élévation de la créatinine double. La perfusion devrait donc durer au moins 15 minutes et être surveillée étroitement. Bien que le risque soit diminué lorsqu’une dose de 4 mg est administrée sur une durée d’au moins 15 minutes, une aggravation de la fonction rénale peut malgré tout survenir. Une aggravation de la fonction rénale avec une progression de la défaillance rénale allant jusqu’à l’insuffisance rénale nécessitant la dialyse a été rapportée après une dose unique de Zolacin .
Les facteurs susceptibles d’augmenter la probabilité d’une aggravation de la fonction rénale sont entre autres une déshydratation, une insuffisance rénale préexistante, plusieurs cycles de traitement par Zolacin ou d’autres bisphosphonates , ainsi que l’administration de médicaments néphrotoxiques
Dans le traitement de patients atteints de métastases osseuses avec insuffisance rénale légère à modérée, on recommande d’administrer des doses de Zolacin plus faibles en début de traitement. Chez les patients présentant des signes de péjoration de la fonction rénale en cours de traitement, Zolacin ne sera réadministré que lorsque l’augmentation de la créatinine sérique sera redescendue à moins de 10 % au dessus de la valeur initiale (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
Les bisphosphonates ont été associés à des rapports sur les troubles de la fonction rénale. Les valeurs de la créatinine devraient être contrôlées régulièrement: dans le cadre d’études cliniques, des élévations de la créatinine de degré 3 ont été observées chez 5,4 % des patients souffrant d’un cancer de la prostate traités par Zolacin et chez 1,3 % des patients recevant un placebo.
En raison de l’absence de données relatives à la tolérance clinique chez les patients souffrant d’insuffisance rénale grave (créatinine sérique ≥400 µmol/l ou ≥4,5 mg/dl; clairance de la créatinine <30 ml/min.), l’emploi de Zolacin ne peut pas être recommandé dans ces cas.
Ostéonécrose de la mâchoire
Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés principalement chez des patients cancéreux ayant reçu un traitement par bisphosphonates , y compris Zolacin . Un grand nombre de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes. Nombre d’entre eux présentaient des signes d’infection locale, en particulier d’ostéomyélite.
Les expériences postmarketing et la littérature indiquent une plus grande incidence d’ostéonécroses de la mâchoire selon le type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple) et l’état des dents (extraction dentaire, affection gingivale, traumatisme local, y compris dentier mal adapté).
Les patients cancéreux devraient garder une bonne hygiène buccodentaire et subir avant le début du traitement par bisphosphonates un contrôle dentaire avec la prise en compte de mesures de prévention appropriées.
On renoncera dans toute la mesure du possible à toute intervention dentaire invasive. Les interventions de chirurgie dentaire sont susceptibles d’aggraver la situation chez les patients développant une ostéonécrose mandibulaire sous bisphosphonates . Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, on ne dispose pas de données suggérant que l’interruption du traitement de bisphosphonates entraînerait une réduction du risque d’ostéonécrose de la mâchoire. L’appréciation clinique du médecin traitant devrait déterminer le plan de traitement en tenant compte du rapport bénéfice/risque chez chaque patient.
Fractures fémorales atypiques
Sous biphosphonates , des fractures fémorales atypiques diaphysaires et sous-trochantériennes ont été rapportées, principalement chez des patients traités sur une longue période pour ostéoporose. Ces fractures transversales ou fractures obliques courtes peuvent apparaître n’importe où le long du fémur, depuis la région située sous le petit trochanter jusqu’au condyle. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou même sans traumatisme et certains patients éprouvent une douleur de la cuisse ou au niveau de l’aine, souvent en relation avec des signes radiologiques de fracture de stress, des semaines ou des mois avant la formation de la fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales, il faut donc aussi examiner le fémur controlatéral des patients traités par biphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a également été rapportée. Lorsqu’on suspecte une fracture fémorale atypique, l’arrêt du traitement par biphosphonates doit être envisagé jusqu’à l’évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque chez le patient. Des fractures atypiques du fémur ont été rapportées chez des patients atteints de tumeurs et traités par Zolacin . Durant le traitement par Zolacin , les patients doivent être informés que toute douleur des genoux ou des hanches ou encore des douleurs de l’aine doit être rapportée; les patients présentant de tels symptômes devront être examinés à la recherche d’une fracture fémorale incomplète.
InteractionsDans le cadre des études cliniques, Zolacin a été administré de façon concomitante avec les cytostatiques utilisés fréquemment, ainsi que les diurétiques, les antibiotiques et les analgésiques, sans survenue d’interactions cliniquement apparentes.
Aucune étude d’interaction clinique spéciale n’a été réalisée. La prudence est conseillée lorsque les bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminoglycosides car les deux classes de substances peuvent avoir un effet hypocalcémique additif pouvant résulter en une calcémie abaissée sur des périodes plus longues que celles requises.
La prudence est requise lorsque Zolacin est administré en même temps que d’autres médicaments pouvant eux aussi altérer la fonction rénale.
Surveiller aussi la survenue possible d’une hypomagnésiémie durant le traitement.
Chez les patients souffrant d’un myélome multiple, le risque d’une aggravation de la fonction rénale peut être renforcé lorsque des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse sont utilisés en même temps que la thalidomide.
Grossesse/AllaitementGrossesse
Dans le cadre d’études toxicologiques de reproduction chez le rat, des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés. Chez le lapin, aucune tératogénicité ou toxicité fœtale n’a été observée, mais en raison des effets toxiques maternels, aucune dose nettement supérieure aux doses thérapeutiques n’a pu être administrée.
En raison de l’absence d’expériences sur l’emploi de Zolacin durant la grossesse et en période d’allaitement chez l’être humain, Zolacin ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
Allaitement
On ne dispose d’aucune expérience chez les femmes qui allaitent leur enfant. Par conséquent, Zolacin ne devrait pas être utilisé en période d’allaitement (cf. «Contre-indications»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesOn ne dispose d’aucune expérience sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Effets indésirablesLes effets indésirables de Zolacin sont comparables à ceux rapportés pour d’autres bisphosphonates et sont prévisibles chez près d’un tiers des patients. Les plus fréquents sont: symptômes pseudo grippaux (chez env. 9 % des patients), y compris douleurs osseuses (9,1 %), fièvre (7,2 %), fatigue (4,1 %), frissons (2,9 %), arthralgie et myalgie (environ 3 %). Aucune information sur la réversibilité de ces effets indésirables n’est disponible.
La diminution de l’élimination du calcium dans l’urine s’accompagne souvent d’une diminution asymptomatique de la phosphatémie (20 % des patients) ne nécessitant pas de traitement. La calcémie peut chuter jusqu’à des valeurs hypocalcémiques asymptomatiques (près de 3 % des patients).
Les effets indésirables décrits ci-après sont apparus au cours des études cliniques principalement après des traitements chroniques par l’acide zolédronique .
Ils sont classés en fonction de leur fréquence. L’effet indésirable le plus fréquent est nommé en premier. Les conventions suivantes sont utilisées:
«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1.000, <1/100), «rare» (≥1/10.000, <1/1.000), «très rare» (<1/10.000), y compris les cas isolés.
Circulation sanguine et lymphatique
Fréquent: anémie.
Occasionnel: thrombocytopénie , leucopénie.
Rare: pancytopénie .
Système immunitaire
Occasionnel: réactions d’hypersensibilité.
Rare: œdème angioneurotique.
Troubles psychiatriques
Occasionnel: agitation, oppression, troubles du sommeil.
Rare: confusion mentale.
Système nerveux
Fréquent: céphalées.
Occasionnel: vertiges, paresthésies, troubles du goût, hypesthésie , hyperesthésie, tremblements.
Yeux
Fréquent: conjonctivite.
Occasionnel: vision trouble.
Très rare: uvéite, épisclérite.
Troubles cardio-vasculaires
Occasionnel: hypertension, hypotension.
Rare: bradycardie.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Occasionnel: dyspnée, toux.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: nausées, vomissements, manque d’appétit.
Occasionnel: diarrhée, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, sécheresse buccale.
Peau
Occasionnel: prurit, éruption (y compris éruption érythémateuse et maculaire), augmentation de la transpiration.
Troubles musculosquelettiques
Fréquent: douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, douleurs généralisées.
Occasionnel: crampes musculaires.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquent: troubles de la fonction rénale.
Occasionnel: défaillance rénale aiguë, hématurie, protéinurie.
Troubles généraux et réactions au site d’injection
Fréquent: fièvre, symptômes pseudo-grippaux (y compris fatigue, frissons, malaise, flush).
Occasionnel: asthénie, œdèmes périphériques, réactions au site de la perfusion (y compris douleur, irritations, gonflements, induration), douleurs thoraciques, prise de poids.
Investigations
Très fréquent: hypophosphatémie.
Fréquent: augmentation de la créatinine et de l’urée sériques, hypocalcémie.
Occasionnel: hypomagnésiémie , hypokaliémie.
Rare: hyperkaliémie, hypernatrémie .
Postmarketing
Des cas d’ostéonécrose (surtout de la mâchoire) ont été décrits chez des patients ayant été traités par des bisphosphonates , y compris Zolacin . Beaucoup d’entre eux présentaient des signes d’infection locale, notamment d’ostéomyélite. La plupart des cas rapportés concernaient des patients cancéreux après une extraction ou autre opération dentaire. L’ostéonécrose de la mâchoire comporte plusieurs facteurs de risque bien documentés, dont un traitement concomitant (par ex. par chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes) et des pathologies secondaires du cancer (par ex. anémie, coagulopathie , infections, pathologies préexistantes de la région buccale). Bien qu’un lien de causalité n’ait pas pu être établi, une opération dentaire devrait être évitée, car la durée de guérison pourrait être prolongée (cf. «Mises en garde et précautions»).
Une syncope ou un collapsus circulatoire à la suite d’hypotension ont été rapportés principalement chez les patients ayant des facteurs de risque majeurs. Dans de très rares cas, fibrillation auriculaire, réaction/choc anaphylactique et urticaire.
Rare: douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires graves.
Très rare: somnolence, bronchoconstriction, sclérite et inflammation orbitaire.
Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effet de classe des biphosphonates ) ont été rapportées (cf. «Mises en garde et précautions»).
SurdosageLes expériences cliniques sur le surdosage aigu avec Zolacin sont limitées. Les patients ayant reçu une dose supérieure à la dose recommandée doivent être surveillés attentivement car une insuffisance rénale (y compris une défaillance rénale) et des anormalités des électrolytes sériques ont été observées (y compris du calcium, du phosphore et du magnésium). Dans le cas d’une hypocalcémie, il convient de procéder à une perfusion de gluconate de calcium, conformément aux indications cliniques.
Propriétés/EffetsCode ATC: M05BA08
Mécanisme d’action/Propriétés pharmacodynamiques
L’acide zolédronique est un bisphosphonate qui agit primairement sur l’os. L’acide zolédronique est un inhibiteur de la résorption osseuse due à une augmentation de l’activité des ostéoclastes.
L’action sélective des bisphosphonates sur l’os est basée sur leur forte affinité pour l’os minéralisé.
Le mécanisme moléculaire n’a pas encore été élucidé. Dans les études à long terme chez l’animal, l’acide zolédronique a inhibé la résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l’os.
Efficacité clinique en cas de tumeurs solides et de myélome multiple
Métastases osseuses
Dans le cadre d’une étude randomisée en double aveugle de phase III, Zolacin 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate . 1122 patients souffrant de myélome multiple ou de cancer du sein et présentant au moins une lésion osseuse ont été traités toutes les 3 à 4 semaines par Zolacin 4 mg (564 patients) ou par 90 mg de pamidronate (558 patients).
Le critère primaire était la proportion de patients avec SREs (= Skelettal Related Events) (fractures vertébrales ou non, compression de la moelle épinière, irradiation des os, intervention chirurgicale sur l’os).
Le nombre de patients avec un SRE était de 44 % pour Zolacin et de 46 % pour le pamidronate (intervalle de confiance de 95 %: –7,9 %, 3,7 %).
606 patients ont été traités pendant 12 mois supplémentaires.
Les résultats de l’analyse globale comprenant les données de base et les données de l’extension montrent une efficacité au moins égale sur la prévention des SREs par Zolacin 4 mg par rapport au pamidronate 90 mg. Le nombre de SREs était de 48 % pour Zolacin et de 52 % pour le pamidronate (intervalle de confiance 95 %: –9,3 %, 2,5 %). L’analyse des «événements multiples» a montré pour le groupe Zolacin par rapport au groupe pamidronate , une réduction supplémentaire de 16 % du risque (p= 0,03).
Dans le cadre d’une étude de 15 mois lors de cancer de la prostate (214 hommes ont reçu Zolacin 4 mg et 208 le placebo), un avantage significatif pour Zolacin par rapport au placebo a été montré, aussi bien pour le nombre de patients ayant présenté au moins un SRE (33 % sous Zolacin 4 mg vs 44 % sous le placebo; p= 0,021) que pour la durée médiane jusqu’à la première apparition d’un SRE (risque relatif 0,672 [0,492; 0,918] p= 0,012).
186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. SRE pour Zolacin 38 % et 49 % pour placebo (p= 0,028). Ici aussi la durée médiane jusqu’à la première apparition d’un SRE était prolongée pour Zolacin 4 mg (488 jours pour Zolacin 4 mg vs 321 jours pour le placebo; p= 0,009). De plus, Zolacin diminuait le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) (0,77 pour Zolacin vs 1,47 pour le placebo; p= 0,005). L’analyse des «événements multiples» a montré une réduction de 36 % du risque d’apparition d’un SRE pour le groupe Zolacin en comparaison avec le groupe placebo (p= 0,002). Des mesures de la douleur ont été effectuées en début d’étude et à intervalles périodiques. Les patients sous Zolacin ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence était significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous Zolacin ont présenté une fracture pathologique. L’effet du traitement était moins marqué chez les patients avec lésions blastiques .
Dans une étude, 407 patients présentant d’autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par Zolacin vs placebo durant 9 mois. Dans l’extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois une prolongation significative de la durée jusqu’à la première apparition d’un SRE (p= 0,03), mais pas de différence significative en nombre de patients avec un SRE ont été observées par rapport au placebo. Après 9 mois, 38 % des patients sous Zolacin ont connu au moins un SRE (+HCM) vs 44 % des patients du groupe placebo (p= 0,127), resp . 39 % vs 48 % (p= 0,039) à la fin de l’extension.
La durée médiane jusqu’à l’a première apparition d’un SRE était de 236 jours pour Zolacin vs 155 jours pour le placebo (p= 0,009) et le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1,74 pour Zolacin vs 2,71 pour le placebo (p= 0,012). L’analyse des «évènements multiples» a montré une réduction de 30,7 % du risque d’apparition d’un SRE pour le groupe Zolacin par rapport au groupe placebo (p= 0,003). L’effet thérapeutique semblait plus faible chez les patients avec un cancer des poumons non à petites cellules (NSCLC) que chez les patients avec d’autres tumeurs solides.
Alors qu’aucune influence notable sur les douleurs osseuses n’a été documentée dans l’étude mentionnée plus haut, cet effet a été mis en évidence dans une étude japonaise menée auprès de 228 femmes ayant un cancer du sein et des métastases osseuses. Il s’agit d’une étude menée en double aveugle, contrôlée par placebo avec l’administration de Zolacin à 4 mg ou d’un placebo pendant 48 semaines. Le rapport des complications squelettiques entre Zolacin et le placebo était de 0,61 (p= 0,027). Chez les patients traités par Zolacin , le Brief Pain Inventory (BPI) a montré une amélioration des douleurs osseuses à partir de 4 semaines après le début du traitement.
Hypercalcémie
Des études comparatives avec le pamidronate ont montré que l’acide zolédronique lors d’hypercalcémie induite par des tumeurs a produit une diminution de la calcémie et de l’excrétion urinaire du calcium.
Le taux de réponse complète après 10 jours était de 88,4 % pour Zolacin et de 69,7 % pour le pamidronate . La différence entre Zolacin et le pamidronate était statistiquement significative.
Dans la moitié des cas, une calcémie élevée peut être abaissée en l’espace de 4 jours à des valeurs normales par une perfusion unique de Zolacin . Le délai médian jusqu’à la réapparition de l’hypercalcémie variait entre 30 et 40 jours pour Zolacin et entre 20 et 22 jours pour le pamidronate .
En cas de réitération du traitement lors d’une nouvelle augmentation de la calcémie corrigée à >2,9 mmol /l, le taux de réponse complète se situait à env. 52 %.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après le début de la perfusion d’acide zolédronique , la concentration plasmatique de la substance active augmente rapidement et le pic des concentrations plasmatiques est atteint à la fin de la période de perfusion. Les concentrations plasmatiques s’abaissent ensuite rapidement jusqu’à <10 % du pic des concentrations plasmatiques après 4 h et jusqu’à <1 % après 24 h. Ensuite, les concentrations restent très basses durant une période prolongée et ne dépassent pas 0,1 % du pic des concentrations plasmatiques jusqu’à la deuxième perfusion du principe actif, au jour 28.
Distribution
En l’espace des premières 24 h, 39 ± 16 % de la dose administrée se retrouvent dans les urines, alors que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux.
L’acide zolédronique ne possède pas d’affinité pour les cellules sanguines. La liaison aux protéines plasmatiques est d’env. 56 % et est indépendante de la concentration de l’acide zolédronique .
Une prolongation du temps de perfusion de 5 à 15 minutes conduit à une diminution de 30 % de la concentration d’acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais n’a pas d’influence sur l’AUC.
Comme pour d’autres bisphosphonates , les paramètres pharmacocinétiques de l’acide zolédronique varient beaucoup d’un patient à l’autre.
Métabolisme
In vitro , l’acide zolédronique n’inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n’est pas métabolisé. L’acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t ½γ ) d’au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h indépendamment de la dose et ne varie pas en fonction du sexe, de l’âge, de la race et du poids corporel.
Élimination
L’élimination de l’acide zolédronique administré par voie intraveineuse comporte deux phases: une élimination rapide biphasique de la circulation systémique, avec des demi-vies de 0,24 h (t ½α ) et de 1,8 h (t ½β ), suivie d’une longue phase d’élimination. Même après des administrations multiples (tous les 28 jours), le principe actif ne s’accumule pas dans le plasma.
Dans le cadre des études animales, moins de 3 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces.
Pharmacocinétique dans certains groupes de patients particuliers
Patients présentant une hypercalcémie: Des données pharmacocinétiques relatives à l’acide zolédronique chez ces patients ne sont pas disponibles.
Patients présentant une insuffisance hépatique: Des données pharmacocinétiques relatives à l’emploi d’acide zolédronique chez ces patients ne sont pas disponibles. In vitro , l’acide zolédronique n’inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n’est pas métabolisé. Dans les études animales, moins de 3 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces, ce qui suggère l’absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l’acide zolédronique .
Patients présentant une insuffisance rénale: La clairance rénale de l’acide zolédronique est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75 ± 33 % de la clairance de la créatinine, qui était en moyenne à 84 ± 29 ml/min. (de 22 à 143 ml/min.) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 ml/min. (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l’acide zolédronique serait de 37 % de celle d’un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min., et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 ml/min. (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible serait de 72 % de celle d’un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min. On ne dispose que de peu de données pharmacocinétiques pour les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min.).
Données précliniquesToxicologie reproductive
Chez le rat, l’administration par voie sous-cutanée d’acide zolédronique à des doses ≥0,2 mg/kg a provoqué des effets tératogènes. A la dose de 0,1 mg/kg, aucun effet tératogène ou fœtotoxique n’est apparu chez le lapin, mais des effets toxiques sont apparus chez la mère.
Mutagénicité et cancérogénicité
Lors des tests de mutagénicité , l’acide zolédronique s’est avéré non mutagène. Aucun indice d’un éventuel potentiel cancérogène n’est apparu dans le cadre des études sur la cancérogénicité.
Dans le cadre de ces tests toutefois, l’acide zolédronique a été administré par voie orale sans que l’exposition systémique des animaux ne soit connue.
Remarques particulièresIncompatibilités
Les études menées avec des flacons en verre, ainsi qu’avec des poches et des tubulures à perfusion en chlorure de polyvinyle, polyéthylène et polypropylène (pré-remplis avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution de glucose à 5 %) n’ont montré aucune incompatibilité avec Zolacin .
Pour éviter d’éventuelles incompatibilités, l e concentré pour perfusion Zolacin ne devrait être diluée qu’avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution de glucose à 5 %.
Zolacin ne doit pas être mélangé avec des solutions pour perfusion contenant du calcium ou d’autres cations bivalents (telles qu’une solution de Ringer lactate) et doit être administré en solution intraveineuse unique dans une voie séparée de tous les autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage .
Stabilité de la solution diluée
Pour des raisons de stabilité microbiologique, la solution prête à l’emploi doit être utilisée sans délai après dilution.
Remarques concernant le stockage
Le produit doit être conservé à température ambiante (15-25°C) .
Remarques concernant la manipulation
Zolacin 4 mg/5 ml concentré pour perfusion est uniquement destiné à l’administration intraveineuse. Les 5 ml d’un flacon-ampoule ou le volume du concentré pour perfusion aspiré conformément aux doses recommandées doit être dilué dans 100 ml d’une solution pour perfusion exempte de calcium (solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou solution de glucose à 5 %) (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
Avertissement concernant les enfants
Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
Indications pour la préparation de Zolacin à des doses plus faibles
Aspirer le volume indiqué du concentré de perfusion (4 mg/5 ml) pour obtenir les doses suivantes:
4,4 ml pour une dose de 3,5 mg.
4,1 ml pour une dose de 3,3 mg.
3,8 ml pour une dose de 3,0 mg.
Le volume de concentré aspiré doit être encore dilué dans 100 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %. La dose sera administrée sous forme de perfusion intraveineuse unique dont la durée ne sera pas inférieure à 15 minutes.
Numéro d’autorisation62 ’ 567 ( Swissmedic ).
PrésentationZolacin 4 mg/5 ml: 1 ampoule (B)
Titulaire de l’autorisationAcino Pharma AG , Liesberg .
Mise à jour de l’informationSeptembre 2011.
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