CompositionPrincipe actif: Imipramini hydrochloridum.
Excipients: Lactosum, Excip. pro compr. obduct.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéDragées à 25 mg.
Indications/Possibilités d’emploiAdultes jusqu'à 65 ans
Dépressions d'étiologies diverses, y compris les formes endogènes, somatiques et psychogènes ainsi que les dépressions liées à des troubles de la personnalité ou à un alcoolisme chronique.
Autres indications: états douloureux chroniques (en particulier lors de cancer, de neuropathie ou de syndrome douloureux idiopathique).
Enfants à partir de 9 ans et adolescents
Tofranil est recommandé pour le traitement de l'énurésie nocturne à partir de l'âge de 9 ans et après exclusion de toute cause organique chez les enfants et les adolescents pour lesquels aucune autre alternative thérapeutique déjà homologuée ne paraît appropriée.
Posologie/Mode d’emploiIl faut tenir compte par principe des points suivants:
·La posologie doit être fixée de manière individuelle et être adaptée à l'état du patient.
·On s'efforcera d'obtenir un effet optimal avec une posologie aussi faible que possible que l'on augmentera ensuite prudemment.
·La dose optimale ainsi déterminée doit être poursuivie en traitement d'entretien pour prévenir une récidive. La durée et la nécessité de poursuivre ce traitement devront être réévaluées périodiquement.
·L'arrêt brutal d'un traitement par des antidépresseurs tels que Tofranil peut provoquer des effets indésirables et une aggravation de l'état psychique et doit donc être évité (voir «Effets indésirables»).
Dépressions et syndromes dépressifs
Adultes
Traitement ambulatoire
Débuter le traitement avec 25 mg 1-3×/jour. Augmenter la dose quotidienne par paliers à 150-200 mg. Cette posologie quotidienne devrait être atteinte vers la fin de la première semaine et maintenue jusqu'à l'obtention d'une nette amélioration. On passera ensuite à la dose d'entretien (généralement autour de 50–100 mg/jour) que l'on déterminera individuellement en réduisant avec précaution la dose.
Traitement hospitalier
Commencer le traitement avec 25 mg 3×/jour. Augmenter la posologie journalière par paliers de 25 mg jusqu'à une dose de 200 mg que l'on maintiendra le temps nécessaire à l'obtention d'une amélioration de l'état dépressif. Dans les cas graves, il est possible d'augmenter la posologie à 100 mg 3×/jour. Dès que l'état du patient s'est nettement amélioré, on passera à la dose d'entretien que l'on déterminera au cas par cas (généralement 100 mg/jour).
Les doses devraient être plus faibles en ambulatoire qu'en milieu hospitalier où les patients sont sous surveillance permanente.
Etats douloureux chroniques
Adultes
La posologie sera individualisée (25-300 mg/jour). Une dose de 25-75 mg/jour est généralement suffisante.
Énurésie nocturne (à prescrire seulement chez les enfants à partir de 9 ans pour lesquels aucun autre traitement homologué ne paraît approprié):
Dose journalière initiale enfants de 9 à 12 ans: 1-2 dragées à 25 mg; chez les enfants de plus de 12 ans: 1-3 dragées à 25 mg.
Les doses les plus élevées sont réservées aux sujets qui ne répondent pas complètement au traitement en une semaine. Eviter de dépasser 2.5 mg/kg/jour. La durée maximale du traitement est de 3 mois, y compris la réduction graduelle de la dose.
On donnera les dragées en une seule prise après le repas du soir, sauf pour les enfants qui mouillent leur lit au début de la nuit et à qui l'on fera prendre une partie de la dose auparavant (à 16 heures).
On ne dispose d'aucune expérience chez l'enfant de moins de 6 ans.
Lors du traitement d'enfants et d'adolescents, il faut être particulièrement attentif aux mises en garde et aux précautions mentionnées concernant le risque de suicide.
Instructions spéciales pour la posologie
Gériatrie
Chez les patients âgés (à partir de 65 ans), qui ne peuvent être traités qu'avec des doses faibles, des dosages adaptés ne sont pas disponibles (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Pédiatrie
Les adolescents présentent généralement une réponse plus marquée à Tofranil que les patients d'âge moyen. Tofranil doit donc être administré à ces patients en augmentant prudemment la dose (voir «Mises en garde et précautions»).
On ne dispose pas de données suffisantes concernant la sécurité et l'efficacité de Tofranil chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans pour le traitement de dépressions d'étiologies diverses, y compris les formes endogènes, somatiques et psychogènes ainsi que les dépressions liées à des troubles de la personnalité ou à un alcoolisme chronique, d'états douloureux chroniques et de terreurs nocturnes. C'est pourquoi Tofranil ne doit pas être utilisé pour ces indications chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Patients insuffisants rénaux
Il existe un risque d'accumulation de Tofranil chez les patients insuffisants rénaux. Le dosage doit donc être prudent. La fonction rénale doit être contrôlée périodiquement (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients insuffisants hépatiques
La prudence est recommandée lors de l'administration de Tofranil à des patients insuffisants hépatiques, car Tofranil est métabolisé et inactivé dans le foie. La fonction hépatique doit être contrôlée périodiquement (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
Contre-indicationsHypersensibilité connue à l'imipramine ou à l'un des excipients contenus dans Tofranil ou sensibilité croisée aux antidépresseurs tricycliques du groupe des dibenzazépines.
Tofranil ne doit pas être administré en même temps qu'un IMAO non sélectif et irréversible ou sélectif et irréversible: prévoir impérativement un intervalle de deux semaines avant ou après un tel traitement (voir «Interactions»). Le traitement concomitant avec un IMAO-A sélectif et réversible comme le moclobémide ou un IMAO non sélectif et réversible comme le linézolide, est également contre-indiqué.
Syndrome du QT long congénital.
Infarctus du myocarde récent.
Glaucome à angle fermé non traité.
Iléus paralytique, sténose du pylore, rétention urinaire aiguë, hypertrophie de la prostate avec résidu post-mictionnel.
Intoxication aiguë par l'alcool, les barbituriques ou les opiacés.
Délire aigu.
Mises en garde et précautionsRisque de suicide
Une dépression s'accompagne d'une hausse du risque d'idées suicidaires, d'automutilation et de suicide. De même, les idées et les comportements suicidaires peuvent se renforcer sous traitement antidépresseur.
Les résultats obtenus à partir d'études contrôlées indiquent que le risque le plus élevé existe au début de la thérapie et avant tout chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes de moins de 25 ans.
C'est pourquoi il convient de surveiller étroitement l'apparition de signes évoquant une aggravation de la dépression, en particulier un comportement suicidaire, de l'inquiétude ou une agitation psychomotrice chez les patients traités par des antidépresseurs, surtout au début du traitement et lors d'un changement de la posologie. Les patients doivent bénéficier d'une surveillance étroite également après la fin de leur traitement. En effet, de tels symptômes peuvent apparaître aussi bien lors d'un sevrage qu'au début d'une rechute.
Les membres de la famille du patient devraient être informés de ce risque et recevoir des instructions sur le comportement à adopter en cas d'apparition de symptômes évocateurs.
Un traitement antidépresseur n'est pas approprié pour éviter une hospitalisation en raison du risque de mise en danger du patient par lui-même. Surtout au début du traitement, le médicament doit être prescrit dans le plus petit emballage possible, afin de diminuer le risque de mise en danger du patient par lui-même.
D'autres affections psychiatriques que la dépression peuvent également s'accompagner d'un risque de comportement suicidaire plus marqué. C'est pourquoi il faut respecter les mêmes mesures de précaution que pour le traitement d'une dépression.
Autres effets psychiatriques
On a rapporté occasionnellement une activation de la psychose chez les patients atteints de schizophrénie et traités par des antidépresseurs tricycliques.
Les patients atteints de troubles bipolaires d'origine affective et traités par des antidépresseurs tricycliques peuvent présenter au cours de la phase dépressive des symptômes d'hypomanie ou de manie. Dans ces cas-là, il pourra s'avérer nécessaire de réduire la posologie ou de supprimer Tofranil et d'administrer des médicaments permettant de contrôler les épisodes maniaques. Une fois ces épisodes passés, on peut reprendre si nécessaire le traitement par Tofranil à faibles doses.
L'effet stimulant de Tofranil peut renforcer l'anxiété, l'agitation intérieure et l'excitation chez les patients agités ou présentant des symptômes schizophréniques associés.
Chez les sujets prédisposés et âgés, Tofranil peut induire, surtout la nuit, des psychoses (délirantes) d'origine médicamenteuse, mais elles régressent spontanément quelques jours après l'arrêt de la médication, sans nécessiter de traitement.
Le risque suicidaire inhérent aux dépressions graves peut subsister jusqu'à l'obtention d'une nette amélioration; c'est pourquoi il peut être indiqué d'associer des benzodiazépines ou des neuroleptiques au traitement initial (voir «Interactions»).
Convulsions
Les antidépresseurs tricycliques diminuent le seuil convulsif. Une prudence particulière s'impose donc lors de l'administration de Tofranil chez les patients souffrant d'épilepsie ou présentant d'autres facteurs de prédisposition, par ex. des lésions cérébrales d'étiologies diverses, lors d'administration concomitante de neuroleptiques, de sevrage alcoolique ou de sevrage de médicaments ayant des propriétés anticonvulsives (par ex. benzodiazépines). La survenue de crises convulsives est apparemment dose-dépendante. C'est pourquoi la dose journalière totale recommandée pour Tofranil ne doit pas être dépassée.
Le recours à une électroconvulsivothérapie pendant un traitement par Tofranil ne doit avoir lieu que sous surveillance étroite.
Affections cardiaques et vasculaires
Une prudence extrême s'impose si l'on emploie Tofranil chez des patients présentant des troubles cardiovasculaires et tout particulièrement en présence d'une insuffisance cardiaque et/ou circulatoire, de troubles de la conduction (par ex. bloc auriculo-ventriculaire du 1er au 3e degré) ou d'arythmies, auquel cas la fonction cardiaque et l'ECG devront être surveillés (voir «Posologie/Mode d'emploi»). On procédera de même chez les patients âgés.
Des cas isolés de prolongation de l'intervalle QT ainsi que de très rares cas de tachycardie ventriculaire et de mort subite d'origine inexpliquée se sont produits à la suite de l'administration de doses élevées de Tofranil. Jusqu'à aujourd'hui, on n'avait signalé ce type d'effets indésirables graves qu'en relation avec un surdosage; en outre, quelques rapport isolés les mentionnent lors d'administration concomitante de médicaments pouvant provoquer per se une prolongation de l'intervalle QT.
Certains médicaments tels que le cisapride ou des médicaments prokinétiques similaires, la thioridazine, le cotrimoxazole, la quinidine ne doivent pas être administrés simultanément (voir «Interactions»).
Il convient de vérifier la tension artérielle avant le traitement car les patients souffrant d'hypotension ou d'un état circulatoire instable risquent de réagir par une chute tensionnelle.
Syndrome sérotoninergique
En raison du risque de toxicité sérotoninergique, il est conseillé de respecter les dosages recommandés; une élévation de la dose sera effectuée avec prudence, lorsque d'autres médicaments sérotoninergiques sont administrés simultanément. Un syndrome sérotoninergique avec des symptômes tels qu'hyperpyrexie, myoclonies, agitation, crises convulsives, délire et coma peut éventuellement se manifester et conduire à des états mettant la vie en danger si l'imipramine est administrée en même temps que des médicaments sérotoninergiques tels qu'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), antidépresseurs tricycliques, lithium, triptans, L-tryptophane, tramadol, fentanyl, Hypericum, sibutramine (voir «Interactions»). Le traitement doit alors être immédiatement arrêté et des mesures symptomatiques doivent être initiées.
Modification de la formule leucocytaire
Bien que l'on ait rapporté uniquement des cas isolés de modification de la formule leucocytaire sous Tofranil, il est nécessaire de surveiller régulièrement la formule sanguine et l'apparition de symptômes tels que fièvre et maux de gorge, particulièrement au cours des premiers mois de traitement et en cas de traitement au long cours. A l'apparition d'une diminution pathologique des granulocytes neutrophiles, on stoppera l'administration de Tofranil.
Effets anticholinergiques
Du fait de ses propriétés anticholinergiques, Tofranil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant dans l'anamnèse une pression intraoculaire élevée, un glaucome à angle fermé et une rétention urinaire (par ex. affections prostatiques).
Une baisse de la sécrétion lacrymale et une accumulation de sécrétions mucoïdes dues aux propriétés anticholinergiques des antidépresseurs tricycliques peuvent provoquer des lésions de l'épithélium cornéen chez les porteurs de lentilles de contact.
Groupes de patients particuliers
La prudence s'impose chez les patients atteints d'hyperthyroïdie ou en cas de traitement concomitant par des extraits thyroïdiens car il faut généralement s'attendre à une aggravation des effets indésirables cardiaques due à l'action anticholinergique du médicament.
Une surveillance régulière des enzymes hépatiques est recommandée chez les patients souffrant d'hépatopathie.
La prudence est de rigueur lors d'administration d'antidépresseurs tricycliques à des patients présentant une affection hépatique ou rénale grave, ou une tumeur surrénalienne (phéochromocytome ou neuroblastome, par exemple) car ces médicaments risquent de déclencher une crise hypertensive chez ce type de patients.
La prudence est recommandée lors de constipation chronique car les antidépresseurs tricycliques peuvent provoquer un iléus paralytique, surtout chez les patients âgés ou alités.
Patients âgés de plus de 65 ans
Les patients âgés sont particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques (p.ex. iléus paralytique), neurologiques, psychiques (p.ex. délire) ou cardiovasculaires (p.ex. hypotension orthostatique), même à des doses thérapeutiques. Du fait que de faibles dosages ne sont pas disponibles, les patients âgés ne devraient pas être traités par Tofranil.
Anesthésie
Il convient d'arrêter le traitement par Tofranil le plus longtemps possible avant une anesthésie générale ou locale (voir «Interactions») et d'informer l'anesthésiste à propos de ce traitement.
Interruption du traitement
Une interruption brutale du traitement doit être évitée, car l'apparition d'effets indésirables est possible (voir «Effets indésirables»). Si le traitement doit être stoppé, la dose sera diminuée progressivement, aussi vite que possible. Il faut tenir compte du fait qu'un arrêt brutal peut être associé à certains symptômes (voir «Effets indésirables»).
Divers
Une fréquence accrue de caries ayant été observée sous antidépresseurs tricycliques au long cours, il est recommandé de procéder à des contrôles dentaires réguliers pendant un tel traitement.
Les patients sous Tofranil ne devraient pas s'exposer au soleil lorsque le rayonnement est le plus intense; en effet certains rapports font mention d'une photosensibilisation.
Lors du traitement d'enfants et d'adolescents, il faut être particulièrement attentif aux mises en garde et aux précautions mentionnées à propos du risque de suicide.
Lactose et saccharose
Les dragées de Tofranil contiennent du lactose et du saccharose. Les patients souffrant d'une forme rare et congénitale d'intolérance au galactose, d'intolérance au fructose, de déficit sévère en lactase, de malabsorption du glucose et du galactose ou d'insuffisance en sucrase-isomaltase ne devraient pas prendre les dragées de Tofranil.
InteractionsInhibiteurs de la MAO (IMAO)
Après traitement par un inhibiteur de la MAO non sélectif et irréversible ou sélectif et irréversible, il est absolument indispensable de laisser un intervalle libre d'au moins deux semaines avant de commencer l'administration de Tofranil, sinon des effets indésirables graves tels que crise hypertensive, hyperpyrexie ou des effets secondaires correspondant à un syndrome sérotoninergique tels que myoclonies, agitation, crises convulsives, délire et coma risquent de se produire. Les mêmes précautions s'imposent quand on emploie un IMAO après Tofranil. Dans les deux cas, le traitement avec Tofranil ou l'IMAO devra être débuté à faibles doses que l'on augmentera progressivement en surveillant l'effet obtenu (voir «Contre-indications»).
D'après les résultats dont on dispose actuellement, il est possible de donner des antidépresseurs tricycliques 24 heures après l'arrêt d'un IMAO-A comme le moclobémide dont l'action est réversible. Par contre l'intervalle libre de 15 jours doit être respecté si un IMAO-A doit être donné après un antidépresseur tricyclique.
L'antibiotique linézolide est un inhibiteur non sélectif et réversible de la MAO et ne doit donc pas être utilisé chez les patients traités par imipramine.
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
Les ISRS tels que fluoxétine, paroxétine, sertaline ou citalopram sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6. La fluvoxamine est un inhibiteur puissant du CYP1A2 et un inhibiteur modéré du CYP2D6. Aussi, une administration simultanée d'ISRS et de Tofranil peut entraîner une exposition accrue et une accumulation d'imipramine et de son métabolite actif, la désipramine. Des adaptations posologiques de Tofranil peuvent donc être nécessaires. Syndrome sérotoninergique: voir sous Interactions avec les inhibiteurs de la MAO.
Autres médicaments sérotoninergiques
Un traitement concomitant peut provoquer des effets additifs sur le système sérotoninergique. Un syndrome sérotoninergique peut éventuellement se manifester si l'imipramine est administrée en même temps que des médicaments sérotoninergiques tels qu'ISRS, IRSN, antidépresseurs tricycliques, lithium, triptans, L-tryptophane, tramadol, fentanyl, Hypericum, sibutramine (voir «Mises en garde et précautions»).
Médicaments anti-arythmiques
Les médicaments anti-arythmiques tels que la quinidine sont de puissants inhibiteurs du CYP2D6 et ne doivent pas être administrés en association avec des antidépresseurs tricycliques.
Neuroleptiques
Le traitement concomitant par des neuroleptiques peut conduire à des taux plasmatiques accrus d'antidépresseurs tricycliques, à un abaissement du seuil épileptogène et à des crises convulsives. L'association avec la thioridazine peut provoquer de graves troubles du rythme cardiaque.
Antimycosiques oraux, terbinafine
L'administration simultanée de Tofranil et de terbinafine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, peut entraîner une exposition accrue et une accumulation d'imipramine et de son métabolite actif, la désipramine. Des adaptations posologiques de Tofranil peuvent donc être nécessaires en cas d'administration concomitante de terbinafine.
Cimétidine, méthylphénidate et autres inhibiteurs du métabolisme hépatique (comme par ex. les inhibiteurs de la protéase du VIH)
Le méthylphénidate peut augmenter le taux plasmatique des antidépresseurs tricycliques. L'administration concomitante de Tofranil et de cimétidine (un antagoniste de l'histamine2 (H2) et un inhibiteur de plusieurs enzymes P450 y compris le CYP2D6 et le CYP3A4) pouvant augmenter le taux plasmatique des antidépresseurs tricycliques, leur dose doit être réduite en conséquence en cas d'administration concomitante.
Anticoagulants
Les antidépresseurs tricycliques peuvent inhiber la dégradation des dérivés coumariniques au niveau du foie et accroître de ce fait leur effet anticoagulant. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller attentivement le temps de prothrombine.
Inducteurs enzymatiques
L'administration concomitante de médicaments inducteurs des enzymes du CYP450, en particulier du CYP3A4, du CYP2C19 et/ou du CYP1A2, peut accélérer le métabolisme de l'imipramine et ainsi diminuer son taux plasmatique. Cela s'applique par ex. aux barbituriques, à la carbamazépine, à la phénytoïne, à la nicotine et aux contraceptifs oraux. Inversement une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne et de carbamazépine est possible, ce qui peut entraîner des effets indésirables. En fonction des besoins, on ajustera la posologie de ces médicaments.
Estrogènes
Selon certaines informations, les estrogènes auraient parfois un effet paradoxal consistant à diminuer les effets thérapeutiques de Tofranil tout en renforçant ses effets toxiques.
Agents dépresseurs du système nerveux central
Les antidépresseurs tricycliques peuvent accroître les effets de l'alcool et d'autres substances qui dépriment le système nerveux central comme les opiacés, les barbituriques, les benzodiazépines et les anesthésiques généraux.
Anticholinergiques
Les antidépresseurs tricycliques peuvent accroître les effets anticholinergiques, par ex. des phénothiazines, des antiparkinsoniens, des antihistaminiques, de l'atropine et du bipéridène, sur les yeux, le système nerveux central, les intestins et la vessie. Il existe un risque d'hyperthermie.
Inhibiteurs des neurones adrénergiques
Tofranil peut réduire ou supprimer l'effet antihypertenseur de la guanéthidine, la bétanidine, la réserpine, la clonidine et la méthyldopa. Chez les patients devant suivre un traitement hypotenseur, il faudra donc avoir recours à des antihypertenseurs dont le mode d'action est différent (par ex. diurétiques, vasodilatateurs ou bêtabloquants).
Sympathomimétiques
Les effets cardiovasculaires de principes actifs sympathomimétiques tels que l'adrénaline, la noradrénaline, l'isoprénaline, l'éphédrine et la phényléphrine (par ex. dans les anesthésiques locaux) et le méthyphénidate peuvent être potentialisés par Tofranil. Le traitement concomitant peut provoquer une tachycardie, une arythmie et une hypertension.
Cisapride ou médicaments prokinétiques similaires et autres médicaments induisant une prolongation de l'intervalle QT, tels que les antiarythmiques, les antimalariques, les neuroleptiques et les antihistaminiques:
L'imipramine ne doit pas être utilisée chez les patients traités par le cisapride ou des médicaments prokinétiques similaires, la thioridazine ou le cotrimoxazole en raison du risque d'interactions indésirables cardiaques, y compris un allongement de l'intervalle QT, des arythmies et des troubles de la conduction (voir «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs des canaux calciques
Le vérapamil et le diltiazem peuvent influencer le métabolisme de l'imipramine et augmenter son taux plasmatique.
Grossesse/AllaitementGrossesse
Les études chez l'animal n'ont montré aucun effet tératogène sur le fœtus. Il existe des indices clairs de risque pour le fœtus humain, mais le bénéfice thérapeutique pour la mère peut l'emporter.
L'expérience dont on dispose avec Tofranil chez la femme enceinte est limitée. Des rapports isolés établissent une éventuelle corrélation entre l'emploi de Tofranil et des effets fœto-toxiques, c'est pourquoi on évitera de le prescrire pendant la grossesse et on réservera son emploi aux cas d'indication majeure n'offrant pas d'alternative moins risquée.
Durant les premières heures ou les premiers jours de leur vie, certains nouveau-nés dont les mères avaient pris Tofranil jusqu'à l'accouchement, ont présenté des symptômes tels que troubles respiratoires, léthargie, colique, irritabilité, hypotension, hypertension, tremblements ou convulsions. Pour prévenir ces symptômes, il faut arrêter le traitement par Tofranil, pour autant que ce soit justifié, au moins sept semaines avant la date prévue pour l'accouchement.
Allaitement
Le principe actif de Tofranil et son métabolite, la désipramine, passent en petites quantités dans le lait maternel. On ne sait pas quelle en est la signification clinique pour le nourrisson, c'est pourquoi il faudra choisir entre un arrêt de l'allaitement ou un arrêt du médicament.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesOn avisera les patients que sous Tofranil une vision troublée, une somnolence et d'autres symptômes nerveux centraux psychiatriques (tels qu'hallucinations, convulsions, vertiges, confusion, désorientation, délire, etc.) sont possibles (voir «Effets indésirables»). Les patients ne doivent par conséquent ni conduire de véhicules, ni utiliser de machines, ni exécuter d'activités nécessitant une attention soutenue. On rappellera en outre aux patients que ces effets peuvent être renforcés par l'alcool ou d'autres médicaments (voir «Interactions»).
Effets indésirablesLa plupart des effets indésirables sont généralement passagers et disparaissent au cours du traitement ou en réduisant la posologie. On ne distingue pas dans chaque cas une corrélation avec les concentrations plasmatiques ou avec la dose administrée. Il est souvent difficile de faire la différence entre certains effets indésirables et les symptômes d'une dépression, par ex. fatigue, troubles du sommeil, agitation, anxiété, constipation et sécheresse buccale.
Des effets secondaires neurologiques ou psychiques sévères nécessitent l'arrêt de Tofranil.
Fréquences
«Très fréquents» (>1/10), «fréquents» (>1/100, <1/10), «occasionnels» (>1/1'000, <1/100), «rares» (>1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très rares: éosinophilie, leucopénie, agranulocytose, thrombopénie.
Troubles du système immunitaire
Très rares: réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes systémiques.
Troubles endocriniens
Très rares: SIHAD (syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: prise de poids.
Fréquent: anorexie.
Très rares: augmentation ou baisse de la glycémie, perte de poids.
Troubles psychiatriques
Très fréquents: somnolence, fatigue, nervosité, confusion, délire, désorientation, hallucinations (particulièrement chez les patients âgés et les parkinsoniens), anxiété, agitation, troubles du sommeil, hypomanie, manie.
Rares: troubles psychotiques.
Très rare: agressivité.
Troubles du système nerveux
Très fréquent: tremblement fin.
Fréquents: paresthésies, céphalées, vertiges, somnolence.
Rares: convulsions.
Très rares: modifications de l'EEG, myoclonies, faiblesse, troubles extrapyramidaux (y compris dyskinésie tardive), ataxie, troubles de l'élocution.
Fréquence inconnue: dysgueusie.
Troubles oculaires
Fréquents: troubles de l'accommodation et vision floue, baisse de la sécrétion lacrymale.
Très rares: mydriase, glaucome.
Troubles de l'oreille et du conduit auditif
Très rare: acouphènes.
Troubles cardiaques
Très fréquents: tachycardie sinusale, modifications de l'ECG (altérations de T et ST).
Fréquents: arythmies, troubles de la conduction (allongement de QRS et de PR, bloc de branche), palpitations.
Très rares: insuffisance cardiaque, prolongation de l'intervalle QT, arythmie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes.
Troubles vasculaires
Très fréquents: hypotension orthostatique, bouffées de chaleur.
Très rares: augmentation de la pression artérielle, vasospasmes, pétéchies, purpura.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Très rares: alvéolite allergique (pneumopathie) avec ou sans éosinophilie.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: sécheresse buccale, constipation.
Fréquents: nausées, vomissements, diarrhées.
Très rares: stomatite, ulcérations de la langue, troubles abdominaux, iléus paralytique, caries dentaires.
Troubles hépato-biliaires
Fréquents: tests anormaux de la fonction hépatique.
Très rares: hépatite avec ou sans ictère.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très fréquents: sudation.
Fréquents: réactions cutanées allergiques (exanthème, urticaire).
Très rares: prurit, photosensibilité, œdèmes (locaux ou généralisés), chute des cheveux, hyperpigmentation.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquent: troubles de la miction.
Très rare: rétention urinaire.
Troubles des organes de la reproduction et des seins
Fréquents: altérations de la libido et troubles de l'érection.
Très rares: hypertrophie mammaire, galactorrhée.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très rares: fièvre/fièvre médicamenteuse, pyrexie, asthénie, mort subite.
Symptômes associés à l'arrêt du traitement
Occasionnellement, après interruption brutale du traitement ou réduction de la dose: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, insomnies, céphalées, nervosité, anxiété.
Effet de classe
Des études épidémiologiques, réalisées essentiellement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez des patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des antidépresseurs tricycliques (ATC). Le mécanisme à l'origine de ce risque est inconnu.
SurdosageLes symptômes d'un surdosage de Tofranil sont les mêmes que ceux d'une intoxication avec d'autres antidépresseurs tricycliques. Les principales manifestations sont d'ordre cardiaque et neurologique. Toute prise accidentelle de Tofranil par un enfant, quelle qu'en soit la quantité, doit être considérée comme une urgence avec risque d'issue fatale.
Symptomatologie
Les premiers symptômes apparaissent habituellement dans les 4 heures qui suivent l'ingestion et atteignent leur paroxysme au bout de 24 heures. Le surdosage entraîne un effet anticholinergique accru, avec une absorption retardée et une demi-vie accrue, à quoi s'ajoute un cycle entérohépatique; c'est pourquoi il faut éventuellement compter 4-6 jours avant que le patient ne soit hors de danger.
Les symptômes suivants peuvent être observés:
Système nerveux central: hébétude, stupeur, coma, ataxie, nervosité, agitation, hyperréflexie, rigidité musculaire, mouvements athétoïdes et choréiformes, convulsions.
Système cardiovasculaire: hypotension, choc, arythmies, tachycardie, troubles de la conduction, insuffisance cardiaque. Très rares cas d'arrêt cardiaque.
Peuvent survenir en outre: dépression respiratoire, cyanose, vomissements, fièvre, mydriase, sudation, oligurie ou anurie.
Des cas isolés de prolongation de l'intervalle QT, de torsades de pointes et de décès ont été signalés après surdosage.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique. Le traitement sera essentiellement symptomatique avec une surveillance clinique attentive. Lors de suspicion d'une intoxication avec Tofranil, il est indispensable de faire hospitaliser la victime, quel que soit le cas de figure, surtout s'il s'agit d'un enfant, et de maintenir le patient sous étroite surveillance pendant au moins 72 heures.
L'hémodialyse et la dialyse péritonéale ne sont d'aucune utilité compte tenu de la forte liaison protéique de Tofranil et de son volume de distribution important.
Lors d'une intoxication avec des doses élevées d'antidépresseurs tricycliques, une décontamination primaire au charbon actif ou une vidange gastrique sont indiquées au cours de la première heure suivant la prise de préparations non retardées.
En raison du potentiel convulsif élevé, le charbon actif est préférable au lavage gastrique. Lors d'intoxications sévères ou d'une altération des réflexes protecteurs, le patient sera intubé au préalable.
Pour accélérer l'élimination (décontamination secondaire), des administrations répétées par voie orale de charbon actif peuvent éventuellement être efficaces en cas de surdosage de certains antidépresseurs tricycliques. L'hémodialyse est inefficace lorsqu'elle est utilisée à des fins de décontamination secondaire.
En cas d'hypotension artérielle et/ou d'arythmies ventriculaires avec augmentation de l'espace du complexe QRS dans l'ECG (>100 msec), un traitement au bicarbonate de sodium (1 mmol/kg) sous forme de bolus ou de perfusion brève (5 min.) est indiqué. Ce traitement peut être répété jusqu'à ce que la pression artérielle augmente et que l'ECG se normalise, mais au maximum jusqu'à un pH artériel de 7,55. L'administration supplémentaire de lidocaïne par voie intraveineuse peut éventuellement être indiquée. En cas de bradyarythmies, il convient de poser un pacemaker provisoire. Lors de tachycardie ventriculaire polymorphe du type torsades de pointes: administration de 0.5 à 1.5 g de sulfate de magnésium par voie intraveineuse sous forme d'injection unique.
En cas de crises convulsives: traitement par une benzodiazépine en i.v.
En cas de coma et/ou d'insuffisance respiratoire: intubation et respiration artificielle.
L'hyperventilation visant à augmenter le pH artériel n'est indiquée que si du bicarbonate n'est pas administré en même temps (risque d'alcalose massive).
L'administration de pyridostigmine ou de physostigmine pour le traitement de symptômes anticholinergiques périphériques et centraux est contre-indiquée en raison des effets cardiaques.
Propriétés/EffetsCode ATC: N06AA02
Mécanisme d'action
L'imipramine possède plusieurs propriétés pharmacologiques, notamment des effets alpha-adrénolytiques, antihistaminiques, anticholinergiques ainsi qu'un effet inhibiteur sur les récepteurs 5-HT. L'effet thérapeutique de l'imipramine semble toutefois être dû principalement à l'inhibition de la recapture neuronale de la noradrénaline (NA) et de la sérotonine (5-HT).
L'imipramine appartient à la catégorie nommée inhibiteurs «mixtes» de la recapture, car elle inhibe la recapture de NA et de 5-HT dans des proportions à peu près identiques.
PharmacocinétiqueAbsorption
L'absorption de l'imipramine est rapide et complète après l'administration orale. La prise de nourriture n'influe ni sur son absorption ni sur sa biodisponibilité.
Lors de son premier passage dans le foie, l'imipramine per os est partiellement transformée en désipramine, un métabolite également doté de propriétés antidépressives.
Après l'administration orale de 50 mg 3×/jour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre ont été de 33-85 ng/ml pour l'imipramine et de 43-109 ng/ml pour la désipramine.
Distribution
La liaison de l'imipramine aux protéines plasmatiques est d'environ 86%. Les concentrations d'imipramine dans le liquide céphalorachidien sont en corrélation étroite avec les taux plasmatiques.
Le volume de distribution apparent de l'imipramine est d'environ 21 l/kg et celui de la désipramine de 10-50 l/kg.
Les concentrations d'imipramine et de son métabolite, la désipramine, dans le lait maternel sont comparables à celles atteintes dans le plasma.
Métabolisme
L'imipramine subit un métabolisme hépatique important. Au total, 14 métabolites ont été mis en évidence sous forme libre et conjuguée. L'imipramine est essentiellement N-déméthylée par le CYP3A4, le CYP2C19 et le CYP1A2, donnant naissance à la N-déméthyl imipramine (désipramine). L'imipramine et la désipramine font l'objet d'une hydroxylation catalysée par le CYP2D6 résultant en la formation de 2-hydroxy-imipramine et de 2-hydroxy-désipramine. Les deux voies métaboliques dépendent du phénotype du sujet.
Elimination
La demi-vie d'élimination sanguine de l'imipramine est d'environ 19 heures.
L'excrétion est de l'ordre de 80% dans les urines et de 20% dans les fèces, sous forme de métabolites inactifs essentiellement. Les quantités d'imipramine inchangée et de son métabolite actif, la désipramine, s'élèvent à 5% et 6% respectivement dans les urines et seules de faibles quantités sont excrétées dans les selles.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés, enfants
Les taux plasmatiques d'imipramine sont plus élevés chez les patients âgés que chez des sujets d'âge moyen, du fait d'une clairance métabolique réduite.
La clairance moyenne et la demi-vie chez l'enfant ne se distinguent pas fondamentalement de celles des personnes d'âge moyen, mais on observe une forte variation interindividuelle.
Insuffisance rénale
En cas d'atteinte rénale grave, on n'observe aucune modification de l'excrétion rénale de l'imipramine et de ses métabolites actifs non conjugués. En revanche, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre des métabolites conjugués, sont augmentées mais ces derniers sont considérés comme biologiquement inactifs. On ignore quelle est la signification clinique de cette observation. Il existe un risque d'accumulation de la substance active mère et de son métabolite actif. Les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère doivent être surveillés pendant le traitement.
Insuffisance hépatique
L'imipramine est métabolisée dans le foie par les enzymes CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 et CYP1A2. Les patients insuffisants hépatiques doivent être surveillés attentivement pendant le traitement.
Origine ethnique
On ne dispose pas de données suffisantes sur les différences de métabolisme dans les différentes populations ethniques.
Données précliniquesDes résultats positifs récents de mutagénicité chez la souris (échange de chromatides sœurs, aberrations chromosomiques, micronoyaux) contredisent les études négatives anciennes réalisées chez le rat et la souris. Une étude de carcinogénicité chez le rat ayant reçu le produit par l'alimentation n'a pas révélé de potentiel carcinogène de l'imipramine; il n'existe pas d'études correspondantes chez la souris.
Les essais réalisés chez quatre espèces animales (souris, rat, lapin et singe) ont indiqué que l'administration orale d'imipramine n'a aucun effet tératogène. Lors d'études effectuées à l'aide de doses parentérales très élevées d'imipramine, on a relevé principalement une toxicité sévère pour la mère de même que des effets embryotoxiques. Ainsi, les résultats relatifs à la tératogénicité ne sont pas concluants.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver Tofranil à l'abri de l'humidité et ne pas le conserver au-dessus de 30 °C.
Tenir les médicaments hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation24115 (Swissmedic).
PrésentationDragées à 25 mg: 50 et 200. [B]
Titulaire de l’autorisationNovartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
Mise à jour de l’informationJuin 2016.
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