CompositionPrincipes actifs
Melphalanum.
Excipients
Comprimés filmés: Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii staeras, Hypromellosum, Titanium dioxidum (E 171), Macrogolum 400.
Poudre et solvant pour solution injectable/pour perfusion (i.v.): Praeparatio cryodesiccata: Acidum hydrochloricum et Polyvidonum K 12, Acidum hydrochloricum.
Solvants: Natrii citras (équivalent à 46,9 mg de sodium), Propylenglycolum, Ethanolum (96%) 0,52 ml et Aqua ad solutionem.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unitéComprimés filmés: 2 mg de melphalan.
Poudre et solvant pour solution injectable/ pour perfusion (i.v.): flacon contenant la poudre à 50 mg de melphalan. Flacon contenant 10 ml de solvant.
Indications/Possibilités d’emploiMyélome multiple.
Carcinome ovarien avancé.
Carcinome mammaire.
Alkeran, administré seul ou en association dans le carcinome mammaire avancé, peut procurer certains résultats thérapeutiques.
Perfusion artérielle régionale en cas de mélanome malin localisé ou de sarcome des parties molles au niveau des extrémités.
Polycythaemia rubra vera: Alkeran s’est avéré efficace chez certains patients.
Alkeran i.v. est utilisé à doses élevées en traitement préalable à la transplantation de cellules-souches hématopoïétiques, seul ou en association avec la radiothérapie et/ou avec d’autres cytostatiques, pour renforcer le résultat du traitement conventionnel en cas de neuroblastome chez l’enfant et l’adolescent ou de myélome multiple.
Posologie/Mode d’emploiAlkeran est un cytostatique de la classe des alcoylants. Son utilisation doit donc être réservée à un spécialiste.
Les comprimés filmés d’Alkeran sont à prendre à jeun.
Ne pas fractionner ou réduire en poudre les comprimés filmés. Se laver les mains immédiatement après avoir touché les comprimés filmés. Éviter d’inspirer d’éventuelles particules de comprimés (p. ex. lorsqu’un comprimé a été endommagé) ainsi qu’un contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver la zone avec de l’eau et du savon et en cas de contact avec les yeux, les rincer avec de l’eau.
Événements thromboemboliques
Le melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou le thalidomide (non autorisé en Suisse) et la prednisone ou la dexaméthasone est associé à un risque accru de thromboembolie veineuse. Une thromboprophylaxie doit être mise en œuvre au moins pendant les 5 premiers mois de traitement, en particulier chez les patients présentant d’autres facteurs de risque thrombogène. La décision quant à la mise en œuvre de mesures thromboprophylactiques doit être prise individuellement pour chaque patient après une évaluation minutieuse des facteurs de risque sous-jacents (voir "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ).
En cas d’événement thromboembolique, le traitement doit être interrompu, et un traitement anticoagulant standard doit être commencé. Une fois que l’état du patient s’est stabilisé sous traitement anticoagulant et que toutes les complications de l’événement thromboembolique ont été traitées, le traitement au melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou le thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone peut être repris à la dose initiale après évaluation appropriée des risques et des bénéfices. Le patient doit poursuivre le traitement anticoagulant pendant le traitement au melphalan.
Myélome multiple
Application orale
La posologie usuelle par voie orale est de 0,15 mg/kg/jour en prises fractionnées pendant 4 jours. Ce traitement est répété toutes les 6 semaines.
De nombreux schémas posologiques ont été décrits et doivent être étudiés en détail dans la littérature scientifique.
Alkeran peut se révéler plus efficace en association avec la prednisone qu’administré seul. Le traitement combiné est habituellement intermittent.
Chez les patients ayant répondu au traitement, le fait de le prolonger au-delà d’une année ne semble pas améliorer les résultats thérapeutiques.
Application i.v
Alkeran i.v. a été administré toutes les 2 à 6 semaines comme monothérapie ou associé à d’autres cytostatiques à raison de 8 à 30 mg/m² de surface corporelle, soit 0,2 à 0,75 mg/kg de poids corporel. En outre, la prednisone a été incluse dans certains schémas thérapeutiques. Il convient de consulter la littérature à ce sujet. Si Alkeran i.v. est administré en monothérapie, la posologie usuelle est de 0,4 mg/kg (16 mg/m²). Répéter les doses à intervalles correspondants, par exemple toutes les 4 semaines, pour autant que la formule sanguine périphérique se soit normalisée dans l’intervalle.
Si une posologie très élevée est requise par voie i.v., administrer la médication par doses unitaires de 100 à 200 mg/m² de surface corporelle (2,5 à 5,0 mg/kg env.). Si la posologie choisie est supérieure à 140 mg/m², une transplantation de cellules-souches hématopoïétiques est indispensable. En présence d’une fonction rénale diminuée, il convient de réduire la posologie de 50%. Compte tenu de la myélosuppression sévère causée par l’administration à forte dose d’Alkeran i.v., le traitement ne doit être effectué que dans des centres spécialisés et par des spécialistes. Le traitement ne doit être mené en général que chez des patients de moins de 60 ans.
Carcinome ovarien avancé
Application orale
La posologie orale usuelle est de 0,2 mg/kg/jour pendant 5 jours. Ce traitement sera répété toutes les 4 à 8 semaines ou dès l’apparition d’une normalisation de la formule sanguine périphérique.
Application i.v
La posologie d’Alkeran i.v. administré comme monothérapie est habituellement de 1 mg/kg (env. 40 mg/m²) toutes les 4 semaines. Toutefois, en cas de traitement combiné, elle est de 0,3 ou 0,4 mg/kg (12 à 16 mg/m²) i.v. toutes les 4 à 6 semaines.
Carcinome mammaire
La posologie par voie orale est de 0,15 mg/kg ou de 6 mg/m² toutes les 6 semaines pendant 5 jours. A l’apparition d’une toxicité médullaire, la dose sera réduite.
Perfusion artérielle régionale avec hyperthermie en cas de mélanome malin ou de sarcome des parties molles
Pour les posologies et techniques perfusionnelles utilisées, consulter la littérature scientifique actuelle.
Polycythaemia rubra vera
La posologie usuelle, appliquée par voie orale pour induire une rémission, est de 6 à 10 mg/jour pendant 5 à 7 jours. Après quoi, l’on administre 2 à 4 mg/jour jusqu’à l’obtention d’un contrôle satisfaisant de l’affection. Maintenir ensuite le traitement à raison d’une administration hebdomadaire de 2 à 6 mg.
L’administration prolongée d’Alkeran pouvant provoquer une myélodépression sévère, il est indispensable de surveiller régulièrement la formule sanguine en ajustant la posologie en conséquence, voire d’interrompre le traitement.
Neuroblastome avancé (enfants et adolescents)
Des doses i.v. de 100 à 240 mg/m² de surface corporelle (réparties, dans certains cas, sur 3 jours successifs) avec transplantation de cellules-souches hématopoïétiques ont été administrées conjointement avec la chirurgie, avec la radiothérapie ou avec d’autres cytostatiques.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
Bien qu’Alkeran ait été utilisé fréquemment chez des patients âgés à la posologie conventionnelle, aucune donnée spécifique n’est disponible en la matière. On ne dispose guère d’expérience sur l’application d’Alkeran i.v., à des posologies élevées chez la personne âgée. Il convient donc de tenir compte également de l’état de santé général et des fonctions organiques avant la mise en œuvre d’Alkeran i.v. à doses élevées.
Posologie dans l’insuffisance rénale
La clairance d’Alkeran peut être diminuée dans l’insuffisance rénale. En cas d’insuffisance rénale modérée à sévère, il convient de réduire initialement la posologie conventionnelle d’Alkeran i.v. (8 à 40 mg/m²) de 50%. Après quoi, la posologie sera définie en fonction de la formule sanguine.
Si Alkeran i.v. est administré à des doses élevées (100 à 240 mg/m²), la nécessité d’une réduction éventuelle de la posologie sera subordonnée au degré d’insuffisance rénale, à une nouvelle perfusion de cellules-souches hématopoïétiques et à la nécessité thérapeutique.
Lors du traitement par Alkeran, utilisé à doses élevées et pratiqué en l’absence d’une transplantation de cellules-souches hématopoïétiques chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), une réduction posologique de 50% est en général courante. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale plus sévère, un traitement par Alkeran fortement dosé, pratiqué sans association à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques, n’est pas recommandé. Le traitement par Alkeran fortement dosé, associé à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques, a été mis en œuvre avec succès chez certains patients dialysés, ayant présenté une insuffisance rénale au stade terminal. Pour l’information détaillée, se reporter à la littérature spécialisée.
Instructions pour l’application parentérale
Après dissolution de la poudre, la solution d’Alkeran peut être administrée en injections intraveineuses, en perfusions ou en perfusions régionales (voir "Remarques particulières" - "Remarques concernant la manipulation" ).
Contre-indicationsAlkeran ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité avérée au melphalan ou à l’un de ses excipients.
Grossesse chez les femmes en âge de procréer et allaitement (voir rubrique "Grossesse/Allaitement" ).
Mises en garde et précautionsAlkeran ne doit être utilisé que par un médecin expérimenté en chimiothérapie cytostatique.
Événements thromboemboliques
Le traitement au melphalan combiné avec des substances immunomodulatrices telles que le lénalidomide et les glucocorticoïdes est associé à un risque accru de thromboembolie veineuse.
Les patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolie – y compris une thrombose antérieure – doivent donc être étroitement surveillés. Les patients doivent être instruits de consulter un médecin si des symptômes tels qu’un essoufflement, une toux, des douleurs thoraciques ou des douleurs et/ou un gonflement au niveau des bras et des jambes se manifestent. Des mesures doivent être prises pour minimiser les facteurs de risque pouvant être influencés (p. ex. arrêter de fumer, contrôler l’hypertension et l’hyperlipidémie).
L’administration concomitante de substances stimulant l’érythropoïèse ou des antécédents d’événements thromboemboliques peuvent également augmenter les risques de thrombose chez ces patients. Par conséquent, les substances stimulant l’érythropoïèse ou d’autres substances susceptibles d’augmenter le risque de thrombose doivent être utilisées avec prudence.
L’utilisation de médicaments pour la thromboprophylaxie doit être recommandée, en particulier pour les patients présentant des facteurs de risque thromboembolique supplémentaires.
Application parentérale
Un épanchement extravasculaire d’Alkeran i.v. peut provoquer une lésion de tissus mous avoisinants; il convient donc de ne pas pratiquer directement l’injection dans une veine périphérique. Il est conseillé d’injecter la solution d’Alkeran dans la tubulure d’une perfusion rapide ou de l’appliquer diluée dans du chlorure de sodium à 0,9%. Si les veines périphériques sont de mauvaise qualité, le recours à un cathéter veineux central peut être envisagé.
En raison des risques potentiels et des soins requis, l’administration d’Alkeran à doses élevées est réservée aux spécialistes exerçant en milieux spécialisés. Le cas échéant, les patients traités par des doses élevées d’Alkeran recevront une prophylaxie anti-infectieuse, voire des produits sanguins de substitution.
Avant de mettre en œuvre Alkeran i.v. à doses élevées, il convient de s’assurer de l’état général et des fonctions organiques du patient.
Manipulation sûre des comprimés de melphalan
Voir rubrique "Remarques particulières" – "Remarques concernant la manipulation" .
Lors de la manipulation des formulations de melphalan, il convient de respecter les directives relatives à la manipulation des préparations cytotoxiques conformément aux recommandations et/ou réglementations locales en vigueur.
Surveillance
Alkeran est un myélodépresseur puissant; en conséquence, une surveillance étroite de la formule sanguine s’impose pendant et après le traitement, afin de prévenir une dépression médullaire excessive et d’écarter le risque d’aplasie médullaire irréversible.
L’abaissement des paramètres hématologiques pouvant se poursuivre après l’arrêt de l’administration d’Alkeran, il convient d’interrompre le traitement dès l’apparition de signes évoquant une chute anormale de la numération leucocytaire ou thrombocytaire.
De par sa toxicité médullaire élevée, Alkeran sera administré avec une prudence particulière aux patients traités préalablement par radiothérapie ou chimiothérapie.
Lors de prise orale d’Alkeran, son absorption est très variable. Raison pour laquelle il peut s’avérer nécessaire d’adapter la dose avec précaution jusqu’à la myélosuppression pour s’assurer que la concentration plasmatique thérapeutique est atteinte.
Vaccins vivants
Les vaccinations peuvent s’avérer inefficaces pendant un traitement par Alkeran en raison de l’immunosuppression. Les vaccinations à virus vivants ne sont pas conseillées en raison d’un risque d’infection.
Mutagénicité
Des aberrations chromosomiques ont été observées chez les patients traités au melphalan (voir rubrique "Données précliniques" ).
Cancérogénicité (secondes tumeurs primitives)
Leucémie aiguë myéloblastique (LAM) et syndrome myélodysplasique (SMD)
Comme d’autres substances alkylantes, le melphalan est leucémogène chez l’être humain, en particulier chez les patients âgés ayant subi un traitement combiné et une radiothérapie de longue durée. Des leucémies aiguës ont été décrites après administration prolongée d’Alkeran lors du traitement de l’amylo
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