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Propriétés/Effets

Code ATC H02AB02
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action des glucocorticoïdes est complexe.
La dexaméthasone se lie à des récepteurs intracellulaires et les active. Le complexe glucocorticoïde-récepteurs activé migre dans le noyau cellulaire, où il initie ou bloque la synthèse de certaines protéines en se fixant à des sites spécifiques de liaison à l'ADN.
·Les protéines dont la synthèse est initiée incluent, entre autres, la lipocortine 1, qui inhibe la phospholipase A2 importante pour une réaction inflammatoire, et l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), intervenant dans le circuit de régulation de la pression artérielle.
·Les protéines dont la synthèse est inhibée incluent différentes cytokines (p.ex. TNF alpha, interleukine-2, interleukine-6) qui activent les cellules du système immunitaire, et diverses enzymes pro-inflammatoires (p.ex. collagénase). L'induction de la NO-synthétase de même que celle de la cyclo-oxygénase sont également inhibées.
En plus de ces mécanismes génomiques, qui interviennent avec un temps de latence compris entre une demi-heure et plusieurs heures, il existe quelques effets rapides en partie observés dès faible concentration plasmatique (p.ex.: suppression de la sécrétion endogène de cortisol), et d'autres effets seulement présents à des concentrations plus élevées (p.ex. stabilisation membranaire).
Le mécanisme le plus probable de ces derniers est l'incorporation de glucocorticoïdes dans la membrane cellulaire comme événement initial.
Pharmacodynamique
La dexaméthasone exerce une action anti-inflammatoire, antiallergique (anti-oedémateuse) et immunosuppressive puissante. Elle accélère le métabolisme des glucides, a des effets antitoxiques non spécifiques (protection membranaire) et favorise la microcirculation (stabilisation de l'irrigation cérébrale).
La dexaméthasone présente un très faible effet minéralocorticoïde.
L'équivalence des doses anti-inflammatoires de dexaméthasone et d'autres glucocorticoïdes est la suivante: 1 mg de dexaméthasone = 6 mg de triamcinolone ou méthylprednisolone = 7.5 mg de prednisone ou prednisolone = 30 mg d'hydrocortisone = 35 mg de cortisone.
Traitement de la COVID-19
L'étude RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY) est une étude ouverte contrôlée randomisée individuellement avec plate-forme adaptative, menée à l'initiative de chercheurs pour évaluer l'effet des traitements possibles de patients traités à l'hôpital pour une COVID-19.
Cette étude a été menée dans 176 hôpitaux au Royaume-Uni.
Après randomisation, 6425 patients ont reçu soit de la dexaméthasone (2104 patients), soit le traitement habituel (4321 patients). Une infection par le SARS-CoV-2 a été confirmée en laboratoire chez 89% des patients.
Au moment de la randomisation, 16% des patients bénéficiaient déjà d'une ventilation mécanique invasive ou d'une oxygénation extracorporelle sur membrane, 60% ne recevaient que de l'oxygène (avec ou sans ventilation non invasive) et 24% n'avaient aucune assistance respiratoire.
Les patients étaient âgés, en moyenne, de 66,1±15,7 ans. 36% des patients étaient des femmes. L'anamnèse faisait apparaître un diabète chez 24% des patients, une pathologie cardiovasculaire chez 27% et une maladie respiratoire chronique chez 21%.
Critère d'évaluation principal
Le taux de mortalité à 28 jours était nettement plus bas dans le groupe dexaméthasone, avec 482 décès sur 2104 patients (22,9%), que dans le groupe du traitement standard avec 1110 décès sur 4321 (25,7%) (rapport de taux [rate ratio, RR]: 0,83; intervalle de confiance [IC] à 95%: 0,75-0,93; P<0,001).
Dans le groupe dexaméthasone, la mortalité parmi les patients sous ventilation mécanique invasive était plus basse que dans le groupe de traitement standard (29,3% contre 41,4%; RR: 0,64; IC à 95%: 0,51-0,81), de même que parmi les patients recevant seulement une oxygénothérapie sans ventilation mécanique invasive (23,3% contre 26,2%; RR: 0,82; IC à 95%: 0,72-0,94).
Il n'y a pas eu d'effet évident de la dexaméthasone chez les patients qui n'avaient pas d'assistance respiratoire au moment de la randomisation (17,8% contre 14,0%; RR: 1,19; IC à 95%: 0,91-1,55).
Critères d'évaluation secondaires
Les patients du groupe dexaméthasone sont restés hospitalisés moins longtemps que ceux du groupe de traitement standard (durée médiane 12 et 13 jours, respectivement) et leur probabilité de quitter l'hôpital dans un délai de 28 jours était meilleure (RR: 1,10; IC à 95%: 1,03-1,17).
Comme le suggérait le critère d'évaluation principal, l'effet maximal pour la sortie de l'hôpital dans les 28 jours s'est manifesté pour les patients qui avaient bénéficié d'une ventilation mécanique invasive après la randomisation (RR: 1,48; IC à 95%: 1,16-1,90), suivis du groupe qui n'avait reçu que de l'oxygène (RR: 1,15; IC à 95%: 1,06-1,24). Aucun effet positif n'a été observé parmi les patients qui ne recevaient pas d'oxygène (RR: 0,96; IC à 95%: 0,85-1,08).

Résultat

Dexaméthasone
(n = 2104)

Traitement standard (N=4321)

Rapport de taux/risque relatif (RR) (IC à 95%) 1

Nombre/nombre total de patients (%)

Critère d'évaluation principal

Mortalité à 28 jours

482/2104 (22,9)

1110/4321 (25,7)

0,83 (0,75-0,93)

Critères d'évaluation secondaires

Sortie de l'hôpital sous 28 jours

1413/2104 (67,2)

2745/4321 (63,5)

1,10 (1,03-1,17)

Ventilation mécanique invasive ou décès2

456/1780 (25,6)

994/3638 (27,3)

0,92 (0,84-1,01)

Ventilation mécanique invasive

102/1780 (5,7)

285/3638 (7,8)

0,77 (0,62-0,95)

Décès

387/1780 (21,7)

827/3638 (22,7)

0,93 (0,84-1,03)

1 Les RR ont été ajustés en fonction de l'âge pour les résultats de mortalité à 28 jours et de sortie de l'hôpital. Ils ont été ajustés en fonction de l'âge pour les résultats de maintien de la ventilation mécanique invasive ou de décès et de ses sous-composantes.
2 Les patients qui étaient déjà sous ventilation mécanique invasive au moment de la randomisation ont été exclus de cette catégorie.
Sécurité
Il y a eu quatre événements indésirables graves en lien avec le traitement de l'étude: deux hyperglycémies, une psychose cortico-induite et une hémorragie gastro-intestinale haute. Tous ces événements se sont résolus.
Analyse par sous-groupes
Conséquences de l'affectation au groupe DEXAMÉTHASONE sur la mortalité à 28 jours en fonction de l'âge et de l'assistance respiratoire reçue au moment de la randomisation.

Conséquences de l'affectation au groupe DEXAMÉTHASONE sur la mortalité à 28 jours en fonction de l'assistance respiratoire reçue au moment de la randomisation et des antécédents de maladie chronique

Efficacité clinique
Comme d'autres glucocorticoïdes, la dexaméthasone est utilisée pour un large éventail d'indications. En raison de sa longue demi-vie biologique, la dexaméthasone est particulièrement indiquée pour les indications pour lesquelles un effet glucocorticoïde continu est souhaité. Dans quelques indications, la dexaméthasone est préférentiellement choisie en raison de son faible effet minéralocorticoïde.

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