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Information professionnelle sur Madopar®:Roche Pharma (Schweiz) AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
levodopum, benserazidum ut benserazidi hydrochloridum (dans le rapport 4:1).
Excipients
Madopar gélules: color.: E132, excip. pro caps.
Madopar LIQ comprimés dispersibles et Madopar DR comprimés: Excip. pro compr.
Madopar comprimés: ethylcellulosum (produit à partir de coton génétiquement modifié), excip. pro compr.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Madopar contient une combinaison de lévodopa et de bensérazide (sous forme de chlorhydrate), un inhibiteur de la décarboxylase, dans le rapport 4:1 sous les formes et les dosages suivants:
Formes standards
Madopar «62,5»
Gélules (bleu/gris clair) à 50 mg de lévodopa + 12,5 mg de bensérazide.
Madopar «125»
Gélules (bleu/rose) à 100 mg de lévodopa + 25 mg de bensérazide.
Comprimés (roses) à 100 mg de lévodopa + 25 mg de bensérazide, (quadrisécables).
Madopar «250»
Comprimés (roses) à 200 mg de lévodopa + 50 mg de bensérazide, (quadrisécables).
Formes hydrosolubles
Madopar LIQ «62,5»
Comprimés dispersibles (beiges) à 50 mg de lévodopa + 12,5 mg de bensérazide, (rainure de fragmentation).
Madopar LIQ «125»
Comprimés dispersibles (beiges) à 100 mg de lévodopa + 25 mg de bensérazide, (rainure de fragmentation).
Forme à libération prolongée du principe actif
Madopar DR (Dual Release)
Comprimés (roses) à 200 mg de lévodopa + 50 mg de bensérazide, (rainure de fragmentation).

Indications/Possibilités d’emploi

Maladie de Parkinson
Madopar est indiqué pour le traitement du syndrome parkinsonien sous toutes ses formes; exception: le syndrome parkinsonien d'origine médicamenteuse.
Syndrome des jambes sans repos
Madopar est indiqué pour le traitement du syndrome des jambes sans repos idiopathique et symptomatique (Restless Legs Syndrome, RLS).

Posologie/Mode d’emploi

Nature de l'utilisation
Lors de la prise de gélules de Madopar ou de comprimés de Madopar DR il faut veiller à ce que les gélules resp. les comprimés DR soient toujours avalés entiers sans être croqués. Les comprimés de Madopar DR peuvent être cassés en deux.
Les comprimés standards de Madopar par contre peuvent être fragmentés à volonté pour être plus faciles à avaler.
Madopar LIQ doit être dissout dans un verre rempli à un quart d'eau (env. 25-50 ml) – mais pas dans du jus de fruit, du lait ou des boissons chaudes. Le comprimé se dissout spontanément en quelques minutes pour former une suspension laiteuse et floconneuse. Etant donné qu'elle forme rapidement un sédiment, il convient de bien remuer la suspension dans le verre et de la boire immédiatement.
Madopar LIQ doit être bu dans la demi-heure qui suit sa préparation.
Lors du passage de Madopar standard à Madopar LIQ, il convient de tenir compte de la pharmacocinétique différente (absorption plus rapide).
La posologie et les intervalles entre les doses doivent être établis avec soin chez chaque patient, y compris chez les patients âgés.
Maladie de Parkinson
Madopar doit être pris si possible 30 minutes avant ou 1 heure après les repas. Les effets indésirables affectant le tractus gastro-intestinal, principalement susceptibles de survenir aux stades précoces du traitement, peuvent être atténués par l'absorption simultanée de Madopar avec du liquide ou des aliments (par ex. de la pâtisserie), ou par augmentation lente de la posologie.
Madopar LIQ est indiqué chez les patients atteints de dysphagie, chez ceux préférant absorber Madopar dissous dans un liquide ainsi que lorsque l'on désire un délai d'action plus court, notamment lors d'akinésie tôt le matin ou l'après-midi ainsi que lors de retard d'efficacité «delayed-on», d'épuisement de l'effet et d'akinésie de fin de dose.
Madopar DR est indiqué à tous les stades de la maladie de Parkinson, indépendamment de la durée et du degré de sévérité de l'affection. Cette formulation a été conçue pour tous les types de fluctuations de l'effet dues aux variations de la concentration plasmatique (dyskinésies de pic ou akinésies de fin de dose).
Posologie usuelle
Comme pour tout traitement par la lévodopa, il convient d'administrer de faibles doses de Madopar pour commencer et de les augmenter ensuite progressivement, la posologie étant adaptée à chaque cas et maintenue aussi faible que possible au cours des différentes phases de la maladie. Les instructions posologiques figurant ci-après sont donc mentionnées à titre indicatif.
Traitement initial
Aux stades précoces de la maladie de Parkinson, il est recommandé de commencer le traitement par la prise de ½ comprimé de Madopar DR, de 1 gélule de Madopar «62,5», de 1 comprimé soluble dans l'eau de Madopar LIQ «62,5» ou de ½ comprimé de Madopar «125» trois ou quatre fois par jour.
Dès que la bonne tolérance au schéma thérapeutique initial a été confirmée, la posologie doit être augmentée lentement, en fonction de la réponse du patient (par exemple quatre doses par jour au lieu de trois, etc.). Si le patient peut être suivi très régulièrement, l'augmentation de la posologie peut être effectuée tous les deux ou trois jours. L'effet optimal est généralement atteint à une posologie journalière de 300-800 mg de lévodopa + 75-200 mg de bensérazide répartis en trois doses ou plus.
Quatre à six semaines peuvent être nécessaires jusqu'à l'obtention de la posologie optimale.
S'il s'avère nécessaire d'augmenter encore plus la posologie journalière, cette augmentation doit avoir lieu mensuellement.
Traitement d'entretien
La posologie moyenne lors du traitement d'entretien est de 1 gélule, 1 comprimé de Madopar «125» ou de 1 comprimé dispersible de Madopar LIQ «125», trois à six fois par jour. En ce qui concerne le nombre de comprimés DR et leur répartition sur l'ensemble de la journée, il faut s'efforcer de parvenir à une dose d'entretien moyenne de 400-600 mg de lévodopa, en tenant compte des propriétés pharmacocinétiques particulières de cette forme galénique. Le nombre de doses individuelles (pas moins de trois) et leur répartition au cours de la journée doivent être adaptés en fonction des besoins de chaque patient.
Il est possible de remplacer Madopar standard par Madopar LIQ pour optimiser l'effet du médicament.
Instructions spéciales pour la posologie
La dose doit être soigneusement ajustée chez tous les patients. Il est possible de continuer à administrer des agents antiparkinsoniens ne contenant pas de lévodopa jusqu'à ce que le plein effet de Madopar soit obtenu; toutefois, dès l'apparition de cet effet, l'administration de ces agents peut souvent être réduite progressivement. Chez les patients présentant d'importantes fluctuations de l'effet au cours de la journée (phénomènes paroxystiques, par exemple), il est recommandé d'administrer des doses plus faibles à intervalles plus rapprochés ou d'utiliser de préférence Madopar DR.
Le passage à Madopar DR doit être adapté aux besoins individuels du patient. Il peut avoir lieu d'un jour à l'autre ou être effectué progressivement, sur une durée prolongée. Le nombre de doses ainsi que leur répartition sur l'ensemble de la journée doivent être fixés en tenant compte des propriétés pharmacocinétiques (biodisponibilité et demi-vie) de Madopar DR, par comparaison à celles de Madopar standard et de Madopar LIQ.
Etant donné les propriétés pharmacocinétiques de Madopar DR, l'effet se manifeste au bout d'une heure environ.
Les parkinsoniens doivent être informés de ce que leur état peut se détériorer pendant quelque temps. Chez les patients présentant de graves fluctuations pendant la journée (phénomènes «on-off»), administrer de plus petites doses à intervalles rapprochés ou passer à des formes retard de Madopar.
Les patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d'éventuels symptômes psychiatriques indésirables.
Syndrome des jambes sans repos (RLS)
Madopar est pris par voie orale une heure avant le coucher. De préférence, prendre le médicament avec un peu de liquide et un biscuit. Eviter les repas riches en protéines avant la prise du produit. Madopar est généralement pris pendant une durée prolongée. La dose journalière maximale ne devrait pas dépasser 500 mg de Madopar.
Posologie usuelle
La posologie de Madopar est fonction de l'intensité du syndrome des jambes sans repos, l'efficacité optimale devant être obtenue par une adaptation individuelle minutieuse de la posologie chez chaque patient.
RLS avec troubles de l'endormissement
Sauf prescription contraire, le traitement des symptômes, notamment des troubles de l'endormissement, doit commencer par la prise nocturne – avant le coucher – de Madopar standard ou de Madopar LIQ à raison de 62,5 mg à 125 mg. Si les symptômes persistent, la dose peut être portée à deux fois 125 mg.
RLS avec troubles de l'endormissement et troubles du sommeil au cours de la nuit
En cas de RLS avec troubles du sommeil au cours de la nuit, prendre ½ comprimé retard de Madopar DR une heure avant le coucher. Si les troubles ne régressent pas suffisamment au cours de la deuxième moitié de la nuit, la dose peut être portée à 1 comprimé retard de Madopar DR.
RLS avec troubles de l'endormissement et troubles du sommeil au cours de la nuit ainsi qu'avec d'autres troubles pendant la journée
En cas de troubles diurnes, prendre – en fonction des besoins – 1-2 gélules ou comprimés de Madopar «125» ou de Madopar LIQ, la dose totale sur 24 heures ne devant pas dépasser 500 mg.
Un échec éventuel du traitement pourrait être lié à une interaction avec la prise des repas.
RLS consécutif à une insuffisance rénale nécessitant une dialyse
Les patients dialysés avec RLS urémique doivent prendre environ 30 minutes avant la dialyse 1-2 gélules ou comprimés de Madopar «125» ou de Madopar LIQ en fonction des besoins.
Instructions spéciales
Afin d'empêcher une aggravation (c'est-à-dire l'apparition précoce de symptômes de RLS au cours de la journée, le renforcement des symptômes ou encore l'extension à d'autres régions du corps), la dose journalière de Madopar ne devrait pas dépasser la dose maximale recommandée.
Au cas où le RLS viendrait à se renforcer, il est néanmoins important de ne pas dépasser la dose maximale journalière.
En cas d'aggravation ou de rebond, un traitement complémentaire devrait être envisagé et la dose de lévodopa devrait être réduite; le cas échéant, la lévodopa devrait être progressivement arrêtée et remplacée par un autre médicament.
Patients avec troubles de la fonction rénale ou hépatique
Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique ou un trouble léger à modéré de la fonction rénale, il n'est nécessaire d'adapter la dose de Madopar dans aucune des deux indications (clairance de la créatinine >30 ml/min) (voir «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»). Madopar est bien toléré par les patients urémiques sous hémodialyse.

Contre-indications

Madopar standard, Madopar LIQ et Madopar DR ne doivent pas être utilisés en cas d'hypersensibilité connue à l'un ou plusieurs de leurs composants.
Madopar ne doit pas être administré en association avec des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (MAO). L'association avec des inhibiteurs sélectifs de la MAO-B tels que la sélégiline ou la rasagiline ou l'association avec des inhibiteurs sélectifs de la MAO-A tels que le moclobémide n'est pas contre-indiquée. L'association d'un inhibiteur sélectif de la MAO-A et d'un inhibiteur sélectif de la MAO-B équivaut à une inhibition non sélective de la MAO et ne doit donc pas être utilisée en même temps que Madopar (voir «Interactions»).
Ne pas administrer Madopar en cas d'affection endocrinienne, rénale (exception: patients avec RLS sous dialyse), hépatique ou cardiaque avec décompensation sévère, de même qu'en cas de maladie psychiatrique avec composante psychotique.
N'administrer ce produit ni à des patients de moins de 25 ans (leur croissance osseuse risque de ne pas être terminée).
Madopar est contre-indiqué chez les patients présentant un glaucome à angle fermé.
Madopar ne doit pas être administré pendant la grossesse ni à des femmes aptes à procréer qui ne se soumettent pas à une contraception fiable. Si une femme devient enceinte sous traitement par Madopar, Madopar doit être arrêté conformément aux dispositions de la rubrique «Mises en garde et précautions». La manière d'arrêter le traitement devra être décidée au cas par cas.

Mises en garde et précautions

Généralités
Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez des personnes prédisposées.
Médicaments dopaminergiques et troubles du contrôle des impulsions
Des troubles du contrôle des impulsions (incapacité à résister à des impulsions), le jeu pathologique, l'augmentation de la libido, l'hypersexualité, des comportements addictifs ou encore des comportements compulsifs comme lors de troubles obsessionnels compulsifs (par ex. dépenses ou shopping compulsifs, frénésie alimentaire et compulsion alimentaire) sont possibles chez les patients traités par des principes actifs dopaminergiques comme la lévodopa, Madopar y compris. Ces symptômes ont surtout été observés pour des doses élevées et étaient généralement réversibles suite à la diminution des doses ou à l'arrêt du traitement.
Il n'existe pas de relation causale démontrée entre Madopar et les troubles du contrôle des impulsions. Il faut rendre les patients et les personnes qui les prennent en charge attentifs au développement possible de troubles du contrôle des impulsions et procéder à une surveillance régulière à ce sujet. Si de tels symptômes se manifestent, une réévaluation du traitement est recommandée.
Pendant toute la durée du traitement par Madopar, la pression intraoculaire doit être régulièrement contrôlée chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert, car la lévodopa peut théoriquement entraîner une augmentation de la pression intraoculaire.
Des dépressions peuvent survenir sous traitement par Madopar, mais elles peuvent également être dues à la maladie de fond.
Lorsqu'une anesthésie générale est nécessaire chez un patient sous lévodopa, le traitement normal par Madopar devrait être poursuivi, si possible, jusque peu avant l'intervention chirurgicale, sauf dans le cas de l'halothane. En cas d'intervention chirurgicale sous anesthésie générale par l'halothane, Madopar devrait être arrêté 12–48 heures avant sous peine de fluctuations de la tension artérielle et/ou d'arythmies. Après l'intervention, le traitement par Madopar peut être repris, la posologie étant augmentée progressivement jusqu'à la dose adoptée antérieurement.
Si un patient doit être soumis à une intervention chirurgicale sans que la prise de Madopar ait été interrompue (en cas d'urgence, par exemple), l'anesthésie par le cyclopropane ou l'halothane doit être évitée.
Pendant la phase initiale du traitement, il convient de contrôler la formule sanguine et la fonction hépatique. Chez le diabétique, la glycémie doit être contrôlée à intervalles rapprochés et la posologie des antidiabétiques adaptée en conséquence. Les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, d'insuffisance coronarienne ou d'arythmies cardiaques doivent être soumis à un examen cardio-vasculaire périodique, comprenant notamment un ECG. Par ailleurs, la prudence est de rigueur chez les patients ayant des antécédents d'ulcère gastrique ou d'ostéomalacie.
L'administration de Madopar ne doit pas être interrompue brutalement, car un arrêt brutal du produit peut entraîner un état semblable au syndrome malin des neuroleptiques, de nature à compromettre le pronostic vital (hyperpyrexie, rigidité musculaire, altérations psychiques éventuelles, augmentation de la créatine phosphokinase). En présence de tels symptômes, le patient doit rester sous surveillance médicale, le cas échéant à l'hôpital, et un traitement symptomatique approprié doit être rapidement mis en œuvre. Ce dernier peut également englober – après évaluation soigneuse de la situation – la reprise du traitement par Madopar.
Pendant le traitement par Madopar, une somnolence est susceptible d'apparaître et, dans de rares cas, un endormissement soudain peut se produire. L'endormissement soudain peut survenir sans signes précurseurs ou sans somnolence préalable, ou encore sans que le patient soit conscient de son endormissement soudain.
C'est pourquoi les patients doivent être informés de ce risque. Il convient de recommander aux patients de ne pas conduire de véhicule ou commander de machines s'ils se sentent somnolents ou s'ils ont déjà souffert d'endormissement soudain. En cas d'apparition de somnolence ou d'endormissement soudain, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés (voir «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
Risque potentiel de dépendance ou d'abus médicamenteux
Syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD): un nombre restreint de patients ont présenté des troubles cognitifs et comportementaux, une relation directe ayant pu être établie entre ces troubles et la prise de doses de médicaments plus élevées que celles recommandées par le médecin; il s’agissait de doses nettement supérieures à celles nécessaires pour empêcher les manifestations motrices invalidantes.
Remarques sur la surveillance du traitement
Pendant la phase initiale du traitement, des contrôles rapprochés de la fonction hépatique, de la fonction rénale et de la formule sanguine sont recommandés (au moins une fois par an par la suite).
Chez les patients avec antécédents d'infarctus du myocarde, de troubles du rythme cardiaque ou de troubles de l'irrigation d'origine coronarienne, des contrôles réguliers de l'appareil circulatoire et de l'ECG doivent être effectués. Les patients avec antécédents d'ulcère gastroduodénal et ostéomalacie doivent également faire l'objet d'une surveillance médicale particulière. Chez les patients avec glaucome à angle ouvert, des contrôles réguliers de la pression intra-oculaire sont indiqués.
Chez les diabétiques, il convient de contrôler fréquemment les valeurs de la glycémie et d'adapter la posologie des antidiabétiques en conséquence.
Mélanome malin
Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de la maladie de Parkinson présentent un risque environ 2 à 6 fois plus élevé de développer des mélanomes que la population générale. On ignore si ce risque accru est lié à la maladie de Parkinson elle-même ou à d'autres facteurs, comme la lévodopa utilisée pour traiter cette maladie. Lors d'un traitement par Madopar, il est par conséquent recommandé aux patients et aux professionnels de la santé de contrôler régulièrement la peau à la recherche de modifications suspectes pouvant évoquer un mélanome. Les examens réguliers de la peau doivent être effectués par des professionnels qualifiés (tels que des dermatologues).

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
L'administration concomitante de Madopar à libération non prolongée et de trihexyphénidyl, un anticholinergique, réduit la vitesse – mais pas l'ampleur – de l'absorption de la lévodopa. La prise concomitante de trihexyphénidyl et de Madopar DR n'a toutefois aucune influence sur la pharmacocinétique de la lévodopa.
L'administration simultanée d'antiacides et de Madopar réduit de 32% l'absorption de la lévodopa.
Le sulfate de fer abaisse de 30-50% la concentration sanguine maximale (Cmax) et l'AUC de la lévodopa. La modification de la pharmacocinétique observée lors de la prise concomitante de sulfate de fer et de lévodopa semble être cliniquement significative non pas chez tous les patients, mais chez certains d'entre eux.
Le métoclopramide augmente le taux d'absorption et la concentration maximale de la lévodopa.
La dompéridone peut augmenter la biodisponibilité de la lévodopa en stimulant la vidange gastrique.
Interactions pharmacodynamiques
Inhibiteurs de la monoamine oxidase (MAO)
Madopar ne doit pas être administré en association avec des inhibiteurs non sélectifs et irréversibles de la monoamine oxydase (MAO). Si l'on envisage un traitement par Madopar chez un patient prenant un inhibiteur non sélectif de la MAO, il convient de respecter un intervalle d'au moins deux semaines entre la fin du traitement par l'inhibiteur de la MAO et le début de la prise de Madopar. Dans le cas contraire, des effets indésirables telles que crises hypertensives seraient vraisemblables (voir «Contre-indications»).
L'association d'inhibiteurs sélectifs de la MAO-B tels que la sélégiline ou Rasagilin, de même que l'association d'inhibiteurs sélectifs de la MAO-A tels que le moclobémide avec Madopar n'est pas contre-indiquée. Pour que l'efficacité et la tolérance de Madopar soient préservées, il convient toutefois que la posologie de ce dernier soit très soigneusement adaptée. L'association d'un inhibiteur sélectif de la MAO-A et d'un inhibiteur sélectif de la MAO-B équivaut à une inhibition non sélective de la MAO et ne doit donc pas être utilisée en même temps que Madopar (voir «Contre-indications»).
Sympathomimétiques
Madopar ne doit pas être administré en même temps que des sympathomimétiques (comme par ex. adrénaline, noradrénaline, isoprotérénol ou amphétamine, qui stimulent le système nerveux sympathique), l'activité de ces derniers pouvant être renforcée par le médicament. Si l'administration concomitante de Madopar et de sympathomimétiques était nécessaire, il conviendrait de surveiller la fonction cardio-vasculaire et de réduire la dose de sympathomimétique.
Antihypertenseurs, neuroleptiques, opioïdes
Un effet additif pouvant se produire lors de l'administration simultanée de Madopar et d'antihypertenseurs, il convient dans de tels cas de contrôler régulièrement la pression artérielle du patient.
Les neuroleptiques, les opioïdes et les antihypertenseurs à base de réserpine antagonisent l'action de Madopar.
Autres médicaments/repas riche en protéines
L'association à d'autres médicaments tels que les anticholinergiques, l'amantadine, la sélégiline, la bromocriptine et les agonistes de la dopamine est permise, bien que l'on puisse assister alors à une intensification non seulement des effets souhaités, mais aussi des effets indésirables. Il peut éventuellement devenir nécessaire de réduire la posologie de Madopar ou des autres substances. Au début d'un traitement adjuvant par un inhibiteur de la COMT, une réduction de la posologie de Madopar peut s'avérer nécessaire. Des observations à ce sujet ont uniquement été effectuées avec le tolcapone. Il faut tout particulièrement veiller à ne pas arrêter brusquement l'administration d'anticholinergiques au début du traitement par Madopar, car la lévodopa ne déploie son effet qu'après un certain temps.
Une diminution de l'effet de Madopar a été observée en cas de prise simultanée d'un repas riche en protéines.
Lors de l'utilisation concomitante d'antipsychotiques dotés de propriétés inhibitrices sur le récepteur dopaminergique, il est possible que les antagonistes au niveau du récepteur D2 notamment atténuent ou suppriment l'effet de la lévodopa-bensérazide en termes de réduction des symptômes de la maladie de Parkinson. Il convient de surveiller attentivement les patients à cet égard. La lévodopa peut atténuer l'effet antipsychotique de ces médicaments. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de ces médicaments.
Anesthésie générale par l'halothane: En cas d'intervention chirurgicale sous anesthésie générale par l'halothane, Madopar devrait être arrêté 12–48 heures avant sous peine de fluctuations de la tension artérielle et/ou d'arythmies.
Pour les anesthésies générales par d'autres anesthésiques voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Des études chez l'animal ont montré des effets indésirables pour le fœtus, mais il n'existe pas d'études cliniques contrôlées. Madopar est donc contre-indiqué pendant la grossesse ainsi que chez la femme apte à procréer ne se soumettant pas à une contraception fiable.
Si une femme devient enceinte sous traitement par Madopar, Madopar doit être arrêté conformément aux dispositions de la rubrique «Mises en garde et précautions». La manière d'arrêter le traitement devra être décidée au cas par cas.
Allaitement
La lévodopa peut inhiber la production de lait.
On ignore si le bensérazide passe dans le lait maternel. Les mères traitées par Madopar, doivent arrêter l'allaitement, car des malformations osseuses chez l'enfant ne peuvent être exclues.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Conduire un véhicule ou exercer d'autres activités telles que la commande de machines est déconseillé chez les patients ayant déjà souffert de somnolence et/ou d'endormissement soudain pendant le traitement par Madopar, car ils pourraient mettre en danger leur vie ou celle d'autres personnes. Les patients doivent être informés de ce problème et ne doivent pas exercer de telles activités jusqu'à ce que l'on ait recueilli suffisamment d'informations sur ce type de manifestation (voir «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables

Les effets indésirables observés lors de syndrome des jambes sans repos au cours des études cliniques ont été moins fréquents et d'intensité plus légère que lors de maladie de Parkinson traitée à la posologie usuelle.
Etudes cliniques
Syndrome des jambes sans repos
Le tableau ci-dessous présente un récapitulatif des données regroupées de deux études cliniques en cross-over contre placebo portant sur 85 patients.
Tous les effets indésirables ayant été rapportés plus d'une fois dans le groupe vérum y figurent.
Tableau 1. Effets indésirables observés dans les études M43052 et M43060 avec groupes vérum et placebo

Effet indésirable

L-dopa/
bensérazide
(n)

%

placebo (n)

%

Infections et infestations

Infections fébriles

4

4,7

2

2,3

Rhinites

3

3,5

1

1,2

Bronchites

2

2,3

0

0

Affections du système nerveux

Céphalées

5

5,8

3

3,5

Aggravation du RLS
Vertiges

2
3

2,3
3,5

5
1

5,8
1,2

Affections gastro-intestinales

Sécheresse buccale

3

3,5

1

1,2

Diarrhées

2

2,3

1

1,2

Nausées

2

2,3

2

2,3

Affections cardiaques

Modifications de l'ECG*

2

2,3

1

1,2

Affections vasculaires

Augmentation de la tension artérielle

2

2,3

2

2,3

* Troubles du rythme cardiaque.
Expérience post-marketing
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie hémolytique, leucopénie et thrombopénie transitoires modérées ainsi que raccourcissement du temps de prothrombine ont été signalés dans de rares cas.
Des augmentations de l'azote uréique sanguin (BUN) ont été observées sous Madopar. En conséquence, comme lors de tout traitement à long terme par des médicaments contenant de la lévodopa, des contrôles périodiques de la formule sanguine ainsi que des tests des fonctions hépatique et rénale doivent être effectués.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: anorexie.
Une augmentation passagère, le plus souvent légère, des transaminases (SGOT, SGPT) et de la phosphatase alcaline.
Il a été fait état d'une augmentation de la gamma-glutamyltransférase.
Affections psychiatriques
Les patients atteints de maladie de Parkinson peuvent souffrir de dépressions. Agitation, anxiété, troubles du sommeil, hallucinations, idées délirantes, modifications comportementales et agressivité, ainsi que, rarement, cauchemars et désorientation temporelle ont été observés, en particulier chez des patients âgés ou présentant de tels antécédents.
Des dépressions avec idées suicidaires peuvent survenir sous traitement par Madopar, mais elles peuvent également être dues à la maladie de fond.
Des troubles du contrôle des impulsions, des comportements addictifs ou des comportements compulsifs (dépenses ou shopping compulsifs, frénésie alimentaire et compulsion alimentaire), peuvent survenir sous traitement par Madopar. Ont ainsi été signalés, par ex., une compulsion pour le jeu pathologique, une augmentation de la libido voire une hypersexualité (voir «Mises garde et précautions»).
Syndrome de dysrégulation dopaminergique.
Affections du système nerveux
Un syndrome des jambes sans repos peut apparaître chez des patients recevant du Madopar.
Occasionnels: céphalées.
La prise de Madopar est liée à l'apparition d'une somnolence et d'un endormissement soudain et dans de très rares cas à une somnolence diurne intense avec endormissement soudain (voir «Mises en garde et précautions»).
A des doses élevées ou à un stade tardif du traitement de la maladie de Parkinson, des mouvements involontaires (choréiformes ou athétosiques, par exemple) se produisent parfois. Ils peuvent être généralement éliminés ou rendus supportables par une réduction de la posologie.
Chez un patient traité depuis longtemps, des fluctuations de la réponse thérapeutique peuvent apparaître (freezing, akinésie de fin de dose, phénomènes «on-off»). Là encore, ces fluctuations peuvent généralement être atténuées ou rendues supportables par une réduction de la posologie ou par l'administration de doses plus faibles à intervalles plus rapprochés. Ultérieurement, il est possible d'essayer d'augmenter à nouveau la posologie afin d'obtenir un renforcement de l'effet thérapeutique.
Des cas isolés de troubles ou de perte du goût ont été rapportés.
Chez les patients avec syndrome des jambes sans repos
Une aggravation avant la prise de la dose de la nuit (c'est-à-dire un déplacement dans le temps des symptômes survenant habituellement le soir/la nuit, qui apparaissent alors dès le début de l'après-midi ou de la soirée) est l'effet secondaire le plus fréquent d'un traitement dopaminergique de longue durée.
Affections cardiaques
Des troubles cardio-vasculaires (arythmie cardiaque ou hypotension orthostatique, par exemple) peuvent se produire occasionnellement. Les troubles circulatoires résultant d'une hypotension orthostatique peuvent généralement être atténués par une réduction de la dose de Madopar.
Affections gastro-intestinales
Occasionnellement: diminution de l'appétit, nausées, vomissements, diarrhée et sécheresse buccale.
La survenue possible de tels effets indésirables aux stades précoces du traitement peut être limitée dans une large mesure par l'absorption de Madopar au cours des repas, sinon avec suffisamment d'aliments ou de liquide, et par augmentation lente de la posologie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Des réactions cutanées allergiques telles que prurit et rash peuvent survenir dans de rares cas.
Affections du rein et des voies urinaires
De légères colorations de l'urine peuvent survenir. La plupart du temps, l'urine se colore légèrement en rouge et devient foncée lorsqu'on la laisse reposer un certain temps.
Investigations
On observe parfois une augmentation passagère des transaminases (SGOT, SGPT) hépatiques et de la phosphatase alcaline. Il a été fait état d'une augmentation de la gamma-glutamyltransférase.
Une augmentation du taux d'azote uréique sanguin a également été observée sous traitement par Madopar.
Une coloration ou un changement de couleur d'autres liquides ou tissus corporels, y compris la salive, la langue, les dents ou la muqueuse buccale, est possible.

Surdosage

Symptômes
Les symptômes d'un surdosage sont qualitativement comparables aux effets indésirables de Madopar aux doses thérapeutiques mais ils peuvent toutefois être plus sévères.
Un surdosage entraîne essentiellement les symptômes suivants:
Au niveau du système nerveux central: agitation, confusion mentale, insomnie et hyperactivité motrice, mais parfois aussi somnolence.
Au niveau du tractus gastro-intestinal: nausées, vomissements (parfois profus) et diarrhées.
Au niveau du système cardiovasculaire: essentiellement tachycardies sinusales et fluctuations de la tension artérielle (hyper- et hypotension), dans de rares cas, le plus souvent chez des personnes âgées, des troubles du rythme cardiaque ont été observés pour lesquels des maladies cardiovasculaires concomitantes pouvaient souvent être considérées comme étant au moins des cofacteurs étiologiques. Des mouvements involontaires ont également été notifiés (voir «Expérience post-marketing» dans la rubrique «Effets indésirables»).
En cas de surdosage par une forme de Madopar à libération contrôlée (par ex. par des comprimés de Madopar DR), les symptômes apparaissent parfois plus tardivement du fait de la résorption retardée du principe actif au niveau gastrique.
Traitement
Les fonctions vitales du patient doivent être surveillées et des mesures générales de soutien doivent être mises en œuvre selon l'état clinique du patient.
En cas de doses élevées, pour lesquelles on peut s'attendre à une évolution grave, l'administration de charbon actif à raison de 1 g/kg de poids corporel est indiquée lorsqu'elle peut avoir lieu au cours des premières heures. En cas de doses très élevées menaçant le pronostic vital, un lavage d'estomac peut être judicieux le cas échéant lorsqu'il peut être effectué au cours des premières heures après l'ingestion. Pour en poser l'indication, le Centre d'information toxicologique devrait être contacté dans de tels cas. Le lavage d'estomac devrait être suivi par l'administration de charbon actif (comme expliqué précédemment). S'il s'agit de formes à libération de principe actif retardée prises en quantités importantes avec risque d'évolution potentiellement sévère, répéter l'administration de charbon actif peut s'avérer judicieux en décontamination primaire. Il n'existe toutefois pas d'études cliniques sur ce sujet et l'indication devrait être posée en accord avec le Centre d'information toxicologique.
En cas d'agitation, un traitement symptomatique, par ex. par une benzodiazépine, peut s'avérer nécessaire.
Le cas échéant, traitement symptomatique d'une hypertension (antihypertenseurs) resp. d'une hypotension (substitution volémique, catécholamines). Chez les patients avec affection cardiovasculaire préexistante resp. chez les patients âgés une surveillance par monitoring et, le cas échéant lorsque l'état hémodynamique le justifie, un traitement antiarythmique devraient être mis en œuvre.

Propriétés/Effets

Code ATC: N04BA02
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
La dopamine, qui joue le rôle de neuromédiateur dans le cerveau, n'est pas présente en concentration suffisante au niveau des noyaux gris centraux chez les parkinsoniens. La lévodopa (INN) ou la L-DOPA (3,4-dihydroxy-L-phénylalanine) est un produit intermédiaire de la synthèse de la dopamine. La lévodopa (un précurseur de la dopamine) est utilisée en tant que promédicament pour augmenter le taux de dopamine car, contrairement à la dopamine, elle passe la barrière hémato-encéphalique. Dès que la lévodopa parvient dans le système nerveux central (SNC), elle est transformée en dopamine par la décarboxylase des acides aminés aromatiques L.
Le système dopaminergique est impliqué dans la pathogenèse du syndrome des jambes sans repos (RLS). Ainsi l'efficacité d'un traitement de substitution par la lévodopa a-t-elle également pu être démontrée chez des patients souffrant de RLS.
Après avoir été administrée, la lévodopa est toutefois rapidement décarboxylée en dopamine, tant dans le cerveau que dans des régions extra-cérébrales. Il en résulte que la plus grande partie de la lévodopa administrée n'est pas disponible au niveau des noyaux gris centraux et que la dopamine produite à la périphérie entraîne fréquemment des effets secondaires. Il est donc particulièrement intéressant de bloquer spécifiquement la décarboxylation extra-cérébrale de la lévodopa, ce qui peut être obtenu par l'administration simultanée de lévodopa et de bensérazide, inhibiteur de la décarboxylase à action périphérique.
Madopar renferme ces deux substances dans la proportion de 4 parts de lévodopa pour 1 part de bensérazide - proportion dont les essais cliniques et l'usage thérapeutique ont montré qu'elle était optimale - et a de ce fait une efficacité identique à celle de doses importantes de lévodopa seule, tout en entraînant une bien meilleure tolérance.
Le recours à l'association de lévodopa et de bensérazide permet donc de compenser le manque de dopamine dans le cerveau.
Les comprimés de Madopar LIQ dispersibles sont spécialement destinés aux patients atteints de dysphagie, à ceux qui souhaitent un délai d'action plus court, aux parkinsoniens présentant une akinésie tôt le matin ou l'après-midi ainsi qu'aux patients présentant un effet retard ou un épuisement de l'effet.
Les comprimés DR constituent une forme galénique spéciale qui permet une libération biphasique des principes actifs dans l'estomac. La première phase de libération entraîne rapidement une concentration plasmatique efficace de lévodopa, tandis que la seconde phase de libération, plus tardive, fait en sorte que cette concentration plasmatique se maintienne pendant plusieurs heures. Avec Madopar DR, le pic de concentration est nettement réduit par rapport à ce que l'on constate avec les formulations standard.

Pharmacocinétique

Absorption
Formes standards
La lévodopa et le bensérazide sont absorbés essentiellement (66–74%) au niveau de la portion supérieure de l'intestin grêle. L'absorption dans la portion supérieure de l'intestin grêle est homogène et indépendante du lieu. La concentration plasmatique maximale de lévodopa est atteinte environ une heure après la prise de Madopar.
La biodisponibilité absolue de la lévodopa après la prise de Madopar standard est de 98% (extrêmes: 74-112%).
Toutes les formes d’administration de Madopar sans effet retard sont bioéquivalentes.
La concentration plasmatique maximale de lévodopa et l'ampleur de l'absorption (AUC) augmentent proportionnellement à la dose (50-200 mg de lévodopa).
La prise simultanée de nourriture réduit la vitesse et l'ampleur de l'absorption de la lévodopa. Le pic de concentration plasmatique est de 30% inférieur et survient plus tardivement lorsque Madopar standard est pris au moment des repas. Les aliments réduisent de 15% l'ampleur de l'absorption. Celle-ci est également diminuée lors de vidange gastrique retardée.
Forme hydrosoluble
Chez le sujet sain et le parkinsonien, la pharmacocinétique des comprimés dispersibles est très similaire à celle de Madopar standard, bien que les pics de concentration aient tendance à survenir plus tôt. Les variations interindividuelles des paramètres de l'absorption de Madopar LIQ sont plus faibles lorsque le médicament est pris sous forme de suspension.
Forme à libération prolongée du principe actif
La biodisponibilité des comprimés DR correspond à environ 80% de celle de Madopar.
Compte tenu de sa libération biphasique, Madopar DR a une cinétique d'absorption semblable à celle de Madopar standard. La concentration plasmatique maximale de lévodopa est atteinte au bout d'une heure environ. La courbe de concentration plasmatique fait apparaître une demi-vie plus longue qu'avec les formes classiques; ce phénomène doit être attribué aux propriétés biphasiques du produit, qui permettent à la lévodopa d'être libérée sur une plus longue durée.
La pharmacocinétique d'une moitié de comprimé DR correspond à celle d'un comprimé DR entier.
L'ingestion simultanée de nourriture réduit le taux d'absorption, mais n'a – comme le montre l'AUC – aucune influence sur l'exposition systémique de la lévodopa. La concentration plasmatique maximale de lévodopa après la prise d'aliments est inférieure d'un tiers à celle à jeun, et la durée jusqu'à l'obtention du pic de concentration est de deux heures plus longue.
Distribution
La lévodopa passe la barrière hémato-encéphalique grâce à un mécanisme de transport saturable. Elle n'est pas liée aux protéines plasmatiques. Son volume de distribution est de 57 litres. L'AUC de la lévodopa dans le liquide cérébrospinal correspond à 12% de l'AUC dans le plasma.
Contrairement à la lévodopa, le bensérazide administré aux doses thérapeutiques ne passe pas la barrière hémato-encéphalique. Le bensérazide se concentre essentiellement dans les reins, les poumons, l'intestin grêle et le foie.
Métabolisme
Il existe deux voies principales de métabolisation de la lévodopa: la décarboxylation et la O-méthylation. La transamination et l'oxydation constituent deux voies annexes. La décarboxylation de la lévodopa en dopamine intervient sous l'action de la décarboxylase des acides aminés aromatiques. Les principaux produits de dégradation de cette voie métabolique sont l'acide homovanillique et l'acide dihydroxyphénylacétique. La catéchol-O-méthyltransférase transforme la lévodopa en 3-O-méthyldopa. Ce principal métabolite dans le plasma a une demi-vie d'élimination de 15-17 heures et s'accumule chez les parkinsoniens recevant des doses thérapeutiques de Madopar.
L'administration concomitante de lévodopa et de bensérazide réduit la décarboxylation périphérique. Cela se traduit par une augmentation des taux plasmatiques de lévodopa et de 3-O-méthyldopa, et par une diminution des taux plasmatiques de catécholamines (dopamine, noradrénaline) et d'acides phénylcarboniques (acide homovanillique, acide dihydroxyphénylacétique).
Le bensérazide est hydroxylé en trihydroxybenzyl-hydrazine au niveau de la muqueuse intestinale et du foie. Ce métabolite est un puissant inhibiteur de la décarboxylase des acides aminés aromatiques.
Elimination
Lors d'inhibition périphérique de la lévodopa-décarboxylase, la demi-vie d'élimination de la lévodopa est de 1,5 heure environ. Chez les parkinsoniens âgés (65-78 ans), la demi-vie d'élimination est prolongée d'env. 25%.
La clairance de la lévodopa est d'environ 430 ml/min.
Le bensérazide est également éliminé presque entièrement sous forme de métabolites. Les métabolites sont excrétés en majorité dans l'urine (64%) et, pour une faible part, dans les fèces (24%).
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients avec troubles de la fonction rénale
Une bonne partie de la lévodopa et du bensérazide est métabolisée. Moins de 10% de la lévodopa sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Une diminution de la posologie n'est par conséquent pas nécessaire chez les patients présentant un trouble léger à modéré de la fonction rénale.
Il n'existe pas de données pharmacocinétiques sur la lévodopa chez les patients avec trouble de la fonction rénale.
Patients avec troubles de la fonction hépatique
La lévodopa est pour l'essentiel métabolisée par une décarboxylase des acides aminés aromatiques L qui est présente en abondance dans le foie ainsi que dans le tractus intestinal, les reins et le cœur.
Il n'existe pas de données pharmacocinétiques sur la lévodopa chez les patients avec trouble de la fonction hépatique.
Patients âgés
Chez les parkinsoniens âgés (65–78 ans), tant la demi-vie d'élimination que l'AUC de la lévodopa sont prolongées d'env. 25% par rapport aux valeurs correspondantes chez des patients plus jeunes (34–64 ans). Bien que statistiquement significative, l'influence de l'âge n'a aucune pertinence clinique sur les schémas posologiques quelle que soit l'indication.

Données précliniques

Toxicité chronique
Les études toxicologiques générales sur le rat ont montré un possible effet négatif sur la croissance osseuse. Chez le rat, l'administration orale de bensérazide + lévodopa sur une durée prolongée entraîne une perte de poids ainsi que des altérations prononcées du squelette partant des cartilages de conjugaison, qui sont dépendantes de la dose et de la durée d'administration. Aucune altération osseuse n'apparaît là où les cartilages de conjugaison sont déjà soudés.
Potentiel mutagène et tumorigène
Aucun effet mutagène de Madopar et de ses principes actifs (lévodopa et bensérazide) n'a été mis en évidence au test d'Ames.
Aucune étude sur le pouvoir cancérogène de Madopar n'a été menée.
Pour la lévodopa, on dispose d'éléments, principalement issus d'études cytogénétiques, qui laissent supposer un effet mutagène. Faute d'études documentées en nombre suffisant, la signification clinique de ces résultats n'est pas connue.
Les éventuels effets mutagènes du bensérazide n'ont pas fait l'objet de suffisamment d'études. Un test de mutation génétique sur des bactéries a donné des résultats négatifs; le bensérazide n'a induit aucune réparation de l'ADN dans des cellules de mammifères.
Des études in vitro réalisées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères ont révélé un faible potentiel génotoxique de la lévodopa et du bensérazide. Il n'existe aucun indice laissant entrevoir un potentiel génotoxique dans les conditions d'utilisation clinique. Aucune étude à long terme portant sur le potentiel tumorigène de la lévodopa ou du bensérazide n'a été effectuée. Dans des cas isolés, des mélanomes ont été réactivés chez l'être humain sous traitement par la lévodopa. Une relation de cause à effet entre le traitement par la lévodopa et l'exacerbation des mélanomes n'a toutefois pu être mise en évidence ni sur le plan expérimental ni sur le plan épidémiologique.
Toxicité sur la reproduction
La toxicité sur la reproduction de l'association médicamenteuse n'a pas été étudiée. Aucune étude n'a été réalisée sur les éventuels effets sur la fertilité, le développement du fœtus, la naissance et le développement postnatal.
A des doses toxiques pour les femelles gestantes, le nombre de fœtus morts in utero (lapins) augmentait, et/ou le poids fœtal diminuait (rats).
Levodopa
Chez le lapin, des effets létaux sur l'embryon ont été observés à partir d'une dose (toxique pour la mère) de 75 mg/kg/jour; au-delà de cette dose ont été constatées des malformations cardiovasculaires et, au-delà de 125 mg/kg/jour, des anomalies costales.
Bensérazide
Chez le rat, des anomalies du squelette ont été observées après administration pendant la période de gestation.
Tératogénicité
Les études de tératogénicité n'ont mis en évidence aucun effet tératogène ni effet sur la croissance osseuse chez des souris (400 mg/kg), des rats (600 mg/kg, 250 mg/kg) et des lapins (120 mg/kg, 150 mg/kg).
Il n'existe pas d'autres données pertinentes provenant d'études sur l'animal.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
La lévodopa peut fausser les résultats des déterminations biologiques de catécholamines, de créatinine, d’acide urique et de glucose. Les résultats du dépistage des corps cétoniques dans les urines peuvent se révéler faussement positifs. La mesure de la glycosurie par la méthode de la glucose-oxydase peut être faussement négative. Le test de Coombs peut donner un résultat faussement positif.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Madopar LIQ doit être bu dans la demi-heure qui suit sa dissolution.
Remarques concernant le stockage
Conserver le récipient bien fermé dans le carton d'origine, à l'abri de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Le médicament doit être tenu hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

38096 (gélules), 43593 (comprimés), 52377 (comprimés LIQ), 53493 (comprimés DR), (Swissmedic).

Présentation

Madopar «62,5»
Gélules à 50 mg de lévodopa + 12,5 mg de bensérazide: 100 [B].
Madopar «125»
Gélules à 100 mg de lévodopa + 25 mg de bensérazide: 100 [B].
Comprimés (avec rainures de fragmentation) à 100 mg de lévodopa + 25 mg de bensérazide: 30 et 100 [B].
Madopar «250»
Comprimés (avec rainures de fragmentation) à 200 mg de lévodopa + 50 mg de bensérazide: 30 et 100 [B].
Madopar LIQ «62,5»
Comprimés dispersibles (avec rainure de fragmentation) à 50 mg de lévodopa + 12,5 mg de bensérazide: 100 [B].
Madopar LIQ «125»
Comprimés dispersibles (avec rainure de fragmentation) à 100 mg de lévodopa +25 mg de bensérazide: 30 et 100 [B].
Madopar DR (Dual Release)
Comprimés (avec rainure de fragmentation sur les deux faces) à 200 mg de lévodopa + 50 mg de bensérazide: 30 et 100 [B].

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Janvier 2019.

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