Données précliniques

Différents modèles animaux montrent une grande marge de sécurité de la DL50 exprimée en mg/kg après une dose unique, par rapport à la dose maximale recommandée chez l'être humain (DMRH) de 150 mg/jour, ce qui correspond à 3,0 mg/kg chez une personne de 50 kg. Après administration orale, sous-cutanée et intrapéritonéale, les valeurs de la DL50 étaient >1000 mg/kg chez la souris. Chez le rat et le chien, les valeurs de la DL50 étaient similaires pour les trois voies d'administration, à savoir >640 mg/kg et >160 mg/kg respectivement. Après administration intraveineuse, les valeurs de la DL50 chez la souris et le rat étaient respectivement de 22 mg/kg et 24 mg/kg. Chez le cobaye, la DL50 après administration orale et sous-cutanée était >40 mg/kg. Les résultats de toxicité aiguë après administration orale, sous-cutanée et intrapéritonéale de sel dichlorhydrate chez la souris et le rat étaient similaires aux résultats obtenus avec la substance mère.
Les études de toxicité orale à doses répétées chez le rat (administration avec la nourriture) ont révélé une diminution de la prise alimentaire et des modifications de la chimie sérique (baisse du phosphore inorganique, élévation du rapport calcium/phosphore), du poids des organes (diminution pour la rate et le coeur, augmentation pour le foie, les reins et le cerveau) ainsi que des modifications histopathologiques (dégénérescence chronique dans la région centrolobulaire et modifications pancréatiques). Ces résultats ont généralement été observés dans le groupe recevant la dose élevée (320 mg/kg, soit environ 108 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain) et ont été plus prononcés après 18 mois de traitement. Chez le chien, tous les résultats ont été similaires à ceux des témoins après administration d'une dose orale pendant 3 ou 12 mois, mis à part un poids corporel un peu plus faible (après trois mois sous 80 mg/kg, soit 27 fois la DMRH) et quelques observations histopathologiques minimes (vacuolisation nucléaire focale et sallitose dans le SNC, modifications hydropiques du foie, modifications pancréatiques, déplétion lymphoïde, inhibition de la spermatogenèse et atrophie de l'appareil génital femelle) après 12 mois de traitement à la dose élevée de 20 mg/kg (~7,5 fois la DMRH).
Dans le cadre d'étudesde reproduction menées chez le rat, le lapin et le chien, aucun effet sur la fertilité et aucune tératogénicité n'ont été observés. À des doses très élevées (80 à 320 mg/kg, soit 27 à 108 fois la DMRH environ), la toxicité maternelle chez le rat a entraîné une portée moins importante, une augmentation du pourcentage de résorption foetale et une diminution du poids de naissance des foetus.
Une étude de mutagénicité in vitro menée avec Salmonella typhimurium a indiqué que la substance mère n'est pas mutagène jusqu'à 10 µmol/plaque. Après une réaction avec le nitrite et la formation d'un produit de nitrosation, un faible effet mutagène a été observé. La carcinogénicité n'a pas fait l'objet d'études spécifiques. Toutefois, aucune modification pré-néoplasique n'a été mise en évidence chez le rat jusqu'à une dose correspondant à 108 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain pendant les 18 mois de l'administration orale à long terme.