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Information professionnelle sur Cordarone® Solution injectable:Sanofi-Aventis (Suisse) SA
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: amiodaroni hydrochloridum.
Excipients: alcohol benzylicus 20 mg, polysorbatum 80.

Indications/Possibilités d’emploi

Cordarone ne devrait être administrée que lorsque d'autres traitements ont échoué (voir «Mises en garde et précautions»).
·Arythmies d'origine auriculaire: flutter et fibrillations auriculaires;
·Arythmies d'origine ventriculaire gravement symptomatiques et invalidantes;
·Arythmies d'origine jonctionnelle: tachycardies jonctionnelles par rythme réciproque.

Posologie/Mode d’emploi

L'amiodarone par voie injectable ne doit être utilisée qu'en milieu hospitalier spécialisé et sous surveillance permanente (ECG, tension artérielle).
Perfusion intraveineuse
Traitement de charge: en moyenne 5 mg/kg dans 250 ml de solution de glucose 5% exclusivement, passés en 20 minutes à 2 heures et renouvelables 2 à 3 fois par 24 heures. Adapter le débit aux résultats.
L'action se manifeste dans les premières minutes et s'épuise peu à peu. Une perfusion relais doit être instituée.
Traitement d'entretien: 10 à 20 mg/kg/24 h (en moyenne 600 à 800 mg/24 h, jusqu'à 1'200 mg/24 h) dans 250 ml de solution de glucose 5% pendant quelques jours. Prendre le relais par voie orale dès le premier jour de perfusion.
Injection i.v. directe (Voir «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»)
5 mg/kg. La durée d'injection ne doit en aucun cas être inférieure à 3 minutes. N'ajouter aucun autre produit dans la seringue.
(Informations concernant le Polysorbate et Instructions spéciales concernant le mode d'application: voir «Remarques concernant la manipulation».)
Réanimation cardio-pulmonaire lors de fibrillation ventriculaire résistant à la cardioversion électrique: la dose initiale par voie intraveineuse comporte 300 mg (ou 5 mg/kg de poids corporel) dilués dans 20 ml de glucose à 5%, injectés rapidement. L'administration d'une dose additionnelle de 150 mg (ou 2,5 mg/kg de poids corporel) peut être envisagée en cas de persistance de la fibrillation ventriculaire.
A ce jour, ni l'administration ni la sécurité de l'emploi de Cordarone solution injectable n'ont été étudiées chez l'enfant et l'adolescent (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

·Hypersensibilité connue à l'encontre de l'amiodarone ou de l'iode ou à l'un des excipients,
·Bradycardie sinusale, bloc sino-auriculaire,
·Bloc auriculo-ventriculaire, troubles de conduction bi- ou trifasciculaire non appareillés. Dans ces cas, l'amiodarone injectable peut être utilisée en milieu spécialisé et sous couvert d'entraînement électrosystolique,
·Maladie du sinus non appareillée (risque d'arrêt sinusal),
·Collapsus cardio-vasculaire, hypotension artérielle sévère,
·Affections thyroïdiennes (hypo- ou hyperthyroïdie),
·Thérapie combinée avec des médicaments qui peuvent provoquer des «torsades de pointes» (voir également «Interactions»),
·Allongement de QT préexistant,
·Grossesse, sauf en cas d'indication vitale, à cause du risque d'une hypo- et hyperthyroïdie, d'un goitre ainsi que d'effet cardio-dépressif chez le nouveau-né (voir «Grossesse/Allaitement»),
·Allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»),
·Hypokaliémie,
·Thérapie combinée avec des IMAO.
Toutes ces contre-indications ne sont pas applicables quant à l'administration de l'amiodarone dans les cas de réanimation cardio-pulmonaire lors de fibrillation ventriculaire résistant à la cardioversion électrique.
Contre-indications particulières à la voie injection i.v. directe
La voie i.v. directe est contre-indiquée en cas d'hypotension, d'insuffisance respiratoire sévère, dans les myocardiopathies ou l'insuffisance cardiaque (risque d'aggravation).

Mises en garde et précautions

L'amiodarone par voie injectable ne doit être utilisée qu'en milieu hospitalier spécialisé et sous surveillance permanente (ECG, TA).
Afin d'éviter les réactions au site d'injection, l'amiodarone i.v. devrait si possible être administrée par voie centrale (voir «Effets indésirables»).
La prudence est recommandée en cas d'hypotension, d'insuffisance respiratoire sévère, de myocardiopathie décompensée ou d'insuffisance cardiaque grave.
Avant d'initier le traitement par l'amiodarone, il est important de corriger l'hypokaliémie, l'acidose et l'hypoxie. Il convient d'identifier tout allongement de QT préexistant (développé ou congénital) avant de choisir le meilleur traitement pour le patient.
En raison de son potentiel d'effets secondaires, Cordarone ne devrait être administrée que lorsque d'autres traitements ont échoué.
Troubles cardiaques
Sous Cordarone, l'électrocardiogramme est modifié. Cette modification «cordaronique» consiste en un allongement de QT traduisant l'allongement de la repolarisation, avec éventuellement l'apparition d'une onde U tout comme une prolongation et déformation de l'onde T. Un allongement excessif de QT augmente le risque d'apparition de torsades de pointes.
Le ralentissement de la fréquence cardiaque peut être plus accentué chez les malades âgés.
Le traitement devrait être interrompu en cas d'apparition d'un bloc AV de deuxième ou troisième degré, d'un bloc sino-auriculaire ou d'un bloc bi fasciculaire chez un patient non appareillé.
Comme les autres antiarythmiques, l'amiodarone peut aggraver des arythmies existantes ou causer de nouvelles arythmies (effet pro-arythmogène) parfois d'issue fatale. Il est important, mais difficile de déterminer si l'effet pro arythmique est provoqué par le manque d'efficacité de l'amiodarone ou s'il s'agit d'une péjoration des conditions cardiaques.
L'effet pro-arythmogène de l'amiodarone présente une incidence d'environ 3-5% et survient particulièrement dans un contexte de facteurs allongeant QT tels que lors de certaines associations médicamenteuses ou de troubles électrolytiques (voir «Effets indésirables» et «Interactions»). La co-administration d'amiodarone avec des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT ou pour inhiber le CYP3A4 doit être basée sur une évaluation attentive des risques potentiels et des bénéfices pour chaque patient sachant que le risque de torsades de pointes peut augmenter. Les patients doivent être surveillés pour un allongement de QT. Malgré un allongement de l'intervalle QT, l'amiodarone montre une faible activité torsadogénique. Un déséquilibre ionique (en particulier du potassium et du magnésium) doit être corrigé (risque accru d'effet arythmogène) (voir «Interactions» et «Effets indésirables»).
Bradycardie sévère et troubles de la conduction
Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction, ayant entraîné une mise en jeu du pronostic vital, ont été observés lors de la co-administration d'amiodarone avec sofosbuvir en association à des antiviraux à action directe (AAD), tels que daclatasvir, siméprévir ou lédipasvir, pour le traitement du virus de l’hépatite C (VHC).
Par conséquent, une co-administration de ces médicaments contre l’hépatite C avec l’amiodarone n’est pas recommandée et est à éviter autant que possible (voir «Indications/possibilités d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée absolument nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement les patients lors de l'initiation du traitement par sofosbuvir en association à des ADD. Les patients identifiés comme étant à risque élevé de bradyarythmie doivent faire l'objet d'une surveillance continue pendant au moins 48 heures en milieu hospitalier adapté après l’initiation du traitement concomitant avec sofosbuvir. La poursuite de la surveillance doit être décidée individuellement en accord avec le cardiologue.
Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par sofosbuvir en association à des ADD.
Tous les patients traités avec ces médicaments contre le virus de l’hépatite C et recevant de l'amiodarone avec ou sans autres médicaments bradycardisants doivent également être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.
Hyperthyroïdie (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
Une hyperthyroïdie peut apparaître durant le traitement par l'amiodarone, et jusqu'à quelques mois après l'arrêt du traitement. Le médecin doit être systématiquement alerté devant des signes d'appel souvent discrets tels que perte de poids, apparition d'arythmie, d'angor, d'insuffisance cardiaque.
L'effondrement de la TSHu permet d'affirmer le diagnostic. L'arrêt du traitement est alors impératif. Il entraîne habituellement la guérison clinique dans un délai de quelques mois. Les formes sévères d'évolution, parfois fatale, représentent une urgence thérapeutique; le traitement doit être adapté à chaque cas: antithyroïdiens de synthèse dont l'action peut être inconstante, corticoïdes, bêtabloquants, etc.
Dysfonction primaire du greffon après transplantation cardiaque
Des études rétrospectives ont démontré que l'utilisation d'amiodarone avant une transplantation cardiaque augmente le risque de dysfonction primaire du greffon chez le patient transplanté. Une dysfonction primaire du greffon cardiaque (défaillance ventriculaire gauche, droite ou biventriculaire) est une complication potentiellement mortelle survenant pendant les premières 24 heures après la transplantation cardiaque et pour laquelle aucune cause secondaire apparente n'existe (voir «Effets indésirables»). Une dysfonction primaire du greffon cardiaque sévère peut être irréversible.
Un traitement antiarythmique alternatif chez les patients qui sont inscrits sur une liste d'attente d'une greffe cardiaque doit être pris en considération le plus tôt possible avant la transplantation cardiaque.
Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux) (voir «Effets indésirables»)
L'apparition d'une dyspnée d'effort ou de toux non-productive peut être en relation avec une toxicité pulmonaire telle qu'une pneumonie interstitielle.
De très rares cas de pneumonies interstitielles ont été rapportés avec l'amiodarone i.v.
Une dyspnée d'effort isolée ou associée à une altération de l'état général (fatigue, amaigrissement, fièvre, etc.) impose un contrôle radiologique tout comme un test des fonctions pulmonaires.
Le traitement par l'amiodarone doit être réévalué puisque la pneumonie interstitielle est généralement réversible à l'arrêt précoce de l'amiodarone.
Une corticothérapie associée peut être proposée. Les signes cliniques disparaissent habituellement en 3 ou 4 semaines, l'amélioration radiologique et fonctionnelle étant plus lente (plusieurs mois).
En cas de suspicion d'induction par l'amiodarone de pneumopathie due à l'hypersensibilité, le traitement par Cordarone doit être interrompu et la possibilité d'une corticothérapie doit être évaluée.
La survenue de quelques cas de syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) en phase postopératoire, parfois d'issue fatale, a également été rapportée. Une possible interaction avec une concentration élevée d'oxygène a été évoquée (voir «Interactions» et «Effets indésirables»).
Anesthésie: avant toute intervention chirurgicale, l'anesthésiste devrait être informé que le patient est sous traitement à l'amiodarone (voir «Interactions»).
En cas d'utilisation prolongée ou de passage prévu à la voie orale, il est recommandé avant le début du traitement de faire un test TSH ultrasensible.
Patients âgés: en raison de l'expérience clinique limitée chez les patients âgés (>65 ans) le dosage chez ces patients devrait être effectué avec précaution. En règle générale, les dosages devraient être commencés en bas de la zone du dosage, en tenant compte que chez les patients plus âgés les fonctions hépatiques, rénales ou cardiaques sont souvent diminuées ainsi que des maladies concomitantes et d'autres médications.
Pédiatrie: à ce jour, ni l'administration ni la sécurité de l'emploi de Cordarone solution injectable n'ont été étudiées chez l'enfant et l'adolescent. L'administration d'amiodarone intraveineuse n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent. Les ampoules de Cordarone contiennent de l'alcool benzylique (voir «Composition»). Des cas fatals de toxicité chez des nouveau-nés ont été rapportés après administration de solutions intraveineuses contenant de l'alcool benzylique. Les signes de toxicité chez le nouveau-né se manifestent par une acidose métabolique évoluant vers une dépression respiratoire avec parfois hypotension et collapsus cardiovasculaire («gasping syndrome»).
Par ailleurs, l'amiodarone i.v. peut libérer des plastifiants, tels que le DEHP, lors de contact avec les tubulures de perfusion (voir «Remarques particulières», Incompatibilités physicochimiques). Basé sur les études animales, il pourrait y avoir un risque d'effets défavorables du DEHP sur le développement du tractus génital chez le fœtus, le nouveau-né et le jeune enfant de sexe masculin (voir «Contre-indications»).
Précautions particulières à la voie injection i.v. directe
Cette voie d'administration est généralement déconseillée à cause des risques hémodynamiques (hypotension sévère, collapsus cardiovasculaire); on lui préfèrera l'administration par perfusion veineuse chaque fois que cela est possible.
Elle doit être limitée aux situations d'urgence, en cas d'échec des autres alternatives thérapeutiques et n'être utilisée qu'en Unité de Réanimation Cardiologique et sous surveillance monitorée.
La posologie est en moyenne de 5 mg/kg.
La durée d'injection ne doit, en aucun cas, être inférieure à 3 minutes, exception faite des cas de réanimation cardio-pulmonaire lors de fibrillation ventriculaire résistant à la cardioversion électrique.
Ne pas pratiquer de seconde injection i.v. directe moins de 15 minutes après la première injection, même si celle-ci n'a été que d'une ampoule (risque de collapsus irréversible).
N'ajouter aucun autre produit dans la seringue. Si le traitement doit être poursuivi, prendre le relais par une perfusion. Voir également «Posologie/Mode d'emploi».
Troubles hépato-biliaires (voir «Effets indésirables»)
Les effets secondaires hépatiques sont fréquents. La surveillance étroite de la fonction hépatique (transaminases) est recommandée dès le début du traitement par amiodarone et régulièrement en cours de traitement.
En cas d'ictère choléstatique ou d'hépatomégalie, des troubles hépatiques sévères aigus (incluant l'insuffisance hépatocellulaire ou la défaillance hépatique, parfois fatale) et des troubles hépatiques chroniques peuvent apparaître dans les premières 24 heures suivant l'injection intraveineuse d'amiodarone. Par conséquent, le dosage d'amiodarone doit être réduit ou le traitement interrompu si l'augmentation des transaminases dépasse trois fois la normale.
Le tableau clinique et biologique d'hépatopathies chroniques peut être discret (hépatomégalie, augmentation des transaminases jusqu'à 5 fois la normale); il est donc recommandé de surveiller régulièrement la fonction hépatique au cours du traitement. Une hyper transaminasémie, même modérée, survenant après un traitement de plus de 6 mois, doit faire évoquer le diagnostic. Les troubles cliniques et biologiques sont réversibles après arrêt du traitement; des cas d'évolution fatale ont néanmoins été rapportés.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés: (voir «Effets indésirables»)
Des réactions cutanées sévères potentiellement létales tels le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET/syndrome de Lyell) peuvent être provoquées par l'amiodarone. En cas d'apparition de signes ou symptômes de SJS, NET (par exemple éruption cutanée progressive accompagnée de lésions vésiculaires ou muqueuses) le traitement par Cordarone doit être arrêté immédiatement.
Troubles neuromusculaires (voir «Effets indésirables»)
L'amiodarone peut provoquer des neuropathies sensorimotrices périphériques et/ou myopathies, dans la plupart des cas d'évolution réversible dans les quelques mois après arrêt du traitement. Le rétablissement est parfois incomplet.
Troubles oculaires (voir «Effets indésirables»)
Lors du traitement par Cordarone, il est conseillé d'effectuer régulièrement des examens ophtalmologiques incluant une fondoscopie et un examen à la lampe à fente.
L'apparition de neuropathie/névrite optique, nécessite l'arrêt de l'amiodarone en raison de l'évolution allant parfois vers la cécité bilatérale.
Précautions
On conseillera pendant le traitement de ne pas s'exposer aux rayonnements UV (soleil, solarium) ou de s'en protéger.
Remarques: une fois réalisée l'imprégnation tissulaire et obtenu le résultat thérapeutique escompté, il est recommandé de poursuivre le traitement d'entretien à la dose minimum efficace. L'expérience a montré que des doses d'entretien supérieures peuvent s'accompagner d'une fréquence accrue d'effets secondaires sévères.
Monitoring (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
Il est recommandé avant de débuter le traitement de faire un ECG ainsi que des dosages du potassium sérique, des taux hépato-biliaires, thyroïdiens, de la fonction pulmonaire, ainsi qu'une radiographie du thorax.
Un contrôle régulier et à intervalles réguliers du taux des transaminases (voir «Mises en garde et précautions») est recommandé au cours du traitement.
Des examens de contrôle cardiologiques doivent être réalisés à intervalles réguliers pendant le traitement. Un allongement de l'intervalle QT est observé chez quasiment tous les patients. Ceci est dû aux propriétés pharmacologiques du médicament.
Si certains paramètres électrocardiographiques se détériorent, tels qu'une augmentation anormale des intervalles PR ou PQ et QRS ou une augmentation des dysfonctionnements du rythme cardiaque, il convient de réévaluer le traitement et des ajustements peuvent être nécessaires.
Troubles thyroïdiens
L'amiodarone pouvant provoquer des hypothyroïdies ou hyperthyroïdies, particulièrement chez les sujets à risque thyroïdien (antécédents personnels incertains), un contrôle régulier de la fonction thyroïdienne (TSHu) est particulièrement recommandé avant de débuter le traitement par l'amiodarone. Ce monitoring doit être poursuivi au cours du traitement et plusieurs mois après son arrêt.
Toute suspicion de dysthyroïdie doit faire pratiquer le dosage de la TSHu.
La présence d'iode dans la molécule fausse certains tests thyroïdiens (fixation de l'iode radioactif, PBI); néanmoins un bilan thyroïdien est toujours possible (T3, T4, TSHu).
L'amiodarone inhibe la conversion périphérique de la thyroxine (T4) en triiodothyroxine (T3) et peut provoquer, en dehors de tout signe clinique de dysthyroïdie, une hormonémie thyroïdienne «dissociée» (augmentation de T4 libre, T3 libre normale ou légèrement abaissée).
Le diagnostic d'hypothyroïdie doit être systématiquement évoqué devant des signes d'appel souvent discrets: prise de poids, intolérance au froid, apathie, bradycardie excessive par rapport à l'effet attendu de l'amiodarone.
Hypothyroïdies: l'élévation franche de la TSH ultrasensible (TSHu), tout comme la diminution de T4 signent le diagnostic. L'arrêt du traitement entraîne le retour à l'euthyroïdie dans un délai de 1 à 3 mois. En cas d'indication vitale, l'amiodarone peut être poursuivie, en associant une thérapie substitutive par L-thyroxine, la TSHu constituant un guide posologique (voir «Mises en garde et précautions»).
Anesthésie (voir «Interactions» et «Effets indésirables»)
Avant toute intervention chirurgicale, l'anesthésiste devrait être informé que le patient est sous traitement à l'amiodarone.

Interactions

L'amiodarone est métabolisé essentiellement par le biais du cytochrome P450 et plus particulièrement le CYP 3A4. Par conséquent, les médicaments métabolisés par la même enzyme ou modifiant son activité peuvent influencer la pharmacocinétique de l'amiodarone. Inversement, l'amiodarone pouvant agir comme inhibiteur du CYP 3A4, il peut également modifier la pharmacocinétique d'autres médicaments métabolisés par le CYP 3A4. Par conséquent, il convient d'être attentif au développement potentiel de toxicités médicamenteuses lors de co-administrations d'amiodarone et d'un médicament métabolisé par le CYP 3A4.
Interaction pharmacodynamique
Médicaments induisant des torsades de pointes ou allongeant QT
Médicaments induisant des torsades de pointes
Associations contre-indiquées: de façon générale, l'association de l'amiodarone avec un des médicaments ci-dessous, ne sera envisagée qu'en fonction de la pharmacocinétique des produits et en tenant compte du rapport bénéfice/risque de l'association.
En raison du risque majoré de trouble du rythme ventriculaire et plus particulièrement de torsades de pointes:
·Antiarythmiques: Classe IA: quinidine, procainamide, disopyramide; Classe IC: flecainide; Classe III: sotalol, ibutilide.
·Psychotropes: halopéridol, thioridazine, quétiapine, rispéridone, sulpiride.
·Antidépresseurs: chlorpromazine, venlafaxine.
·Antihistaminiques: cimétidine.
·Antibiotiques: azithromycine, clarithromycine, érythromycine, spiramycine, pentamidine.
·Antibiotiques inhibiteurs de la gyrase: lévofloxacine, moxifloxacine.
·Amines vasopressives: dobutamine, épinéphrine, isoprotérénol, norépinéphrine.
·Anti nauséeux: dompéridone, ondansétron.
·Anticongestionnants: éphédrine, pseudo éphédrine, phényléphrine, phénylpropanolamine.
·Sympathicomimétiques/bronchodilatateurs: salméterol, albutérol, terbutaline.
·Divers: amantadine, chloral hydrate, cisapride, felbamate, foscarnet, indapamide, isradipine, lithium, méthadone, midodrine, nicardipine, octréotide, pentamidine, phentermine, sibutramine, tacrolimus, tamoxifène, tizanidine.
Médicaments allongeant QT
La co-administration d'amiodarone avec des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT doit être basée sur une évaluation attentive des risques potentiels et les bénéfices pour chaque patient sachant que le risque de torsades de pointes peut augmenter. Les patients doivent être surveillés pour un allongement de QT (voir «Mises en garde et précautions»).
Les fluoroquinolones doivent être évitées chez les patients traités par l'amiodarone.
Médicaments diminuant la fréquence cardiaque ou causant une automaticité ou des troubles de la conduction
Associations nécessitant des précautions d'emploi
·Inhibiteur de la protéase du VIH tels qu'amprenavir, indinavir, ritonavir.
·Halofantrine.
·Rifampicine.
·Médicaments bradycardisants: bêtabloquants, diltiazem, vérapamil, clonidine, digitaliques. L'utilisation concomitante d'amiodarone n'est pas recommandée avec les substances suivantes: bêtabloquants, inhibiteurs de canaux calciques permettant de diminuer le rythme cardiaque (vérapamil, diltiazem).
Médicaments pouvant induire une hypokaliémie
Médicaments associés à une hypokaliémie: diurétiques, laxatifs, amphotéricine B, glucocorticoïdes, tetracosactides. Il est nécessaire de prévenir l'hypokaliémie; si besoin, de la corriger et de surveiller l'intervalle QT.
En cas de torsades de pointes, aucun anti arythmique ne devrait être administré (une stimulation électrosystolique devrait être initiée, du magnésium i.v. peut être administré).
Anesthésie générale (voir «Mises en garde et précautions»)
Des complications potentiellement sévères ont été rapportées lors de l'association aux anesthésiques généraux; bradycardie résistant à l'atropine, hypotension, troubles de la conduction, baisse du débit cardiaque.
Quelques cas de complications respiratoires sévères, avec issue parfois létale, ont été observés le plus souvent dans les suites immédiates d'intervention chirurgicale (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte), une interaction avec une concentration élevée en oxygène a été évoquée. En cas d'intervention prévenir l'anesthésiste.
Effet de l'amiodarone sur d'autres médicaments
L'amiodarone et/ou son métabolite le déséthylamiodarone, inhibe(nt) le CYP1A1, CYP1A2, CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 et le P-glycoprotéine et peuvent augmenter l'exposition à leurs substrats.
De part le long temps de demivie de l'amiodarone, les interactions peuvent être observées pendant plusieurs mois après l'arrêt de l'amiodarone.
Substrat du PgP
L'amiodarone est un inhibiteur du P-gp. Une co-administration avec des substrats du P-gp devrait entraîner une augmentation à leur exposition.
Digitaliques: possibilité de trouble de l'automatisme (bradycardie excessive) et de la conduction auriculo-ventriculaire (synergie d'action) ainsi que, lors d'utilisation de la digoxine, d'une augmentation des taux plasmatiques de digoxine par diminution de la clairance de la digoxine.
Une surveillance clinique, électrocardiographique et biologique (digoxinémie) est nécessaire, ainsi qu'une adaptation éventuelle de la posologie des digitaliques.
Dabigatran: des précautions doivent être prises lorsque l'amiodarone est co-administrée avec le dabigatran en raison du risque de saignement. Il peut s'avérer nécessaire d'ajuster le dosage du dabigatran selon son label.
Une interaction entre l'amiodarone et les autres substrats du P-gp doit également être prise en considération (par ex. talindolol, doxorubicine, fexofénadine).
Substrats du CYP 2C9
L'amiodarone accroît le taux plasmatique des substrats du CYP 2C9 tels que les anticoagulants oraux ou la phénytoïne par inhibition du cytochrome P450 2C9.
Anticoagulants oraux: L'association d'anticoagulants oraux et d'amiodarone peut augmenter l'effet anticoagulant et ainsi augmenter le risque de saignements. Cette association nécessite un contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et une adaptation de la posologie des anticoagulants oraux pendant le traitement par Cordarone et après son arrêt.
Phénytoïne: risque d'augmentation des taux plasmatiques de la phénytoïne par inhibition du cytochrome P450 2C9 avec signes de surdosage (en particulier neurologiques).
Cette association nécessite une surveillance clinique, une réduction des doses de phénytoïne dès l'apparition des signes de surdosage ainsi qu'un contrôle du taux plasmatique de la phénytoïne.
Substrats du CYP 2D6
Flécaïnide: une augmentation du taux plasmatique de flécaïnide par inhibition du cytochrome 2D6, allant jusqu'au double, est possible. Il est indiqué d'adapter la dose de flécaïnide et le patient doit être régulièrement et soigneusement surveillé en raison des effets indésirables possibles (des déterminations du taux plasmatique sont recommandées).
Substrat du CYP P450 3A4
Substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4:
Lorsque ces substances sont administrées avec l'amiodarone, qui est un inhibiteur du CYP 3A4, cela peut conduire à un taux plasmatique élevé, qui peut amener à une augmentation possible de leur toxicité:
·Ciclosporine: risque d'augmentation des taux plasmatiques de ciclosporine en rapport avec une diminution de la clairance de ce produit: l'adaptation des posologies est nécessaire.
·Fentanyl: en association avec l'amiodarone, l'effet pharmacologique de Fentanyl peut augmenter ainsi que le risque de toxicité.
·Statines: le risque de toxicité musculaire (par ex. rhabdomyolyse) est augmenté par l'administration concomitante de l'amiodarone avec des statines métabolisées par CYP 3A4 telles que la simvastatine, l'atorvastatine et la lovastatine.
Il est recommandé d'utiliser une statine qui n'est pas métabolisée par CYP 3A4 lors d'un traitement à l'amiodarone.
Autres substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4: lidocaïne, tacrolimus, sildénafil, midazolam, triazolam, dihydroergotamine, ergotamine, (risque augmenté de toxicité musculaire), colchicine.
Effets d'autres produits sur l'amiodarone
Les inhibiteurs du CYP 3A4 et CYP 2C9 peuvent avoir un potentiel dans l'inhibition du métabolisme de l'amiodarone et ainsi augmenter son exposition avec risque accru de prolongation du QT et de survenue de torsades de pointes.
Il est recommandé d'éviter les inhibiteurs du CYP 3A4 (par ex jus de pamplemousse et certains médicaments, notamment la clarithromycine) durant un traitement avec l'amiodarone (voir «Mises en garde et précautions»).
Interactions d’autres médicaments avec l’amiodarone
L’utilisation concomitante de l’amiodarone avec sofosbuvir en association à des antiviraux à action directe (tels que daclatasvir, siméprévir ou lédipasvir) n’est pas recommandée et est à éviter autant que possible, car cette association peut induire une bradycardie symptomatique sévère. Le mécanisme n’est pas établi.
Si une telle co-administration est jugée nécessaire, il est recommandé de réaliser une surveillance étroite de la fonction cardiaque du patient (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Cordarone ne devrait pas être employé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Des études chez l'animal ont montré des effets indésirables pour le fœtus (embryotoxicité) et il n'y a pas d'études contrôlées chez la femme. Les données sont insuffisantes pour exclure le risque de malformations congénitales du fœtus humain.
Etant donné le passage transplacentaire de l'amiodarone et de son métabolite principal en quantités significatives et le risque dû aux propriétés pharmacologiques (entre autres hypo et hyperthyroïdie: goitre, effet cardiodépresseur) chez le nouveau-né, l'administration chez la femme enceinte est contre-indiquée sauf indication vitale pour la mère.
Les femmes envisageant une grossesse devraient, en raison de la longue demi-vie du chlorhydrate d'amiodarone, planifier la grossesse au plus tôt 6 mois après l'arrêt du traitement. Ceci afin d'éviter l'exposition du fœtus à la Cordarone au début de la grossesse.
L'allaitement est contre-indiqué en raison du passage de l'amiodarone dans le lait en quantités significatives. Si le traitement s'avère absolument indispensable, l'allaitement doit être arrêté.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Ils sont classés par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquents (>10%); fréquents (>1/100, <1/10); occasionnels (>1/1'000, <1/100): rares (>1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée avec les données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rares: anémie hémolytique, aplasie médullaire, thrombocytopénie, pancytopénie.
Fréquence inconnue: neutropénie, agranulocytose.
Affections du système immunitaire
Très rares: angioœdème, choc anaphylactique, atteinte rénale avec élévation modérée de la créatinine.
Affections endocriniennes (voir «Mises en garde et précautions»)
Fréquents: hypothyroïdies, hyperthyroïdies d'évolution parfois fatale.
Très rares: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH) avec hyponatrémie.
Affections psychiatriques
Fréquence inconnue: confusion, délire, hallucination.
Affections du système nerveux
Fréquents: tremblements de type extrapyramidal, cauchemars, troubles du sommeil.
Occasionnels: neuropathies périphériques et/ou myopathies, dans la plupart des cas d'évolution réversible après arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Très rares: ataxie de type cérébelleux, hypertension intracrânienne (pseudo-tumor cerebri) bénigne, céphalées.
Affections oculaires
Les effets indésirables oculaires décrits lors d'un traitement à l'amiodarone par voie orale incluent: micro-dépôts cornéens, atteinte oculaire dans le cadre d'une dysthyroïdie, névrite/neuropathie optique, scotomes, dégénérescence maculaire, photosensibilité, dégénérescence cornéenne.
En cas de baisse insidieuse de l'acuité visuelle et de déficits du champ visuel, il faut pratiquer rapidement un examen ophtalmologique incluant une fondoscopie.
L'apparition de neuropathie/névrite optique, nécessite l'arrêt de l'amiodarone en raison de l'évolution allant parfois vers la cécité bilatérale.
Très fréquents: les micro-dépôts cornéens se forment pratiquement sans exception si la concentration tissulaire du médicament est suffisante. Habituellement localisés à l'aire sous-pupillaire et asymptomatique, ils ne contre-indiquent en rien la poursuite du traitement, ils peuvent s'accompagner de perception de halos colorés en lumière éblouissante ou de sensation de brouillard. Constitués de dépôts lipidiques complexes, les micro-dépôts cornéens sont réversibles suivant l'arrêt du traitement.
Fréquence inconnue: neuropathie/névrite optique évoluant parfois vers la cécité bilatérale après administration par voie intraveineuse et rare par voie orale (voir «Mises en garde et précautions»).
Quelques cas de névrites rétrobulbaire ont été décrits. La relation avec l'amiodarone n'apparaît pas actuellement établie.
Affections cardiaques
Fréquents: bradycardie généralement modérée, dose-dépendante.
Comme les autres antiarythmiques, l'amiodarone peut aggraver des arythmies existantes ou causer de nouvelles arythmies (effet pro-arythmogène) parfois d'issue fatale (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
L'effet pro-arythmogène de l'amiodarone présente une incidence d'environ 3-5% et survient particulièrement lors de certaines associations médicamenteuses ou de troubles électrolytiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Occasionnels: troubles de la conduction (bloc sino-auriculaire, blocs auriculo-ventriculaires de différents degrés), bradycardie généralement modérée.
Très rares: dans certains cas, notamment chez les sujets âgés et les patients présentant une dysfonction du nœud sinusal, une bradycardie marquée, plus exceptionnellement un arrêt sinusal.
Des cas isolés de torsades de pointes et de fibrillations ventriculaires ont été décrits.
Affections vasculaires
Fréquents: baisse tensionnelle, généralement modérée et transitoire. Des cas d'hypotension sévère ou de collapsus ont été rapportés après surdosage ou administration trop rapide (en particulier lors d'administration i.v. directe).
Rares: vascularites.
Très rares: bouffées de chaleur.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Lors d'administration orale d'amiodarone, la survenue de toxicité pulmonaire est de l'ordre de 2% à 7% dans la plupart des séries rapportées et peut être fatale dans approximativement 10% des cas. Le risque d'une toxicité pulmonaire de l'amiodarone semble être corrélé à la dose cumulative reçue et non à la concentration maximale ou à la dose journalière. Cependant, des cas de toxicité pulmonaire aiguë, dans certains cas fatals, ont été rapportés après seulement 8 à 14 jours de traitement.
Les effets secondaires pulmonaires peuvent survenir de manière aiguë au début du traitement ou sous une forme d'évolution subaiguë/chronique après une thérapie prolongée. Les symptômes sont: fièvre, douleurs pleurales, toux ainsi que dyspnée.
Une dyspnée d'effort isolée ou associée à une altération de l'état général (fatigue, amaigrissement, fièvre, etc.) impose un contrôle radiologique et un test des fonctions pulmonaires.
Le traitement par l'amiodarone doit être réévalué puisque la pneumonie interstitielle est généralement réversible à l'arrêt précoce de l'amiodarone.
Une corticothérapie associée peut être proposée. Les signes cliniques disparaissent habituellement en 3 ou 4 semaines, l'amélioration radiologique et fonctionnelle étant plus lente (plusieurs mois) (voir «Mises en garde et précautions»).
Fréquents: des cas de toxicité pulmonaire parfois d'issue létale, tels que pneumopathie d'hypersensibilité/alvéolite allergique, une pneumopathie alvéolaire/interstitielle ou une fibrose pulmonaire ont été signalés lors d'administration par voie orale d'amiodarone.
La fréquence ne peut pas être déterminée pour la fibrose pulmonaire, parfois fatale, lors d'administration par voie intraveineuse. De rares cas de pneumopathie organisée avec bronchiolite oblitérante (BOOP) sont actuellement rapportés essentiellement après administration orale d'amiodarone.
Rares: un asthme bronchique, chez des patients prédisposés ou non, peut se manifester sous amiodarone. Un bronchospasme et/ou une apnée en cas d'insuffisance respiratoire, notamment chez les asthmatiques, ont été observés.
Un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA), dans de rares cas fatal, a été observé chez 2% des patients au cours des études cliniques. Chez des patients recevant de l'amiodarone par voie orale, la survenue de quelques cas de SDRA en phase postopératoire, parfois d'issue fatale, a également été rapportée. Une possible interaction avec une concentration élevée d'oxygène a été évoquée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: troubles gastro-intestinaux (vomissements) ainsi que troubles du goût (goût métallique) habituellement contemporains du traitement d'attaque et disparaissant avec la réduction de posologie.
Très rares: nausées.
Fréquence inconnue: pancréatite, pancréatite aiguë.
Affections hépatobiliaires (voir «Mises en garde et précautions»)
Très fréquents: élévations des transaminases, isolées et généralement modérées (1,5 à 3 fois la normale), ont été rapportées dans 4 à 9% des cas lors de dosages modérés et dans 10 à 20% des cas lors de dosages plus élevés en début de traitement; elles peuvent revenir à la normale après une réduction posologique, voire spontanément.
Fréquents: quelques cas d'hépatopathies aiguës, d'évolution parfois fatale et pouvant se traduire par une élévation des transaminases et/ou un ictère ont également été rapportés; un tel tableau impose l'arrêt du traitement.
Très rares: on a également rapporté la survenue d'hépatopathies chroniques (profil histologique d'une hépatite pseudo alcoolique, cirrhose). Une hyper transaminasémie, même modérée, survenant après un traitement de plus de 6 mois, doit faire évoquer le diagnostic. Des cas d'évolution fatale ont néanmoins été rapportés.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: photosensibilisation (10%), en général bénigne comme le coup de soleil (voir «Mises en garde et précautions»).
Fréquent: pigmentation ardoisée des parties découvertes de la peau, d'évolution lentement régressive après l'arrêt du traitement.
Rares: alopécies.
Très rares: ont été observés des cas d'érythème lors de radiothérapie, des rashs cutanés, généralement peu spécifiques, de l'urticaire, des sueurs. Ont aussi été rapportés de façon isolée: dermatite exfoliative, érythème multiforme.
Fréquence inconnue: eczéma, réactions cutanées sévères potentiellement létales, y compris syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et nécrolyse épidermique toxique (NET), dermatose bulleuse, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: DRESS).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très rare: lors d'administration orale, myopathie.
Fréquence inconnue: douleur dorsale.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très rares: épididymite, impuissance.
Fréquence inconnue: diminution de la libido.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: réactions au site d'administration tels que douleurs, érythème, œdème, nécrose, extravasation, infiltration, inflammation, induration, thrombophlébite, phlébite, cellulite, infection, changements de pigmentation.
Possibilité de phlébite avec les perfusions. Cet effet peut être évité par la technique du cathéter en position centrale.
Investigations
Très rare: élévation de la créatinémie.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquence inconnue: dysfonction primaire du greffon après transplantation cardiaque, associé à un risque de morbidité et de mortalité péri-opératoire important (voir «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

Pour le moment, il y a peu de connaissances sur les effets d'un surdosage aigu par Cordarone.
Les symptômes se limitent habituellement à une bradycardie sinusale, de désordres sino atriaux et nodaux de la conduction tout comme des tachycardies s'arrêtant spontanément.
Des cas de torsades de pointes, de dysfonctionnement gastro-intestinal et hépatique ont été rapportés. La bradycardie induite par Cordarone est résistante à l'atropine. Un stimulateur provisoire peut donc être nécessaire.
Le traitement est symptomatique. En raison de la pharmacocinétique fondamentale de l'amiodarone, si on suspecte un surdosage, on devrait observer le patient pendant une période suffisamment longue, en particulier en ce qui concerne la situation cardiaque.
Le traitement d'un surdosage est de nature symptomatique.
Ni l'amiodarone ni ses métabolites ne sont éliminés durant la dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: C01BD01
Propriétés antiarythmiques
Chez l'animal
·Allongement du potentiel d'action de la fibre cardiaque sans modification de sa hauteur ni de sa vitesse d'ascension. Cet allongement isolé de la phase 3 du potentiel d'action résulte d'un ralentissement du courant potassique (classe III de Vaughan Williams) et exerce un effet inhibiteur sur les canaux sodium et calcium.
·Effet bradycardisant par ralentissement de l'automatisme sinusal. Cet effet n'est pas antagonisé par l'atropine.
·Effets anti-adrénergiques non compétitifs alpha et bêta.
·Ralentissement de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire d'autant plus marqué que le rythme est plus rapide.
·Augmentation des périodes réfractaires et diminution de l'excitabilité myocardique à l'étage auriculaire, nodal et ventriculaire.
·Ralentissement de la conduction et allongement des périodes réfractaires dans les voies accessoires auriculo-ventriculaires.
Cordarone est capable de protéger l'animal contre divers types d'arythmies expérimentales aussi bien auriculaires que ventriculaires.
Chez l'homme
Cordarone s'est avérée être un antiarythmique efficace aussi bien dans les troubles du rythme auriculaires que ventriculaires. Les études ont porté notamment sur des troubles du rythme résistant à d'autres produits antiarythmiques.
La sécurité et l'efficacité de l'amiodarone injectable ont été évaluées au cours de deux essais cliniques randomisés en double aveugle pour la défibrillation et l'arrêt cardiaque hors de l'hôpital à la suite d'une fibrillation ventriculaire résistante à l'épinéphrine.
Dans l'étude ARREST, l'amiodarone (dose unique de 300 mg dilué dans 20 ml de glucose 5%, 246 patients) a été comparée à un placebo (258 patients). Les fréquences de survie lors de l'admission étaient de: amiodarone 44% et placebo 34% (p=0,03).
Dans l'étude ALIVE, l'amiodarone (5 mg/kg dilué dans 30 ml 5% glucose, 180 patients) a été comparée à la lidocaïne (1,5 mg/kg, 167 patients). Les fréquences de survie lors de l'admission étaient de: amiodarone 22,8% et lidocaïne 12% (p=0,009).
Propriétés anti angineuses
Chez l'animal
·Diminution de la consommation d'oxygène par une chute modérée des résistances périphériques et une réduction de la fréquence cardiaque.
·Propriétés antagonistes non-compétitives alpha et bêta adrénergiques.
·Augmentation du débit coronaire par effet direct sur la musculature lisse des artères myocardiques.
·Diminution de la pression aortique et des résistances périphériques contribuant au maintien du débit cardiaque.
Chez l'homme
Les études de pharmacologie ont montré que l'injection intraveineuse directe d'une dose de 5 mg/kg d'amiodarone s'accompagne d'un effet vasodilatateur puissant (diminution de la post charge). Cet effet semble, en grande partie, être dû au solvant (polysorbate 80) de l'amiodarone injectable et s'accompagne habituellement d'une élévation de la fréquence cardiaque ainsi que d'une diminution de la pression artérielle systolique durant les 5 minutes qui suivent l'injection i.v.

Pharmacocinétique

Absorption
Voie intraveineuse.
Distribution
Des études faites chez le volontaire sain ont montré qu'après administration d'une dose unique de 5 mg/kg de Cordarone injectable, la phase de distribution est extrêmement rapide.
La liaison aux protéines plasmatiques dépasse 90%, dont la liaison avec l'albumine s'élève à env. 60%.
L'amiodarone est une molécule à transit lent et à affinité tissulaire marquée.
Pendant les premiers jours de traitement, le produit s'accumule dans la plupart des tissus de l'organisme, particulièrement dans le tissu adipeux.
Des études suggèrent que les taux plasmatiques efficaces, ne provoquant pas d'effets secondaires dose-dépendants, varient entre 1,5 µmol/l (= 1,02 µg/ml) et 4 µmol/l (= 2,73 µg/ml).
Métabolisme
Il y a formation d'un métabolite actif, le N-déséthylamiodarone, ainsi que de métabolites non identifiés.
L'amiodarone est métabolisée au niveau du foie par le biais du cytochrome P 450 et plus particulièrement le CYP 3A4.
L'amiodarone est principalement métabolisé par le CYP 3A4 mais également par le CYP 2C8.
L'amiodarone et son métabolite, la N-déséthylamiodarone, présentent un potentiel in vitro d'inhibition du CYP1A1, CYP1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2A6, CYP 2B6 et 2C8.
L'amiodarone et la N-déséthylamiodarone présentent aussi un potentiel d'inhibition sur certains transporteurs tels que le P-gp et le transporteur de cations organiques (OCT2). (Une étude montre une augmentation d'1,1% de la concentration de la créatinine (substrat de l'OCT2)).
In vivo, des données décrivent des interactions entre l'amiodarone et le CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 et les substrats du P-gp et l'OCT2.
Elimination
L'amiodarone et le N-déséthylamiodarone s'éliminent essentiellement par voie biliaire et fécale (65 à 75%). L'élimination urinaire est négligeable.
La demi-vie de l'amiodarone est longue avec une grande variabilité interindividuelle (20 à 100 jours).
Ces caractéristiques justifient l'emploi de doses de charge visant à créer rapidement l'imprégnation tissulaire nécessaire à l'activité thérapeutique.
L'élimination apparaît au bout de quelques jours et le bilan apport/élimination s'équilibre au bout d'une période de un à quelques mois selon les individus.
Après arrêt du traitement, l'élimination se poursuit pendant plusieurs mois. La persistance d'une activité rémanente pendant dix jours à un mois doit être prise en considération dans la conduite pratique du traitement.
Cinétique pour certains groupes de patients
L'élimination urinaire du produit étant négligeable, on autorise l'utilisation du produit aux posologies usuelles chez l'insuffisant rénal.

Données précliniques

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, l'amiodarone a induit une augmentation des tumeurs de cellules folliculaires thyroïdiennes (adénomes et/ou des carcinomes) chez les deux sexes à des expositions cliniques pertinentes. Les données de mutagénicité étant négatives, un mécanisme épigénétique plutôt que génotoxique pour ce type d'induction de tumeurs est proposé. Chez la souris, aucun carcinome n'a été observé, mais une hyperplasie des cellules folliculaires thyroïdiennes dose-dépendante a été observée. Ces effets sur la thyroïde chez le rat et la souris sont probablement dus aux effets de l'amiodarone sur la synthèse et/ou la sécrétion d'hormones thyroïdiennes.

Remarques particulières

Incompatibilités physico-chimiques
Incompatibilités physiques: lumière et chaleur.
L'utilisation d'équipement ou de matériel médical contenant des agents plastifiants tels que le DEHP (di-2-éthyl-hexylphthalate) en présence d'une solution d'amiodarone peut libérer du DEHP dans cette solution. Afin de minimaliser l'exposition du patient au DEHP, il est préférable d'administrer la dilution finale de l'amiodarone au moyen de matériels médicaux ne contenant pas de DEHP.
Pour les perfusions, utiliser uniquement des solutions de glucose 5%. Ne pas mélanger d'autres médicaments à la solution injectable Cordarone.
Influence sur les méthodes de diagnostic
·La présence d'iode dans la molécule fausse certains tests thyroïdiens (fixation de l'iode radioactif, PBI); néanmoins un bilan thyroïdien est toujours possible (T3, T4, TSHu).
·Sous Cordarone, l'électrocardiogramme est modifié. Cette modification «cordaronique» consiste en un allongement de QT traduisant l'allongement de la repolarisation et éventuellement dans l'apparition d'une onde U; c'est un signe d'imprégnation thérapeutique et non de toxicité.
Remarques concernant le stockage
Les ampoules de Cordarone sont à conserver à l'abri de la lumière et à une température entre 15 et 25 °C. Exclure le réfrigérateur.
Elles ne peuvent être utilisées au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
Remarques concernant la manipulation
La solution de Cordarone contient du polysorbate (Tween) qui modifie la taille des gouttes de la solution vectrice. Il convient d'en tenir compte lors du réglage du débit de la perfusion.
Pour des raisons galéniques, il ne faut pas utiliser de concentrations inférieures à 2 ampoules (300 mg) dans 500 ml. Utiliser exclusivement une solution de glucose 5%. N'ajouter aucun autre produit dans le liquide de perfusion.
La solution de perfusion est à protéger de la lumière.

Numéro d’autorisation

41060 (Swissmedic).

Présentation

Ampoules à 150 mg/3 ml: 6 (B)

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Octobre 2019.

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