CompositionOrtho-Gynest ovules vaginaux
Principe actif: Estriolum.
Excipients: Macrogolum 400, Conserv.: Acidum benzoicum (E210), Antiox.: Butylhydroxytoluenum (E321), Excip. pro ovulum.
Ortho-Gynest D ovules
Principe actif: Estriolum.
Excipients: Excipiens pro ovulo.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéOrtho-Gynest ovules vaginaux: 1 ovule contient 0,5 mg d'estriol.
Ortho-Gynest D ovules: 1 ovule contient 3,5 mg d'estriol.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement de la vaginite atrophique et du kraurosis vulvaire chez les femmes ménopausées.
Traitement du prurit vulvaire et de la dyspareunie associés à une atrophie de l'épithélium vaginal chez les femmes ménopausées.
Si une dose ≥2 mg/semaine est utilisée en traitement d'entretien, il faut toujours compléter le traitement par un traitement progestatif chez les femmes dont l'utérus est intact, afin de prévenir une hyperplasie ou un cancer de l'endomètre (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les femmes postménopausées hystérectomisées, les ovules Ortho-Gynest et les ovules Ortho-Gynest D peuvent être utilisés en monothérapie quelle que soit la posologie.
Posologie/Mode d’emploiOn choisira toujours la dose minimale efficace et la durée de traitement la plus courte possible pour traiter les symptômes du déficit estrogénique. Le traitement hormonal substitutif (THS) ne doit être poursuivi qu'aussi longtemps que le bénéfice d'un soulagement des symptômes sévères surpasse les risques d'un THS.
Les ovules vaginaux Ortho-Gynest et les ovules Ortho-Gynest D sont administrés par voie intravaginale. Ils doivent être introduits profondément dans le vagin, de préférence le soir. Le traitement peut être initié à tout moment lors de l'apparition d'une vaginite atrophique ou des symptômes qui y sont liés (dyspareunie, prurit).
Instauration du traitement
1 ovule Ortho-Gynest par jour ou 1 ovule Ortho-Gynest D 1 fois par semaine (c.-à-d. 3,5 mg d'estriol par semaine) pour une durée de 3 à 6 semaines au maximum.
Dans les cas sévères, 2 ovules Ortho-Gynest D (à 3,5 mg) par semaine peuvent aussi être administrés pendant les 3 premières semaines.
Traitement d'entretien
1 ovule Ortho-Gynest deux fois par semaine (équivalant à 1,0 mg d'estriol par semaine).
En cas de récidive des symptômes sous cette posologie, la dose peut être augmentée à 1 ovule Ortho-Gynest 3 à 4 fois par semaine (équivalant à 1,5-2,0 mg d'estriol par semaine).
Dans les cas où un tel traitement alterné n'est pas suffisamment efficace, la dose peut être augmentée à 1 ovule Ortho-Gynest D par semaine (c.-à-d. 3,5 mg d'estriol par semaine). La dose maximale de 3,5 mg/semaine ne doit pas être dépassée en traitement d'entretien.
Les femmes ayant un utérus intact, traitées au-delà du traitement initial (c.-à-d. au-delà de 3 à 6 semaines) par des doses ≥2 mg/semaine, doivent, au moins tous les 3 mois, prendre un progestatif supplémentaire pendant 12 jours successifs (p.ex. 10 mg d'acétate de médroxyprogestérone, 5 mg de noréthistérone, 20 mg de dydrogestérone par jour). Se référer à l'information professionnelle du produit concerné pour l'utilisation du progestatif.
Chez les patientes ayant des antécédents d'endométriose, un progestatif à la dose adaptée doit également être administré avec une telle posologie d'estriol.
Si une application a été oubliée par inadvertance, la patiente devra appliquer la dose sitôt qu'elle se rend compte de son oubli. Le schéma posologique d'origine doit ensuite être repris.
Le traitement doit être interrompu tous les 3 à 6 mois et un examen physique doit être effectué pour vérifier la nécessité de poursuivre le traitement.
Instructions spéciales pour la posologie
Patientes âgées: aucun ajustement posologique en fonction de l'âge n'est nécessaire.
Enfants/adolescents: Ortho-Gynest et Ortho-Gynest D n'ont pas été évalués chez l'enfant et l'adolescent. Ils n'ont aucune indication dans ce groupe d'âge.
Insuffisance rénale: aucune donnée sur l'efficacité et la sécurité de l'estriol chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale n'est disponible. Aucune recommandation posologique ne peut donc être formulée. La prudence s'impose lors du traitement de patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique: Ortho-Gynest et Ortho-Gynest D, comme toutes les hormones sexuelles, ne doivent pas être utilisés en cas d'altération sévère de la fonction hépatique.
Contre-indications·présence, suspicion ou antécédents de cancer du sein
·présence ou suspicion de tumeurs malignes estrogéno-dépendantes (p.ex. cancer de l'endomètre) ou de tumeurs prémalignes (p.ex. hyperplasie de l'endomètre atypique non traitée)
·saignements vaginaux d'origine non élucidée
·maladie hépatique aigüe ou antécédents de maladie hépatique, tant que les paramètres hépatiques ne se sont pas normalisés
·présence ou antécédents d'événements thromboemboliques veineux ou artériels (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde)
·thrombophilie connue (p.ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, cf. «Mises en garde et précautions»)
·grossesse avérée ou supposée
·allaitement
·hypersensibilité à l'estriol ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautionsTout traitement hormonal substitutif doit être précédé d'un examen clinique général et d'un examen gynécologique approfondi, qui seront répétés au moins une fois par année. Prendre également en compte l'anamnèse personnelle et familiale. Le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué avant chaque traitement et pour chaque patiente. On choisira toujours la dose minimale efficace et la durée de traitement la plus courte possible.
Les infections vaginales doivent être traitées spécifiquement avant le début du traitement par Ortho-Gynest ou Ortho-Gynest D.
Motifs imposant l'arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être immédiatement arrêté si l'une des contre-indications susmentionnées ou l'une des situations suivantes survient:
·augmentation significative de la pression artérielle
·apparition pour la première fois de céphalées de type migraineux
·ictère ou aggravation de la fonction hépatique
·grossesse
Situations imposant une surveillance médicale particulière
La patiente doit être étroitement surveillée si l'une des situations ou maladies suivantes existe, a existé par le passé ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal. Cela s'applique aussi au cas où l'une des situations ou maladies ci-dessous survient ou s'aggrave au cours du traitement actuel par Ortho-Gynest ou Ortho-Gynest D:
·facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, p.ex. cancer du sein ou de l'endomètre chez des parents du 1er degré;
·hyperplasie de l'endomètre dans l'anamnèse;
·léiomyome ou endométriose;
·mastopathie (notamment mastopathie fibrokystique);
·facteurs de risque de maladies thromboemboliques (p.ex. antécédents familiaux positifs);
·migraine ou céphalées (intenses);
·hypertension artérielle/insuffisance cardiaque;
·diabète sucré;
·aggravation de la fonction hépatique ou survenue d'une hépatite ou d'un ictère;
·cholélithiase;
·lupus érythémateux disséminé;
·asthme;
·épilepsie;
·altération de la fonction rénale;
·otosclérose.
Hyperplasie/cancer de l'endomètre
Une monothérapie prolongée aux estrogènes augmente le risque d'hyperplasie endométriale et de carcinome de l'endomètre. Une monothérapie estrogénique pendant 1 à 5 ans a augmenté le risque de cancer de l'endomètre chez des femmes non hystérectomisées et ce risque a persisté pendant plusieurs années, même après l'arrêt de l'estrogénothérapie. Des examens de l'endomètre après l'utilisation d'Ortho-Gynest à la dose d'1 mg/semaine ont montré de rares signes de prolifération en cas d'endomètre préalablement atrophique. Pour réduire ce risque, il est recommandé de combiner l'estrogénothérapie à un progestatif chez les femmes non hystérectomisées. Un risque résiduel persiste cependant.
Lors de l'administration vaginale de 0,5 mg d'estriol par jour, aucune hyperplasie de l'endomètre n'a été observée chez la majorité des femmes. Il n'est donc généralement pas nécessaire de combiner systématiquement le traitement vaginal par estriol avec un progestatif, lorsque la dose hebdomadaire est inférieure à 2 mg.
Des métrorragies et un spotting peuvent toutefois apparaître occasionnellement. Si des métrorragies et un spotting apparaissent après quelque temps au cours du traitement ou persistent après la fin du traitement, il convient d'en élucider la cause pour exclure une malignité. L'examen pourra comprendre une biopsie de l'endomètre.
Mise en garde spéciale pour le traitement d'entretien par Ortho Gynest D
Le risque de prolifération de l'endomètre sous Ortho-Gynest D a été examiné chez 94 femmes non hystérectomisées dans une étude clinique de 52 semaines (deux périodes de traitement identiques et successives de 26 semaines, suivies de l'administration supplémentaire de 20 mg de dydrogestérone par jour pendant 12 jours à la fin de la période de traitement). Les biopsies de l'endomètre effectuées avant l'administration de dydrogestérone ont montré un cas d'hyperplasie à la fin de la première période de traitement et trois cas d'hyperplasie à la fin de la deuxième période de traitement. Dans tous les cas, l'hyperplasie s'était normalisée au check-up suivant ou au moment de l'examen de suivi. Pour réduire le risque d'hyperplasie chez les femmes non hystérectomisées, il est nécessaire d'associer Ortho-Gynest D à un progestatif tous les 3 mois pendant au moins 12 jours. Il en est de même pour Ortho-Gynest à une posologie ≥2 mg/semaine.
L'association d'ovules d'estriol à un progestatif administré pendant 12 jours est suivie d'une hémorragie de privation chez 50 à 60% des femmes. Une administration plus fréquente du progestatif peut être envisagée, car il a été observé lors d'un THS séquentiel que des cycles plus courts provoquent moins souvent une hyperplasie.
Expérience avec des produits de THS administrés par voie systémique
Les mises et garde et précautions figurant ci-dessous sont basées sur les expériences de l'utilisation d'estrogènes et/ou de progestatifs administrés par voie systémique. On ignore dans quelle mesure ces mises et garde et précautions sont également valables pour l'estriol en application vaginale.
Cancer du sein
Des études randomisées et contrôlées, ainsi que des études épidémiologiques, ont établi l'existence d'un risque accru de cancer du sein chez les femmes ayant reçu un THS sur plusieurs années. Pour ces raisons, toutes les femmes doivent se soumettre un examen des seins par un médecin avant de commencer un THS – et une fois par année – et procéder elles-mêmes à un auto-examen mensuel de leurs seins. De plus, une mammographie doit être réalisée en fonction de l'âge de la patiente et de ses facteurs de risque.
Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt du traitement. Le risque relatif de cancer du sein était de 1,35 (IC à 95%: 1,21-1,49) chez les femmes qui suivaient un THS sur 5 ans ou plus.
L'étude WHI, une étude contrôlée, randomisée, menée chez des femmes sous THS combiné d'estrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone, a montré une augmentation par rapport au placebo de la fréquence des carcinomes mammaires invasifs après une période de traitement moyenne de 5,6 ans dans le groupe recevant la combinaison estrogène/progestatif (risque relatif 1,24 [IC à 95% 1,02-1,50]). En revanche, aucune augmentation du risque n'a été constatée sous monothérapie (risque relatif 0,77 [IC à 95% 0,59-1,01]).
La «Million Women Study», une étude de cohorte non randomisée, a inclus 1'084'110 femmes âgées en moyenne de 55,9 ans au moment de leur entrée dans l'étude. La moitié des femmes suivaient déjà un THS ou ont reçu un THS au moment de leur entrée dans l'étude, les autres femmes n'avaient jamais reçu de THS. A l'issue d'une période d'observation moyenne de 2,6 ans, respectivement de 4,1 ans, 9'364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès par cancer du sein ont été enregistrés. Les femmes qui suivaient un THS lors de leur inclusion dans l'étude ont montré un risque plus élevé de morbidité (1,66 [IC à 95% 1,58-1,75]) et peut-être, dans une moindre ampleur, de mortalité par cancer du sein (1,22 [IC à 95%: 1,00-1,48]) par rapport aux femmes qui n'avaient jamais reçu un tel traitement. Le risque le plus élevé a été observé sous traitement combiné estrogène-progestatif (2,00 [IC à 95% 1,88-2,12]). Le risque relatif associé à une monothérapie estrogénique était de 1,30 [IC à 95%: 1,21-1,40]. Les résultats ont été similaires pour les différents estrogènes et progestatifs, les différentes doses et voies d'administration utilisées ainsi que pour l'hormonothérapie continue et séquentielle. Pour tous les types de THS, le risque a augmenté avec la durée du traitement. Le risque a régressé après arrêt du traitement (le risque relatif est de 1,04 [IC à 95%: 0,95-1,12] chez les patientes dont le dernier THS remontait à <5 ans).
Le traitement hormonal substitutif, notamment le traitement estro-progestatif combiné, augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut le cas échéant rendre plus difficile la détection radiologique d'un cancer du sein.
Cancer de l'ovaire
Quelques études épidémiologiques indiquent qu'un traitement à long terme (pendant au moins 5 à 10 ans) par une monosubstance estrogénique est associé à un risque accru de développement d'un cancer de l'ovaire. Quelques études, dont l'étude WHI, indiquent que l'utilisation à long terme d'un traitement hormonal substitutif combiné est associé à un risque semblable ou seulement légèrement plus faible.
Maladies thromboemboliques
Maladie coronarienne
Le THS ne doit pas être utilisé pour la prévention des maladies cardiovasculaires. De grandes études cliniques n'ont montré aucun effet favorable dans la prévention primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
L'étude Women's Health Initiative (WHI), une grande étude prospective, contrôlée par placebo et randomisée, a été conduite chez plus de 8000 femmes postménopausées (âge au moment de l'inclusion 50 à 79 ans, moyenne d'âge 63 ans) ayant reçu pendant 5,2 ans en moyenne un THS par voie orale à base d'estrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone. Chez ces femmes, l'étude a révélé un risque accru d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo (risque relatif RR=1,24 [IC à 95%: 1,00-1,54], hausse du risque absolu: 6 cas pour 10'000 années-patientes). Le risque était maximal dans la première année du THS (RR=1,81 [IC à 95%: 1,09-3,01]). Le risque a augmenté avec le temps écoulé depuis la ménopause (ménopause remontant à <10 ans: RR=0,89; ménopause remontant à 10-19 ans: RR=1,22; ménopause remontant à ≥20 ans: RR=1,71).
Dans le bras de monothérapie estrogénique de l'étude WHI, des femmes hystérectomisées de 50 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins conjugués (0,625 mg par jour) ou un placebo (n= 10'739). L'observation a été conduite sur 6,8 ans en moyenne. La monothérapie estrogénique n'a eu aucun effet significatif sur le risque cardiovasculaire (RR=0,91 [IC à 95%: 0,75-1,12]).
Dans l'étude «Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study» (HERS et HERS II), une étude prospective contrôlée par placebo et randomisée, plus de 1'300 femmes ménopausées porteuses d'une coronaropathie (moyenne d'âge à l'inclusion: 67 ans, ES: 7 ans) ont reçu un THS par voie orale à base d'estrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone sur une durée moyenne de 4,1 ans (HERS) ou 2,7 ans (HERS II). L'étude n'a pas révélé de réduction du risque cardiovasculaire chez ces patientes. Le risque relatif était de 0,99 [IC à 95%: 0,84-1,17]). Le risque était maximal dans la première année du THS (RR=1,52 [IC à 95%: 1,01-2,29]).
Bien que l'on ignore jusqu'à ce jour dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS contenant d'autres principes actifs et/ou à d'autres voies d'administration, le médecin doit en tenir compte avant de prescrire un THS. Chez les femmes ayant déjà des facteurs de risque d'événements cérébro-/cardiovasculaires, un autre type de traitement doit si possible être envisagé.
Accident vasculaire cérébral
Dans un sous-groupe de l'étude WHI, n= 10'739 patientes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont reçu soit des estrogènes équins conjugués en monothérapie (0.625 mg/jour) soit un placebo. La durée d'observation moyenne a été de 6.8 ans. Le risque d'accident vasculaire cérébral a été augmenté sous THS (RR 1.39 [IC à 95% 1.10-1.77]). Ce risque a également été augmenté sous un traitement estrogéno-progestatif combiné (RR 1.31 [IC à 95% 1.02-1.68]). Cette élévation du risque est apparue après la première année de traitement et a persisté pendant la durée ultérieure du traitement.
Chez les femmes ne recevant pas de traitement hormonal substitutif, l'incidence des accidents vasculaires cérébraux sur une période de 5 ans est estimée à 3 femmes sur 1000 dans le groupe des 50 à 59 ans et à 11 femmes sur 1000 dans le groupe des 60 à 69 ans. On estime que chez les femmes traitées par des estrogènes et le MPA (acetate de médroxyprogestérone) pendant 5 ans, 0-3 (meilleure valeur estimée 1) cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices surviennent dans le groupe des 50 à 59 ans et entre 1 et 9 (meilleure valeur estimée 4) cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices dans le groupe des 60 à 69 ans sur une période de 5 ans.
Le risque relatif est indépendant de l'âge ou du délai écoulé depuis la ménopause. Cependant, comme le risque de base d'un accident vasculaire cérébral dépend fortement de l'âge, le risque global augmente avec l'âge chez les femmes recevant un THS. Il faut donc s'attendre à 0-3 cas supplémentaires pour 1000 femmes chez les utilisatrices âgées de 50-59 ans et à 1-9 cas supplémentaires pour 1000 femmes chez les utilisatrices âgées de 60-69 ans.
Èvénements thromboemboliques veineux
Les estrogènes ou les traitements substitutifs combinés estrogène-progestatif sont associés à un risque accru de thromboembolie veineuse (TEV), p.ex. thrombose veineuse ou embolie pulmonaire. Deux études randomisées et contrôlées (WHI et HERS), ainsi que plusieurs études épidémiologiques, ont établi que le risque des femmes ayant reçu un THS est 2 à 3 fois plus élevé que celui des femmes qui n'ont jamais utilisé un tel traitement.
L'étude WHI a révélé une incidence accrue d'embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire encouru par les femmes traitées par un THS combiné s'est élevé à 8 cas sur 10'000 années-patientes (15 contre 7) et le risque relatif à 2,13 (IC à 95%: 1,39-3,25). L'élévation du risque n'a été observée que chez des femmes sous THS et ne concernait pas celles qui avaient suivi un THS par le passé. Le risque est maximum au cours de la première année d'utilisation.
Chez les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans est estimé à 3 cas sur 1'000 femmes dans le groupe d'âge des 50-59 ans et à 8 cas sur 1'000 femmes dans le groupe des 60-69 ans. Chez les femmes saines qui suivent un THS, le nombre de cas supplémentaires de TEV sur 1'000 femmes sur 5 ans se situe entre 2 et 6 dans le groupe des 50-59 ans et entre 5 et 15 dans le groupe des 60-69 ans.
Dans le bras de l'étude WHI recevant une monothérapie estrogénique, le risque de thromboembolie veineuse a aussi eu tendance à être plus élevé. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 (IC à 95%: 0,87-2,47) et celui d'embolie pulmonaire, de 1,34 (IC à 95%: 0,70-2,55).
Les patientes présentant des facteurs de risque d'accident thromboembolique doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. D'autres options de traitement devront être envisagées dans la mesure du possible. Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse comprennent une anamnèse individuelle ou familiale de maladies thromboemboliques, le tabagisme, une obésité (indice de masse corporelle de plus de 30 kg/m²), le lupus érythémateux disséminé et des affections malignes. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge. Il n'existe aucun consensus sur le rôle potentiel des varices dans le développement de thromboembolies veineuses.
En présence d'une anamnèse d'avortements spontanés répétés, on entreprendra d'en rechercher les causes pour exclure une prédisposition à la thrombophilie, ce diagnostic constituant une contre-indication au THS chez la femme.
Le risque de thromboembolies veineuses peut augmenter passagèrement en cas d'immobilisation prolongée ou après une intervention chirurgicale majeure ou un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, la plus grande attention doit être portée aux mesures de prophylaxie afin de prévenir des thromboembolies veineuses après une intervention chirurgicale. Selon le type d'intervention prévu et la durée de l'immobilisation, une interruption passagère, si possible de quelques semaines, du THS doit être envisagée avant l'intervention. Le traitement ne devra être repris que lorsque la femme aura entièrement retrouvé sa mobilité.
Si l'on suspecte une thromboembolie ou que des symptômes correspondants surviennent, il faudra impérativement arrêter immédiatement l'utilisation du médicament. Les patientes doivent être informées de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin si elles présentent des signes d'un événement thromboembolique potentiel (p.ex. gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine, dyspnée).
Démence
Dans l'étude «Women's Health Initiative Memory Study» (WHIMS), une étude randomisée et contrôlée par placebo subordonnée à l'étude WHI, plus de 2'000 femmes de >65 ans (moyenne d'âge 71 ans) traitées par des estrogènes équins conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone ont été suivies pendant une durée moyenne de 4 ans. En outre, 1'464 femmes hystérectomisées de 65 à 79 ans, traitées oralement par des estrogènes équins conjugués seuls, ont été suivies sur une durée moyenne de 5,2 ans. Ni le traitement par les estrogènes conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone, ni la monothérapie estrogénique n'ont montré d'effet favorable sur la fonction cognitive. Le risque d'apparition d'une démence était même augmenté sous THS combiné (risque relatif 2,05 [IC à 95%: 1,21-3,48]). Cela correspond en chiffres absolus à 23 cas supplémentaires par an pour 10'000 femmes traitées.
Bien que l'on ignore encore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS contenant d'autres principes actifs et/ou à d'autres voies d'administration, le médecin doit en tenir compte dans son évaluation du rapport bénéfice-risque d'un THS.
Autres précautions
Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. Les patientes présentant une altération des fonctions cardiaque ou rénale doivent donc être étroitement surveillées.
De rares cas d'élévation importante des triglycérides plasmatiques, susceptibles de provoquer une pancréatite et d'autres complications, ont été observés chez des patientes présentant une hypertriglycéridémie (en particulier une forme familiale) et recevant une estrogénothérapie. Les patientes présentant une hypertriglycéridémie doivent donc être surveillées. Le THS ne doit pas être administré en cas d'hypertriglycéridémie sévère.
Ortho-Gynest et Ortho-Gynest D ne sont pas des contraceptifs.
Les risques susmentionnés du THS ont essentiellement été décrits lors du traitement de femmes âgées ≥50 ans. Il n'existe aucune information sur la possibilité de transposer ces données à des patientes ayant une ménopause précoce (c.-à-d. arrêt de la fonction ovarienne avant 40 ans révolus suite à des maladies endocriniennes/génétiques, une ovariectomie, un traitement anticancéreux, etc.) jusqu'à l'atteinte de l'âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d'âge, une évaluation particulière du rapport bénéfice-risque doit être réalisée, en tenant compte également de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgicale versus autres causes).
L'acide benzoïque et le butylhydroxytoluène peuvent provoquer de légères irritations localisées de la peau, des yeux et des muqueuses.
Remarque particulière sur Ortho Gynest D
Les ovules Ortho-Gynest D contiennent comme excipient une substance présentant des propriétés galéniques particulières: après liquéfaction de l'ovule à température corporelle, le principe actif se distribue uniformément dans le vagin en l'espace de quelques minutes. L'estriol s'y dépose en formant un film de gel qui se résorbe lentement en 2 à 3 jours. Afin de ne pas détruire ce film de gel, il faut renoncer à des rapports sexuels pendant les 24 heures suivant l'introduction de l'ovule.
InteractionsLes médicaments susceptibles d'induire les enzymes microsomiques hépatiques, p.ex. barbituriques, bosentan, carbamazépine, hydantoïne, méprobamate, phénylbutazone, rifabutine, rifampicine et inhibiteurs dits non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p.ex. névirapine et éfavirenz), peuvent augmenter le métabolisme des estrogènes. Ceci s'applique aussi aux médicaments phytothérapeutiques contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus pour être des inhibiteurs puissants, ont également un effet d'induction enzymatique lorsqu'ils sont co-administrés avec des hormones stéroïdiennes.
L'application intravaginale contourne l'effet de premier passage hépatique, raison pour laquelle l'estriol administré par le vagin est moins concerné par des interactions avec les inducteurs enzymatiques que les hormones prises par voie orale. Malgré tout, des saignements imprévus peuvent se produire.
Inversement, les estrogènes peuvent influencer la pharmacocinétique d'autres médicaments (par interaction au niveau des enzymes du CYP ou de la glucuroconjugaison).
Une étude d'interactions avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a mis en évidence une augmentation cliniquement significative de la clairance de la lamotrigine avec une diminution significative des taux plasmatiques de la lamotrigine sous administration simultanée de ces médicaments. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut se manifester par un moins bon contrôle des crises épileptiques.
Il n'existe pas d'étude d'interactions des monosubstances estrogéniques (telles qu'Ortho-Gynest) avec la lamotrigine. De tels produits peuvent néanmoins présenter un potentiel d'interactions comparable. Lorsqu'on démarre un traitement par Ortho-Gynest ou d'Ortho-Gynest D chez une patiente sous lamotrigine, il peut donc être nécessaire d'augmenter les doses de lamotrigine tout en surveillant étroitement les concentrations plasmatiques de la lamotrigine en début de traitement. D'autre part, l'interruption durant quelques temps du traitement par Ortho-Gynest ou Ortho-Gynest D peut induire une augmentation significative des taux de lamotrigine (le cas échéant au-delà du seuil de toxicité).
Il est recommandé aux médecins de consulter aussi l'information professionnelle des médicaments administrés simultanément pour obtenir de plus amples informations sur les hormones sexuelles ou le potentiel de modifications enzymatiques.
L'excipient des ovules peut diminuer l'effet protecteur de certains produits à base de latex, tels que ceux utilisés dans les diaphragmes vaginaux et les préservatifs. Il faut éviter une utilisation simultanée.
Grossesse/AllaitementL'emploi d'Ortho-Gynest et d'Ortho-Gynest D est contre-indiqué au cours d'une grossesse. Si une grossesse survient ou est suspectée pendant l'utilisation, la patiente doit immédiatement arrêter le médicament et consulter le médecin.
Des expériences chez l'animal ont fait apparaître un risque foetal. Néanmoins, la plupart des études épidémiologiques effectuées jusqu'ici n'ont pas démontré clairement d'effets embryotoxiques ou tératogènes suite à la prise involontaire d'estrogènes durant la grossesse.
Le médicament ne doit pas être pris pendant l'allaitement car la production de lait peut s'en trouver réduite, sa qualité altérée et de faibles quantités de principe actif peuvent passer dans le lait.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante n'a été effectuée.
Effets indésirablesLes effets indésirables indiqués ci-dessous ont été observés au cours d'études cliniques avec application vaginale d'estriol (sous forme d'ovules ou de crème vaginale) ainsi qu'après l'autorisation de mise sur le marché.
Les indications de fréquence des effets indésirables reposent sur les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 et <1/10); occasionnels (≥1/1000 et <1/100); rares (≥1/10'000 et <1/1000); très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (comme il s'agit essentiellement de rapports spontanés issus de la surveillance post-commercialisation, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
Ortho-Gynest (0.5 mg par unité de dosage)
La sécurité d'Ortho-Gynest à une dose de 1.0 mg par semaine a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 30 femmes, ainsi que dans trois autres études non contrôlées menées chez 64 femmes.
Infections
Fréquents: cystite.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: prise de poids passagère.
Troubles psychiatriques
Fréquents: dépression.
Système nerveux
Rares: céphalées, migraine.
Troubles cardio-vasculaires
Fréquents: palpitations.
Occasionnels: augmentation de la pression artérielle.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: nausées.
Occasionnels: douleurs abdominales.
Troubles musculosquelettiques
Très rares: douleurs des extrémités, crampes dans les jambes.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquents: mictions fréquentes.
Organes de reproduction et seins
Très fréquents: sensibilité des seins à la pression (10%).
Occasionnels: douleurs mammaires, douleurs pelviennes, leucorrhée, petites pertes sanglantes.
Rares: saignements utérins.
Fréquence inconnue: prurit vulvovaginal, brûlures vulvovaginales.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Occasionnels: irritations vaginales (p.ex. rougeur, démangeaisons, brûlures, sensation de chaleur), œdèmes.
Ortho-Gynest D (3.5 mg par unité de dosage)
La sécurité d'Ortho-Gynest D (3.5 mg) a été évaluée dans deux études cliniques menées chez 128 femmes.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: prise de poids.
Système nerveux
Fréquents: céphalées, vertiges.
Occasionnels: dépression.
Troubles vasculaires
Occasionnels: hypertension.
Rares: thromboembolies veineuses.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: douleurs abdominales, nausées.
Occasionnels: flatulence.
Troubles cutanés
Occasionnels: hirsutisme.
Troubles musculosquelettiques
Fréquents: douleurs dorsales.
Organes de reproduction et seins
Fréquents: saignements utérins, brûlures vulvovaginales, leucorrhée, douleurs mammaires, prurit génital.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Fréquents: œdèmes, irritations vaginales.
Autres effets indésirables rapportés en relation avec un traitement estrogène-progestatif systémique (cf. «Mises en garde et précautions»)
Néoplasmes estrogéno-dépendants, bénins et malins (p.ex. cancer de l'endomètre), thromboembolies veineuses, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, adénome hépatique, affections de la vésicule biliaire, aggravation d'une épilepsie, démence probable, chloasma, angio-oedème, érythème multiforme, érythème noueux et purpura vasculaire.
En cas d'apparition de tels événements ou symptômes, Ortho-Gynest ou Ortho-Gynest D doit être immédiatement arrêté.
SurdosageLes symptômes suivants peuvent apparaître en cas de surdosage d'une estrogénothérapie systémique: douleurs/tensions dans les seins, nausées, métrorragies, crampes abdominales ou flatulences. Le traitement est symptomatique et consiste en une réduction de la dose ou un arrêt du traitement.
En cas de surdosage d'Ortho-Gynest ou d'Ortho-Gynest D, une douche vaginale peut être envisagée. En cas de prise orale accidentelle de grandes quantités du produit, un lavage gastrique doit être envisagé.
Propriétés/EffetsCode ATC: G03CA04
L'estriol est le métabolite naturel de l'estradiol le plus abondant dans la circulation sanguine. En présence d'un taux d'estradiol bas et d'un taux d'estriol élevé, p.ex. lors d'un traitement par l'estriol après la ménopause, une conversion de l'estriol en estradiol est possible. L'estriol exerce son action en se liant aux récepteurs d'estrogènes de l'appareil génital féminin. Ses effets peuvent néanmoins différer de ceux de l'estradiol selon les tissus, car les processus de signalisation intracellulaires sont différents d'un tissu à l'autre.
L'estriol administré par voie orale ou vaginale corrige, comme l'estradiol, la prolifération insuffisante et les anomalies physiologiques de l'épithélium vaginal atrophique comme cela peut être observé lors d'un déficit en estrogènes lié à la ménopause naturelle ou induite chirurgicalement.
L'estriol appliqué dans le vagin exerce une action essentiellement locale. Mais il augmente aussi passagèrement les concentrations plasmatiques.
Des examens de l'endomètre après utilisation d'Ortho-Gynest ou d'Ortho-Gynest D ont montré de rares signes de prolifération faible en cas d'endomètre préalablement atrophique.
PharmacocinétiqueAbsorption
L'estriol en application vaginale subit une légère absorption. La disponibilité systémique est meilleure après application vaginale qu'après prise orale. Chez des femmes atteintes d'atrophie sénile de l'épithélium vaginal, 1 mg d'estriol en application vaginale a produit les mêmes taux sériques que 10 mg pris par voie orale.
Ortho-Gynest ovules (0,5 mg): les concentrations plasmatiques d'estriol atteignent généralement leur pic 2 heures après application vaginale et restent élevées pendant 6 heures. Les résultats disponibles ne suggèrent pas d'accumulation lors d'une utilisation continue.
Ortho-Gynest D ovules (3,5 mg): les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 6 heures.
Distribution
L'estriol circule à raison d'environ 14% sous forme libre dans le sang, 8% est lié à la SHBH et le reste est lié à l'albumine.
Métabolisme
L'estriol fait exclusivement l'objet d'un métabolisme secondaire par conjugaison. Les principaux métabolites de l'estriol sont le 16-alpha-glucuronide, le 3-glucuronide, le 3-sulfate et le 3-sulfate-s6-alpha-glucuronide.
Élimination
L'estriol est éliminé essentiellement (>95%) par les urines, principalement sous forme de glucuronides. Les métabolites subissent un cycle entérohépatique.
Données précliniquesDes études précliniques sur la toxicité, la génotoxicité et le potentiel carcinogène de l'estriol en prises répétées n'ont pas clairement établi l'existence de risques particuliers pour l'être humain, quand bien même un risque accru de carcinogénicité sous estriol a été démontré dans des études épidémiologiques et chez l'animal.
Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnostic
Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains examens de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques du foie, de la thyroïde, de la fonction surrénalienne et rénale, les taux plasmatiques des protéines de liaison et des fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Les ovules vaginaux Ortho-Gynest ne doivent pas être conservés au-dessus de 30 °C.
Conserver les ovules Ortho-Gynest D à 15-30 °C.
Numéro d’autorisation49783, 42084 (Swissmedic).
PrésentationOrtho-Gynest ovules 20. (B)
Ortho-Gynest D ovules 6. (B)
Ortho-Gynest D ovules 18. (B)
Titulaire de l’autorisationJanssen-Cilag AG, Zug, ZG.
Mise à jour de l’informationNovembre 2013.
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