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Fachinformation zu Ortho-Gynest®/- D:Janssen-Cilag AG
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Zusammensetzung

Ortho-Gynest Vaginalovula
Wirkstoff: Estriolum.
Hilfsstoffe: Macrogolum 400, Conserv.: Acidum benzoicum (E210), Antiox.: Butylhydroxytoluenum (E321), Excip. pro ovulum.
Ortho-Gynest D Ovula
Wirkstoff: Estriolum.
Hilfsstoffe: Excipiens pro ovulo.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Ortho-Gynest Vaginalovula: 1 Ovulum enthält 0.5 mg Estriol.
Ortho-Gynest D Ovula: 1 Ovulum enthält 3.5 mg Estriol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der atrophischen Vaginitis und Vulva kraurosi bei postmenopausalen Frauen.
Behandlung von Pruritus vulvae und Dyspareunie im Zusammenhang mit einem atrophischen Vaginalepithel bei postmenopausalen Frauen.
Falls in der Erhaltungstherapie eine Dosis ≥2 mg/Woche verwendet wird, muss bei Frauen mit intaktem Uterus die Behandlung stets durch eine Gestagentherapie zur Prävention von Endometriumshyperplasien bzw. Endometriumskarzinomen ergänzt werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Bei postmenopausalen hysterektomierten Frauen können Ortho-Gynest Ovula und Ortho-Gynest D Ovula unabhängig von der Dosierung als Monotherapie eingesetzt werden.

Dosierung/Anwendung

Für die Behandlung der Symptome des Östrogenmangels soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz wie möglich behandelt werden. Die Hormonersatztherapie (HRT) soll nur solange fortgeführt werden, wie der Nutzen einer Linderung der schweren Symptome die Risiken einer HRT überwiegt.
Ortho-Gynest Vaginalovula bzw. Ortho-Gynest D Vaginalovula werden intravaginal verabreicht. Sie sollten jeweils vorzugsweise am Abend tief in die Scheide eingeführt werden. Die Therapie kann jederzeit bei Auftreten einer atrophischen Vaginitis oder damit verbundenen Symptomen (Dyspareunie, Pruritus) begonnen werden.
Einleitung der Behandlung
1 Ovulum Ortho-Gynest täglich oder 1 Ovulum Ortho-Gynest D 1mal wöchentlich (d.h. 3.5 mg Estriol pro Woche) für eine Dauer von 3 bis maximal 6 Wochen.
In schweren Fällen können während der ersten 3 Wochen auch 2 Ovula Ortho-Gynest D (à 3.5 mg) pro Woche verabreicht werden.
Erhaltungstherapie
1 Ovulum Ortho-Gynest zwei Mal pro Woche (entsprechend 1.0 mg Estriol pro Woche).
Falls die Beschwerden unter dieser Dosierung rezidivieren, kann die Dosis auf 1 Ovulum Ortho-Gynest 3-4 Mal pro Woche (entsprechend 1.5-2.0 mg Estriol pro Woche) erhöht werden.
In Fällen, in welchen eine solche alternierende Therapie nicht ausreichend wirksam ist, kann die Dosis auf 1 Ovulum Ortho-Gynest D pro Woche (d.h. 3.5 mg Estriol pro Woche) erhöht werden. Eine Maximaldosis von 3.5 mg/Woche darf in der Erhaltungstherapie nicht überschritten werden.
Frauen mit intaktem Uterus, welche über die Initialtherapie (d.h. 3-6 Wochen) hinaus mit Dosen ≥2 mg/Woche behandelt werden, müssen mindestens alle 3 Monate an 12 aufeinanderfolgenden Tagen zusätzlich ein Gestagen (z.B. Medroxyprogesteronacetat 10 mg, Norethisteron 5 mg, Dydrogesteron 20 mg pro Tag) einnehmen. Zur Anwendung des Gestagens wird auf die Arzneimittelinformation des entsprechenden Präparates verwiesen.
Bei Patientinnen mit Endometriose in der Anamnese sollte im Falle einer solchen Estriol-Dosierung ebenfalls ein geeignet dosiertes Gestagen verabreicht werden.
Wurde eine Applikation versehentlich vergessen, soll sie nachgeholt werden, sobald das Versäumnis bemerkt wird. Danach sollte das ursprüngliche Dosierungsschema wieder aufgenommen werden.
Die Therapie sollte alle 3-6 Monate unterbrochen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, um die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung zu überprüfen.
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Ältere Patientinnen: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.
Kinder/Jugendliche: Ortho-Gynest und Ortho-Gynest D wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.
Eingeschränkte Nierenfunktion: Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Estriol bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden. Bei schwerer Niereninsuffizienz sollte die Behandlung nur mit Vorsicht erfolgen.
Eingeschränkte Leberfunktion: Ortho-Gynest und Ortho-Gynest D dürfen wie alle Sexualhormone bei schweren Leberfunktionsstörungen nicht angewendet werden.

Kontraindikationen

·Bestehendes, vermutetes oder vorausgegangenes Mammakarzinom
·bestehende oder vermutete östrogenabhängige maligne Tumoren (z.B. Endometriumkarzinom) oder prämaligne Tumoren (z.B. unbehandelte atypische Endometriumshyperplasie)
·ungeklärte vaginale Blutungen
·akute Lebererkrankung oder Lebererkrankung in der Anamnese, solange sich die Leberwerte nicht normalisiert haben
·bestehende oder vorausgegangene venöse oder arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Schlaganfall, Myokardinfarkt)
·bekannte Thrombophilie (z.B. Protein-C-, Protein-S-, oder Antithrombin-Mangel, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
·bestehende oder vermutete Schwangerschaft
·Stillzeit
·Überempfindlichkeit gegenüber Estriol oder einem der Hilfsstoffe

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder Hormonersatztherapie sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzest mögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
Vaginalinfektionen sollten vor Beginn einer Therapie mit Ortho-Gynest bzw. Ortho-Gynest D spezifisch behandelt werden.
Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
Die Behandlung muss sofort abgebrochen werden, wenn eine der oben genannten Kontraindikationen oder eine der nachfolgend genannten Situationen eintritt:
·signifikante Erhöhung des Blutdruckes;
·erstmalig auftretende migräneartige Kopfschmerzen;
·Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion;
·Schwangerschaft.
Situationen, welche eine besondere ärztliche Überwachung erfordern
Die Patientin sollte engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Behandlung mit Ortho-Gynest bzw. Ortho-Gynest D auftritt bzw. sich verschlechtert:
·Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z.B. Mammakarzinome oder Endometriumkarzinome bei Verwandten 1. Grades;
·Endometriumshyperplasie in der Anamnese;
·Leiomyome oder Endometriose;
·Mastopathie (insbesondere fibrozystische Mastopathie);
·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (z.B. positive Familienanamnese);
·Migräne oder (starke) Kopfschmerzen;
·arterielle Hypertonie/Herzinsuffizienz;
·Diabetes mellitus;
·Verschlechterung der Leberfunktion oder Auftreten von Hepatitis oder Ikterus;Cholelithiasis;
·systemischer Lupus erythematodes;
·Asthma;
·Epilepsie;
·Nierenfunktionsstörungen;
·Otosklerose.
Endometriumshyperplasie/-karzinom
Das Risiko einer Endometriumhyperplasie und eines Endometriumkarzinoms ist erhöht, wenn Östrogene als Monotherapie über längere Zeit angewendet werden. Eine Östrogen-Monotherapie über 1 bis 5 Jahre erhöhte bei nicht-hysterektomierten Frauen das Risiko für ein Endometriumkarzinom, wobei das Risiko auch nach Beendigung der Östrogentherapie mehrere Jahre bestehen blieb. Untersuchungen des Endometriums nach Gebrauch von Ortho-Gynest 1 mg/Woche zeigten selten geringe Anzeichen einer Proliferation bei vorgängig atrophischem Endometrium. Zur Reduzierung dieses Risikos wird empfohlen, die Östrogentherapie bei nicht-hysterektomierten Frauen mit einem Gestagen zu kombinieren. Ein Restrisiko bleibt jedoch bestehen.
Bei der vaginalen Anwendung von Estriol 0.5 mg täglich wurde bei den meisten Frauen keine Endometriumshyperplasie beobachtet. Deshalb ist es in der Regel nicht erforderlich, bei einer wöchentlichen Dosis unter 2 mg die vaginale Estriol-Therapie regelmässig mit einem Gestagen zu kombinieren.
Jedoch können gelegentlich Durchbruchblutungen und Spotting auftreten. Falls nach einiger Zeit während der Therapie Durchbruchblutungen und Spotting auftreten oder nach Therapieende persistieren, muss deren Ursache abgeklärt werden, um Malignität auszuschliessen. Dies kann eine Endometriumsbiopsie mit einschliessen.
Spezieller Warnhinweis für die Erhaltungstherapie mit Ortho Gynest D
Das Risiko einer Endometriums-Proliferation unter Ortho-Gynest D wurde in einer 52wöchigen klinischen Studie an 94 nicht-hysterektomierten Frauen untersucht (zwei identische, aufeinanderfolgende 26wöchige Behandlungsperioden mit einer zusätzlichen, 12tägigen Gabe von täglich 20 mg Dydrogesteron am Ende der Behandlungsperiode). Endometriumsbiopsien, welche vor der Dydrogesteron-Gabe durchgeführt wurden, zeigten einen Fall von Hyperplasie am Ende der ersten Behandlungsperiode und drei Fälle von Hyperplasie am Ende der zweiten Behandlungsperiode. Beim nächsten Check-up oder zum Zeitpunkt der Follow up-Untersuchung hatte sich die Hyperplasie in allen Fällen normalisiert. Um das Risiko einer Hyperplasie zu reduzieren, ist es erforderlich, bei nicht-hysterektomierten Frauen Ortho-Gynest D alle 3 Monate für mindestens 12 Tage mit einem Gestagen zu kombinieren. Dies gilt auch für Ortho-Gynest in einer Dosierung von ≥2 mg/Woche.
Die Kombination von Estriol-Ovula mit der 12tägigen Gabe eines Gestagens führt bei 50-60% der Frauen zu einer Abbruchblutung. Eine häufigere Gabe des Gestagens kann in Erwägung gezogen werden, da bei sequentieller HRT beobachtet wurde, dass kürzere Zyklen weniger häufig zu einer Hyperplasie führen.
Erfahrungen mit systemisch applizierten HRT-Präparaten
Die nachfolgend angeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen basieren auf den Erfahrungen mit systemisch verabreichten Östrogenen und/oder Gestagenen. In welchem Masse diese Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen auch für vaginal angewendetes Estriol zutreffen, ist nicht bekannt.
Brustkrebs
Randomisierte, kontrollierte Studien sowie epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt sowie monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.
Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken war 1,35 (95% Cl 1,21-1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.
Die WHI Studie, eine randomisierte, kontrollierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% Cl 1,02-1,50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% CI 0,59-1,01]).
Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 beziehungsweise 4,1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% Cl 1,58-1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1,22 [95% Cl 1,00-1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88-2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 [95% Cl 1,21-1,40]. Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor <5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95-1,12]).
Eine Hormonersatztherapie, insbesondere eine Östrogen-Gestagen-Kombinationstherapie, erhöht die Dichte mammographischer Bilder, was die radiologische Erkennung eines Mammakarzinoms unter Umständen erschweren kann.
Ovarialkarzinom
Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie (mindestens 5 bis 10 Jahre) mit einem Östrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinomen verbunden ist. Einige Studien, einschliesslich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass die Langzeitanwendung einer kombinierten Hormonersatztherapie mit einem ähnlichen bzw. nur geringfügig niedrigeren Risiko einhergeht.
Thromboembolische Erkrankungen
Koronare Herzerkrankung (KHK)
Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8'000 postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko RR=1,24 [95% CI 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, RR=1,81 (95% CI 1,09-3,01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause seit <10 Jahren: RR=0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre: RR=1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR=1,71).
Im Östrogen-Monotherapiearm der WHI-Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0,625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n= 10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6,8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR=0,91 [95% CI 0,75-1,12]).
Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und mit Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84-1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR=1,52 [95% CI 1,01-2,29]).
Obwohl bis heute unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.
Schlaganfall
In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n= 10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50-79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter HRT fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (RR 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). Auch unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie war das Risiko erhöht (RR 1.31 [95%CI 1.02-1.68]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen.
Bei Frauen ohne Hormonersatztherapie wird die Häufigkeit eines Schlaganfalls über einen Zeitraum von 5 Jahren auf 3 von 1000 Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren und 11 von 1000 Frauen im Alter von 60 bis 69 Jahren geschätzt. Es wird geschätzt das bei Frauen unter Östrogen und MPA während 5 Jahren 0-3 (bester Schätzwert 1) zusätzliche Fälle pro 1000 Anwenderinnen in der Altersgruppe 50 bis 59 Jahre und zwischen 1 und 9 (bester Schätzwert 4) zusätzlichen Fällen pro 1000 Anwenderinnen im Alter von 60-69 Jahren während 5 Jahren auftreten.
Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter. So muss bei Anwenderinnen im Alter von 50-59 Jahren mit 0-3, bei jenen im Alter von 60-69 Jahren mit 1-9 zusätzlichen Fällen pro 1000 Frauen gerechnet werden.
Venöse thromboembolische Ereignisse
Östrogen oder kombinierte Östrogen-Gestagen Substitutionstherapien sind mit einem erhöhten Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) verbunden, zum Beispiel Venenthrombose oder Lungenembolie. Zwei kontrollierte, randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten.
Die WHI-Studie zeigte eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Das absolute Zusatzrisiko bei den mit kombinierter HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 versus 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39-3,25). Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko ist im ersten Anwendungsjahr am höchsten.
Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraumes über 5 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 50-59 Jahre und auf 8 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 60-69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 60-69 Jahre pro 1'000 Frauen auf.
Auch im Östrogen-Monotherapiearm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1,47 (95% CI 0,87-2,47), jenes einer Lungenembolie 1,34 (95% CI 0,70-2,55).
Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Anamnese oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, Adipositas (Body Mass Index über 30 kg/m²), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Es gibt keinen Konsensus über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien.
Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT, falls möglich einige Wochen vor dem Eingriff, in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten angewiesen werden, sofort ihren Arzt aufzusuchen, wenn sie Anzeichen eines potentiellen thromboembolischen Ereignisses bemerken (z. B. schmerzhaftes Anschwellen eines Beines, plötzliche Schmerzen in der Brust, Dyspnoe).
Demenz
In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierten Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigten einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21-3,48]). Das bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.
Obschon noch unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
Weitere Vorsichtsmassnahmen
Östrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken. Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sollten daher sorgfältig überwacht werden.
Bei Patientinnen mit Hypertriglyzeridämie (insbesondere familiären Formen) wurden in seltenen Fällen unter einer Östrogentherapie starke Erhöhungen der Plasma-Triglyceride beobachtet, die zu einer Pankreatitis und anderen Komplikationen führen können. Patientinnen mit Hypertrigyzeridämie sollten daher überwacht werden. Im Falle einer schweren Hypertriglyzeridämie sollte keine HRT durchgeführt werden.
Ortho-Gynest und Ortho-Gynest D sind keine Mittel zur Empfängnisverhütung.
Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
Benzoesäure und Butylhydroxytoluol können leichte und örtlich begrenzte Reizungen an Haut, Augen und Schleimhäuten hervorrufen.
Besonderer Hinweis zu Ortho Gynest D:
Ortho-Gynest D-Ovula enthalten als Medikamententräger eine Substanz mit besonderen galenischen Eigenschaften: nach Verflüssigung des Ovulums unter Körpertemperatur verteilt sich der Wirkstoff innert Minuten gleichmässig in der Vagina und bildet dort durch den Aufbau einer Gel-Schicht ein Estriol-Depot, welches langsam über 2-3 Tage resorbiert wird. Um diese Gelschicht nicht zu zerstören, sollte während der ersten 24 h nach Einführen des Ovulums auf Geschlechtsverkehr verzichtet werden.

Interaktionen

Medikamente, welche mikrosomale Leberenzyme induzieren können, wie z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Hydantoine, Meprobamat, Phenylbutazon, Rifabutin, Rifampicin und sogenannte nicht-nukleosidale-Reverse-Transkriptase-Hemmer (z.B. Nevirapin und Efavirenz) können den Metabolismus von Östrogenen erhöhen. Dies gilt auch für pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
Ritonavir und Nelfinavir, obwohl als starke Inhibitoren bekannt, bewirken bei gleichzeitiger Verabreichung mit Steroidhormonen ebenfalls eine Enzyminduktion.
Durch die intravaginale Anwendung wird der First-Pass Effekt in der Leber umgangen, weshalb vaginal verabreichtes Estriol von Interaktionen mit Enzyminduktoren weniger betroffen ist als orale Hormone. Trotzdem können unvorhergesehene Blutungen auftreten.
Umgekehrt können Östrogene die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen (durch Interaktion an den CYP-Enzymen oder an der Glucuronidierung).
Eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen.
Studien zum möglichen Interaktionspotential von Östrogen-Monopräparaten (wie Ortho-Gynest) und Lamotrigin liegen nicht vor. Solche Präparate können jedoch ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Ortho-Gynest bzw. Ortho-Gynest D neu begonnen, kann eine Erhöhung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotrigin-Konzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden. Andererseits kann es zu einem deutlichen Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen, wenn die Patientin die Behandlung mit Ortho-Gynest bzw. Ortho-Gynest D für einige Zeit unterbricht.
Es wird empfohlen, auch die Fachinformation von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln zu konsultieren, um weitere Informationen über mögliche Interaktionen mit Sexualhormonen oder über das Potenzial für Enzym-Veränderungen zu erhalten.
Die Ovula-Grundmasse kann die Schutzwirkung von gewissen Latexprodukten, wie sie z.B. in Vaginaldiaphragmen oder Präservativen verwendet werden, herabsetzen. Die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Anwendung von Ortho-Gynest bzw. Ortho-Gynest D ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt zu konsultieren.
Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Wirkstoffmengen in die Milch übergehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen angegeben, welche in klinischen Studien mit vaginaler Applikation von Estriol (als Ovula oder als Vaginalcreme) sowie nach der Marktzulassung beobachtet wurden.
Bei den Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
Ortho-Gynest (0.5 mg pro Dosiseinheit)
Die Sicherheit von Ortho-Gynest in einer Dosierung von 1.0 mg pro Woche wurde in einer randomisierten doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie an 30 Frauen sowie in drei weiteren, unkontrollierten Studien an 64 Frauen untersucht.
Infektionen
Häufig: Zystitis.
Stoffwechsel und Ernährung
Gelegentlich: vorübergehende Gewichtszunahme.
Psychiatrische Störungen
Häufig: Depression.
Nervensystem
Selten: Kopfschmerzen, Migräne.
Herz-Kreislauf
Häufig: Palpitationen.
Gelegentlich: Blutdruckerhöhung.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit.
Gelegentlich: Bauchschmerzen.
Muskelskelettsystem
Sehr selten: Schmerzen in den Extremitäten, Beinkrämpfe.
Nieren und ableitende Harnwege
Häufig: gehäuftes Wasserlassen.
Reproduktionssystem und Brust
Sehr häufig: Druckempfindlichkeit der Brust (10%).
Gelegentlich: Brustschmerzen, Unterleibsschmerzen, Fluor vaginalis, Schmierblutungen.
Selten: uterine Blutungen.
Nicht bekannt: vulvovaginaler Pruritus, vulvovaginales Brennen.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Gelegentlich: Reizungen der Vagina (z.B. Rötung, Juckreiz, Brennen, Hitzegefühl), Ödeme.
Ortho-Gynest D (3.5 mg pro Dosiseinheit)
Die Sicherheit von Ortho-Gynest D (3.5 mg) wurde in zwei klinischen Studien an 128 Frauen untersucht.
Stoffwechsel und Ernährung
Häufig: Gewichtszunahme.
Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen , Schwindel.
Gelegentlich: Depression.
Gefässe
Gelegentlich: Hypertonie.
Selten: venöse Thromboembolien.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit.
Gelegentlich: Flatulenz.
Haut
Gelegentlich: Hirsutismus.
Muskelskelettsystem
Häufig: Rückenschmerzen.
Reproduktionssystem und Brust
Häufig: Uterine Blutungen, vulvovaginales Brennen, Fluor vaginalis, Brustschmerzen, genitaler Pruritus.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Ödeme, Reizungen der Vagina.
Andere unerwünschte Wirkungen, über welche im Zusammenhang mit einer systemischen Östrogen-Gestagen-Therapie berichtet wurde (vgl. auch «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen»):
Benigne und maligne Östrogen-abhängige Neoplasien (z.B. Endometriumskarzinom), venöse Thromboembolien, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Leberadenome, Erkrankungen der Gallenblase, Verschlechterung einer Epilepsie, wahrscheinliche Demenz, Chloasma, Angioödem, Erythema multiforme, Erythema nodosum und vaskuläre Purpura.
Falls solche Ereignisse oder Symptome auftreten, soll Ortho-Gynest bzw. Ortho-Gynest D sofort abgesetzt werden.

Überdosierung

Bei Überdosierung einer systemischen Östrogen-Therapie können folgende Symptome auftreten: Brustschmerzen/-spannen, Übelkeit, Durchbruchblutung, Bauchkrämpfe und oder geblähter Bauch. Die Behandlung erfolgt symptomatisch durch Dosisreduktion bzw. Absetzen.
Bei einer Überdosierung mit Ortho-Gynest bzw. Ortho-Gynest D kann eine Vaginal-Spülung erwogen werden. Bei akzidentieller oraler Einnahme von grossen Mengen des Produktes sollte eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03CA04
Estriol ist der im Blutkreislauf am häufigsten vorkommende natürliche Metabolit von Estradiol. Bei tiefem Estradiol- und hohem Estriol-Spiegel, z.B. bei einer Estriol-Therapie nach der Menopause, kann es zu einer Konversion von Estriol zu Estradiol kommen. Estriol übt seine Wirkung durch Bindung an die Östrogen-Rezeptoren im weiblichen Genitaltrakt aus. Trotzdem kann sich die Wirkung in den verschiedenen Geweben von derjenigen des Estradiols unterscheiden, da die intrazellulären Signal-Prozesse unterschiedlich sind.
Oral oder vaginal verabreichtes Estriol korrigiert, ähnlich wie Estradiol, die zu geringe Proliferation und abnorme Physiologie im atrophischen Vaginalepithel, wie sie bei Östrogenmangel im Rahmen der natürlichen oder chirurgisch induzierten Menopause vorkommen kann.
Vaginal appliziertes Estriol wirkt vorwiegend lokal. Es steigert aber vorübergehend auch die Serumkonzentrationen.
Untersuchungen des Endometriums nach Gebrauch von Ortho-Gynest bzw. Ortho-Gynest D zeigten selten geringe Anzeichen einer Proliferation bei vorgängig atrophischem Endometrium.

Pharmakokinetik

Absorption
Estriol wird nach vaginaler Applikation leicht absorbiert. Die systemische Verfügbarkeit nach vaginaler Anwendung ist besser als bei oraler Verabreichung. Die vaginale Applikation von 1 mg Estriol bei Frauen mit seniler Atrophie des Vaginalepithels führte zu den gleichen Serumspiegeln wie die orale Einnahme von 10 mg Estriol.
Ortho-Gynest Ovula (0.5 mg): Die Konzentrationen von Estriol im Plasma erreichen im allgemeinen innerhalb von 2 Stunden nach vaginaler Applikation ihr Maximum und bleiben während 6 Stunden erhöht. Die vorliegenden Befunde deuten nicht auf eine Akkumulation bei kontinuierlicher Anwendung hin.
Ortho-Gynest D Ovula (3.5 mg): Maximale Plasmaspiegel werden nach 6 Stunden erreicht.
Distribution
Estriol zirkuliert im Blut zu ungefähr 14% frei, 8% sind an SHB-Globulin, der Rest an Albumin gebunden.
Metabolismus
Estriol unterliegt ausschliesslich einem Sekundärmetabolismus durch Konjugation. Die primären Metaboliten sind 16-alpha-Glucuronide, 3-Glucuronide-, 3-Sulfat- und 3-Sulfat-s6-Alpha-Glucuronide.
Elimination
Estriol wird überwiegend (>95%) mit dem Urin ausgeschieden, hauptsächlich in Form seiner Glucuronide. Die Metaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Estriol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estriol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.
Haltbarkeit
Das Präparat darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ortho-Gynest Vaginalovula dürfen nicht über 30 °C gelagert werden.
Ortho-Gynest D Ovula sollen bei 15-30 °C gelagert werden.

Zulassungsnummer

42084, 49783 (Swissmedic).

Packungen

Ortho-Gynest Ovula 20. (B)
Ortho-Gynest D Ovula 6. (B)
Ortho-Gynest D Ovula 18. (B)

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

November 2013.

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