CompositionPrincipe actif: diazépam.
Excipients
Paceum Comprimés à 2 mg: excip. pro compresso.
Paceum Comprimés à 5 mg: excip. pro compresso.
Paceum Comprimés à 10 mg: color. (E132), excip. pro compresso.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéPaceum Comprimés à 2 mg: comprimés sécables blancs à 2 mg de diazépam.
Paceum Comprimés à 5 mg: comprimés sécables blancs à 5 mg de diazépam.
Paceum Comprimés à 10 mg: comprimés sécables bleu clair à 10 mg de diazépam.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement symptomatique de l’anxiété, de l’excitation et de la tension psychique résultant d’états psychonévrotiques et de troubles passagers dus à une situation stressante. A titre d’adjuvant dans le traitement de troubl es psychiques et organiques à composante anxieuse. L’anxiété peut se traduire par une dysthymie anxieuse manifeste ou par un comportement soucieux, et/ou se manifester sous la forme de symptômes fonctionnels, neurovégétatifs ou moteurs (palpitations, sudat ion, troubles du sommeil, tremblement, agitation nerveuse, etc.).
A titre d’adjuvant pour soulager les spasmes musculaires réflexes lors de traumatismes locaux (blessures, inflammations) et pour combattre des états spastiques en cas de lésion des interneur ones spinaux et supraspinaux; de telles altérations peuvent par exemple survenir lors de spasmes d’origine cérébrale et de paraplégie ainsi que lors d’athétose et de syndrome de l’homme raide.
Posologie/Mode d’emploiPosologie usuelle
Afin de tirer le plus grand avantage possible du produit, il convient que la dose soit soigneusement adaptée à chaque individu. Les doses journalières usuelles indiquées ci-dessous tiennent compte des besoins de la majorité des patients, une posologie plus élevée pouvant toute fois être nécessaire dans certains cas.
Posologie usuelle pour adultes lors d’administration orale
Dose initiale: 5–10 mg; la dose quotidienne habituelle est de 5–20 mg, en fonction de l’intensité des symptômes. En règle générale, il convient que les doses orales unitaires ne dépassent pas 10 mg. Le moment de leur ingestion est déterminé en fonction des besoins individuels du patient; dans la plupart des cas, la prise du médicament le soir est le plus appropriée.
Instructions spéciales pour la posologie
Pos ologie chez l’enfant: 0,1–0,3 mg par kg de poids corporel et par jour.
Les comprimés peuvent être partagés en deux moitiés égales afin de faciliter la posologie.
En cas de trouble de la fonction hépatique, il convient d’accorder une attention toute particu lière à l’adaptation individuelle de la posologie.
Les patients âgés et les insuffisants hépatiques doivent recevoir une dose plus faible. Au début du traitement, ces patients doivent être soumis à des contrôles réguliers afin que, le cas échéant, la posol ogie puisse être réduite et/ou l’intervalle posologique prolongé, dans le but d’éviter un surdosage par accumulation de la substance.
Après environ une semaine de traitement, il est conseillé de vérifier si la dose peut être réduite.
Durée du traitement
La durée du traitement doit être aussi brève que possible. Le patient doit se soumettre à des contrôles réguliers au cours desquels la nécessité de poursuivre le traitement est réexaminée, surtout si le patient ne présente pas de symptômes. La durée du trait ement – phase de sortie comprise – ne doit pas excéder deux à trois mois. Un traitement de plus longue durée ne doit être envisagé qu’après nouvelle évaluation de la situation. Au début du traitement, il peut s’avérer judicieux d’informer le patient de la durée limitée du traitement et de lui expliquer de manière précise comment la dose sera réduite par paliers.
Il est également important que le patient soit informé de la survenue éventuelle de phénomènes de rebond, afin qu’il ne soit pas trop inquiet si ceux-ci viennent à se produire.
Certains éléments tendent à indiquer que l’administration de benzodiazépines à courte durée d’action peut s’accompagner de manifestations de sevrage, même au sein de l’intervalle posologique, surtout à une posologie élevée. Lors de l’utilisation de benzodiazépines à longue durée d’action telles que le diazépam, il convient absolument de mettre en garde contre le passage à une benzodiazépine à courte durée d’action, car des symptômes de sevrage pourraient alors apparaître.
Contre-indicationsHypersensibilité connue aux benzodiazépines ou à l’un des excipients selon la composition.
Insu ffisance respiratoire sévère, insuffisance hépatique sévère, syndrome d’apnée du sommeil et myasthénie grave.
Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement primaire de troubles psychotiques. En cas de dépression ou d’états anxieux lors de dépression, les benzodiazépines ne doivent pas être utilisées, en raison du risque de suicide auquel sont exposés les patients.
Mises en garde et précautionsPrise simultanée d’alcool/de substances à effet dépresseur central
L’utilisation simultanée de Pa ceum et d’alcool ou d’autres substances exerçant un effet dépresseur central doit être évitée. Une telle utilisation simultanée peur renforcer l’effet clinique de Paceum, ce qui peut avoir certaines répercussions telles qu’une sédation sévère ou une dépres sion cliniquement importante de la fonction respiratoire et/ou cardiovasculaire (voir la rubrique «Interactions»).
Abus anamnestique d’alcool ou de médicaments
Paceum ne doit être utilisé qu’avec la plus grande prudence chez les patients présentant des ant écédents d’alcoolisme, d’abus médicamenteux ou de toxicomanie. L’utilisation de Paceum doit être évitée chez les patients présentant une dépendance à une substance exerçant un effet dépresseur sur le système nerveux central, y compris l’alcool.
L’exception à ce qui précède est la prise en charge des symptômes aigus d’un sevrage. Le patient doit être averti au sujet de la consommation simultanée d’alcool car une telle combinaison peut potentialiser les effets indésirables des deux substances.
Des posologies plus faibles doivent être utilisées chez les patients âgés ou affaiblis.
La prudence est de mise en cas d’insuffisance cardio-respiratoire connue car les sédatifs comme Paceum peuvent accentuer une dépression respiratoire préexistante. À l’inverse, l’effet sédatif peut se révéler bénéfique chez certains patients en diminuant l’effort qui leur est nécessaire pour respirer.
Les précautions habituelles doivent être observées lors du traitement des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
Les c omprimés Paceum contiennent du lactose. Les patients atteints de la rare intolérance congénitale au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre de comprimés Paceum.
Rebond d’anxiété
Le rebond d’anxiété d ésigne un syndrome transitoire au cours duquel les symptômes ayant conduit à l’instauration du traitement par Paceum réapparaissent sous une forme accrue. Cela peut se produire à l’arrêt du traitement. Ce syndrome peut également être accompagné d’autres ré actions telles que modifications de l’humeur, anxiété et agitation.
Etant donné que le risque de manifestations de sevrage et de phénomènes de rebond est plus grand après un arrêt brusque du traitement, il convient de réduire la posologie progressivement.
Amnésie
Il importe de noter que les benzodiazépines peuvent entraîner une amnésie antérograde. Une telle amnésie peut également se produire aux doses thérapeutiques, le risque augmentant à mesure que la posologie augmente. Les effets amnestiques peuvent s’ accompagner d’un comportement étrange.
Réactions psychiatriques et «paradoxales»
Il est connu que l’administration de benzodiazépines peut entraîner des réactions paradoxales telles qu’agitation, irritabilité, agressivité, idées délirantes, accès de colère , cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement étrange et autres troubles comportementaux. Dans de tels cas, l’administration du médicament doit être arrêtée. De telles réactions sont plus fréquentes chez l’enfant et les personnes âgées.
Tolérance
U ne certaine perte de la réponse à l’effet des benzodiazépines peut se produire suite à une utilisation répétée de Paceum pendant une durée prolongée.
Enfants et nouveau-nés
La sécurité et l’efficacité de Paceum n’ont pas été étudiées chez les enfants de mo ins de 6 mois. Paceum ne devra être utilisé dans cette classe d’âge qu’avec la plus grande prudence et qu’en l’absence d’autres alternatives thérapeutiques.
Dépendance
La prise de benzodiazépines peut conduire à une dépendance physique et psychique. Ce risque est accru lors de prise prolongée, de posologie élevée et chez les patients connus pour un alcoolisme et/ou un abus médicamenteux/une toxicomanie. Les symptômes de sevrage surviennent surtout après une brusque interruption du traitement et se limitent, dans les cas bénins, à des tremblements, de l’agitation, des troubles du sommeil, de l’anxiété, des céphalées et des troubles de la concentration. Toutefois, d’autres symptômes tels que sudation, crampes musculaires et abdominales, troubles de la perception et, dans de rares cas, délire et convulsions cérébrales peuvent se manifester.
Selon la durée d’action de la substance, les symptômes de sevrage apparaissent quelque s heures à une semaine, voire plus longtemps, après l’arrêt du traitement.
Afin de minimiser le plus possible le risque de dépendance, les benzodiazépines ne doivent être prescrites qu’après examen approfondi de l’indication et doivent être prises pendant une période aussi brève que possible (comme hypnotique, par exemple, pas plus de quatre semaines en général). La nécessité de poursuivre le traitement doit être périodiquement réexaminée. Un traitement prolongé n’est indiqué que chez certains patients (par exemple, lors d’états de panique) et son bénéfice, compte tenu des risques, est moins évident.
Afin d’éviter les symptômes de sevrage, il est conseillé dans chaque cas d’arrêter progressivement le traitement en réduisant les doses par paliers. Si, toutefo is, de tels symptômes surviennent, une surveillance médicale très étroite et la prise en charge du patient sont nécessaires.
InteractionsInteractions pharmacocinétiques (DDI)
Le métabolisme oxydatif du diazépam, qui conduit à la formation de N-desméthyldi azépam, de 3-hydroxydiazépam (ténazépam) et d’oxazépam dépend des isoenzymes CYP2C19 et CYP3A du cytochrome P450. Les études in vitro ont montré que l’hydroxylation se produit principalement par l’isoforme CYP3A alors que la N-déméthylation s’effectue auss i bien par le CYP3A que le CYP2C19. Les résultats d’études in vivo conduites auprès de volontaires ont confirmé les résultats in vitro.
Les substrats qui modulent le CYP3A et/ou le CYP2C19 peuvent éventuellement influencer la pharmacocinétique du diazépam. Les inhibiteurs du CYP3A ou du CYP2C19 comme la cimétidine, le kétoconazole, la fluvoxamine, le topiramate, la fluoxétine et l’oméprazole peuvent conduire à une sédation plus forte et plus longue. En outre, selon certains rapports, le diazépam modifie l’é limination métabolique de la phénytoïne.
Le cisapride peut conduire à une augmentation transitoire de l’effet sédatif des benzodiazépines administrées par voie orale car il accélère leur résorption.
Interactions pharmacodynamiques (DDI)
Une augmentation de s effets sur la sédation, la respiration et l’hémodynamique est possible lorsque Paceum est utilisé en même temps que des substances exerçant un effet dépresseur central telles que les neuroleptiques, les anxiolytiques/sédatifs, les antidépresseurs, les hy pnotiques, les anticonvulsivants, les narco-analgésiques, les anesthésiques et les antihistaminiques sédatifs, tout comme lors de la prise simultanée de Paceum et d’alcool.
La consommation d’alcool doit être évitée par les patients qui reçoivent Paceum (vo ir «Mises en garde et précautions»).
D’autres remarques au sujet d’autres substances exerçant un effet dépresseur central, y compris l’alcool, sont par ailleurs mentionnées au paragraphe «Surdosage».
La théophylline peut inhiber l’action du diazépam.
Aucun e interaction n’est cependant connue avec les antidiabétiques courants, les anticoagulants et les diurétiques.
La rifampicine possède un fort pouvoir inducteur des enzymes hépatiques, ce qui accélère le métabolisme du diazépam dans le foie.
Il faut être at tentif à un possible renforcement de l’effet dépresseur sur la respiration en cas d’association de Paceum et d’opiacés exerçant une dépression respiratoire.
Grossesse/AllaitementGrossesse
Paceum ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que c ela ne s’avère clairement nécessaire.
Le diazépam et ses métabolites passent la barrière placentaire.
L’administration prolongée de benzodiazépines pendant la grossesse peut entraîner une hypotension, une insuffisance respiratoire et une hypothermie chez l e nouveau-né. Avec cette classe de médicaments, des symptômes de sevrage ont parfois été signalés chez le nouveau-né.
Allaitement
Le diazépam et ses métabolites passent dans le lait maternel. Si le recours à Paceum pendant la période d’allaitement est abso lument nécessaire, il convient d’arrêter l’allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesPaceum a une forte influence sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. Les patients prenant Paceum doivent être mis en garde contre la pratique de toute activité nécessitant une attention soutenue, par exemple la commande de machines dangereuses ou la conduite de véhicules à moteur.
Les patients prenant Paceum doivent également être mis en garde contre la consommation simu ltanée de boissons alcooliques, étant donné qu’une telle association peut renforcer les effets indésirables de ces deux types de substances.
Effets indésirablesLes effets indésirables rapportés le plus fréquemment sont la fatigue, l’obnubilation et la faiblesse musculaire; ces effets sont normalement dose-dépendants. Ces manifestations se produisent principalement au début du traitement et disparaissent d’habitud e lors d’une utilisation sur une durée prolongée.
Système nerveux
Ataxie, dysarthrie, langage confus, céphalées, tremor, vertiges. Une amnésie antérograde peut se produire à des doses thérapeutiques et le risque s’accroît avec l’augmentation de la posologi e. Les épisodes d’amnésie peuvent s’accompagner d’un comportement inadéquat.
Troubles psychiatriques
Au vu de l’expérience acquise, des réactions paradoxales telles qu’anxiété, agitation, irritabilité, agressivité, délire, colère, cauchemars, hallucination s, psychoses, comportement étrange et d’autres effets indésirables sur le comportement peuvent survenir lors de l’utilisation de benzodiazépines. L’administration du médicament doit être interrompue dans de tels cas. La probabilité qu’un tel effet se dével oppe est plus élevée chez les enfants et les patients d’un certain âge.
Confusion, appauvrissement émotionnel, diminution de l’attention, dépression, augmentation ou diminution de la libido.
Une prise chronique (même à des posologies thérapeutiques) peut c onduire au développement d’une dépendance physique. L’interruption du traitement peut conduire à des symptômes de sevrage ou à un phénomène de rebond (voir sous «Mises en garde et précautions» - «Abus anamnestique d’alcool ou de médicaments» et «Dépendance »).
L’abus de benzodiazépines a été rapporté (voir sous «Mises en garde et précautions»/«Dépendance»).
Système musculo-squelettique
Faiblesse musculaire. Davantage de chutes et de fractures ont été rapportées chez les patients prenant des benzodiazépines. Ce risque est augmenté en cas de prise simultanée de sédatifs (y compris des boissons alcoolisées) ainsi que chez les patients âgés.
Troubles gastro-intestinaux
Nausées, douleurs abdominales basses, sécheresse buccale ou sécrétion accrue de salive (hypersa livation), diarrhée, constipation et autres troubles gastro-intestinaux.
Yeux
Vision double, vision trouble.
Vaisseaux
Hypotension, dépression circulatoire.
Examens
Pouls irrégulier, élévation des transaminases dans de rares cas, élévation de la phosphatase alcaline.
Reins et voies urinaires
Incontinence, rétention urinaire.
Peau
Éruptions cutanées.
Oreille
Vertiges.
Coeur
Défaillance cardiaque, y compris arrêt card iaque.
Organes de la respiration
Dépression respiratoire, y compris arrêt respiratoire.
Foie et voies biliaires
Ictère dans de rares cas.
SurdosageSymptômes
Dans le cas d’un surdosage, les benzodiazépines conduisent fréquemment à une obnubilation, à une ataxie, à une dysarthrie et à un nystagmus. Un surdosage de Paceum ne représente que rarement une menace vitale si ce médicament a été pris isolément, mais il peut conduire à une aréflexie, à une apnée, à de l’hypotension, à une dépression cardio-respiratoire et à un coma. Si un coma survient, il ne dure en règle générale que quelques heures mais il peut également être plus long et cyclique, en particulier chez les patients âgés. Les effets dépresseurs des benzodiazépines sur la respiration sont plus graves chez les patients présentant une maladie des voies respiratoires.
Les benzodiazépines augmentent l’effet des autres substances exerçant un effet dépresseur ce ntral, y compris l’alcool.
Traitement
Surveiller les fonctions vitales du patient et mettre en œuvre les mesures de soutien indiquées en fonction de l’état clinique du patient. Un traitement symptomatique des effets cardio-respiratoires et des effets sur l e système nerveux central peut notamment se révéler nécessaire chez ces patients.
Une résorption additionnelle doit être évitée par des méthodes appropriées, comme p.ex. par un traitement par le charbon actif dans un intervalle de 1 – 2 heures. Si le charb on actif est utilisé, une protection des voies aériennes est impérativement nécessaire chez les patients obnubilés. Un lavage gastrique peut être considéré en cas de prise mixte, mais toutefois pas comme mesure de routine.
Si la dépression du système nerve ux central est sévère, l’administration de flumazénil (Anexate®), un antagoniste des benzodiazépines doit être considérée . Cette administration doit toutefois s’effectuer sous une surveillance étroite. En effet, cette préparation possède une courte demi-vi e (d’environ une heure) et, pour cette raison, les patients auxquels le flumazénil a été administré doivent être surveillés après que ses effets se sont dissipés. La prudence est de rigueur lors de l’utilisation du flumazénil chez les épileptiques traités par des benzodiazépines. Le flumazénil doit être utilisé avec la plus grande prudence après la prise de médicaments abaissant le seuil épileptogène (p.ex. antidépresseurs tricycliques). Pour de plus amples informations au sujet de l’utilisation correcte du flumazénil (Anexate ® ), consulter l’information professionnelle de cette préparation.
Propriétés/EffetsCode ATC: N05BA01
Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
Le principe actif de Paceum fait partie du groupe des tranquillisants benzodiazépiniques; ces subst ances ont des propriétés anxiolytiques, sédatives, myorelaxantes et anticonvulsivantes. On sait aujourd’hui que ces effets reposent sur un renforcement de l’action de l’acide γ -aminobutyrique (GABA), principal neuromédiateur inhibiteur dans le cerveau.
PharmacocinétiqueAbsorption
Le principe actif de Paceum est rapidement et entièrement absorbé au niveau du tube digestif, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 30–90 minutes après la prise orale du produit.
Distribution
Le diazépam et ses métabolites se lient dans une forte proportion aux protéines plasmatiques (diazépam: 98%). Le diazépam et ses métabolites passent la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire. Ils sont également mis en évidence dans le lait maternel, à des c oncentrations correspondant à respectivement 10–20% (diazépam) et 10–30% (nordiazépam) environ des concentrations plasmatiques mesurées chez la mère. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 0,8–1,0 l/kg. La demi-vie de la phase de distributio n peut atteindre 3 heures.
Métabolisme
Le diazépam est métabolisé en nordiazépam (t ½ β = 96 heures), pharmacologiquement actif, en hydroxydiazépam et en oxazépam.
Le métabolisme oxydatif du diazépam dépend des isoenzymes CYP3A et CYP2C19. L’oxazépam et le t émazépam sont ensuite conjugués à l’acide glucuronique.
Elimination
La courbe d’élimination du diazépam fait apparaître deux phases: une phase de distribution, initiale, avec une demi-vie pouvant atteindre 3 heures, et une phase d’élimination, terminale, a vec une demi-vie pouvant atteindre 48 heures.
Le produit est éliminé essentiellement avec l’urine (à raison de 70% environ), sous forme de métabolites libres ou (principalement) de métabolites conjugués. La clairance du diazépam est de 20–30 ml/min.
Cinéti que pour certains groupes de patients
La demi-vie d’élimination peut être prolongée chez le nouveau-né, les personnes âgées ainsi que chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique; en conséquence, il convient de tenir compte du fait que les concentrations plasmatiques peuvent, selon les cas, n’atteindre l’état d’équilibre qu’avec un certain retard.
En cas d’insuffisance rénale, la demi-vie du diazépam est inchangée.
Après administration réitérée, il se produit une accumulation du diazépam et de son métabolite actif, le nordiazépam.
Après environ une semaine de traitement, il est conseillé de vérifier si la dose peut être réduite.
Données précliniquesCarcinogénicité
Le potentiel carcinogène du diazépam administré par voie orale a été examiné chez différentes espèces de rongeurs. Une augmentation de la fréquence des carcinomes hépatocellulaires s’est produite chez les souris mâles. Aucune augmentation significative n’a été observée en ce qui concerne la fréquence des tumeurs chez les souris femelles, les rats, les hamsters ainsi que chez les gerbilles de Mongolie.
Mutagénicité
Plusieurs investigations ont révélé de faibles signes pour un potentiel mutagène à des concent rations élevées qui se trouvaient toutefois largement au-dessus de la posologie thérapeutique chez l’être humain.
Troubles de la fertilité
Les études portant sur la reproduction conduites chez des rats auxquels des doses orales de 100 mg/kg/jour ont été ad ministrées avant et pendant l’accouplement, pendant toute la durée de la gestation et pendant l’allaitement ont révélé une diminution du nombre de gestations ainsi qu’un nombre plus bas de survivants parmi la progéniture.
Tératogénicité
Le diazépam s’est r évélé être tératogène lorsqu’il a été administré à des souris à des doses de 45–50 mg/kg/jour, 100 mg/kg/jour et 140 mg/kg/jour ainsi qu’à des hamsters à une dose de 280 mg/kg. Aucune tératogénicité n’a par contre été observée lorsque le diazépam a été adm inistré à des rats à des doses de 80 et 300 mg/kg/jour ainsi qu’à des lapins à des doses de 20 et 50 mg/kg/jour.
Remarques particulièresStabilité
Il ne peut être utilisé que jusqu’à la date de péremption indiquée sur l’emballage.
Remarques concernant le s tockage
Conservez le médicament à température ambiante (15–25 °C).
Numéro d’autorisation43536 (Swissmedic).
PrésentationPaceum, comprimés à 2, 5 resp. 10 mg: emballages à 30 et 100 ainsi qu'emballages hospitaliers à 500 comprimés. (B)
Titulaire de l’autorisationOrion Pharma AG, 6300 Zug.
Mise à jour de l’informationMars 2013.
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